Абсорбция лекарственных средств. Всасывание лекарственных средств - клиническая фармакология Скорость всасывания лекарственных веществ

1. Лекарственная форма. Определяет скорость высвобождения лекарственного вещества в месте введения.

2. Растворимость в воде. Лекарства, которые вводят в организм в виде таблеток, драже, порошков, других твердых лекарственных форм, или, например, суспензий, аэрозолей порошков, должны раствориться в водной биофазе, прежде чем высвобождающиеся при этом молекулы лекарственных веществ абсорбируются.

Очевидно, что лекарственные вещества, которые вводят в виде водных растворов, абсорбируется быстрее, чем при их введении в виде твердых лекарственных форм, взвесей или растворов в масле. Для плохо растворимых в воде лекарств (как, например, ацетилсалициловая кислота) скорость растворения управляет скоростью абсорбции.

3. Концентрация. И липидная диффузия, и фильтрация зависят от концентрационного градиента. Чем выше концентрация лекарственного вещества в месте абсорбции, тем выше скорость всасывания. Создание высокой концентрации лекарства в месте введения приводит к ускорению абсорбции. Лекарства, вводимые в виде концентрированных растворов, абсорбируются быстрее.

4. Площадь абсорбирующей поверхности. Абсорбция является поверхностным

феноменом и в соответствии с законом Фика, чем большая площадь абсорбирующей поверхности, тем быстрее абсорбция.

5. Кровоснабжение абсорбирующей поверхности. Ток крови удаляет молекулы лекарства с места абсорбции, что способствует поддержанию концентрационного градиента.

6. Путь введения. Каждый имеет свои особенности.

Пероральный. Основным барьером на пути абсорбируемых веществ, является слизистая оболочка, которая состоит из плотно прилегающих друг к другу клеток, что делает ее непроницаемой для нерастворимых в липидах ионизированных молекул лекарств. Неионизирующиеся, растворимые в липидах вещества, такие, как, например, этанол, легко абсорбируются в желудке, так же как и в кишечнике. Лекарства, являющиеся слабыми кислотами (например, салицилаты, барбитураты), находящиеся в желудочном соке преимущественно в неионизированном состоянии, могут абсорбироваться в желудке, в то время как лекарства-слабые основания (например, морфин, хинидин), которые в желудке более ионизированы, абсорбируются, только в 12-перстной кишке. Однако, даже лекарства-кислоты абсорбируются в желудке медленно, потому что слизистая желудка покрыта слизью, а площадь всасывания небольшая. Вследствие этого более быстрая эвакуация содержимого желудка в 12-перстную кишку в целом ускоряет абсорбцию.

На абсорбцию лекарств из ЖКТ влияет присутствие пищи.

Большинство лекарств всасывается лучше, если их принимать на пустой желудок. Пища абсорбирует лекарство, понижая, таким образом, концентрацию его свободных молекул. Некоторые лекарственные вещества образуют плохо абсорбирующиеся комплексы с компонентами пищи (например, тетрациклины с кальцием, присутствующем в молоке, йогурте).

Абсорбция лекарств может быть изменена другими лекарствами, назначаемыми одновременно: вследствие непосредственного взаимодействия между ними, которое приводит к образованию не всасывающихся комплексов (например, тетрациклинов с лекарственными средствами железа или фторхинолонов с антацидами), из-за изменения перистальтики (например, под влиянием антихолинэстеразных средств, опиоидных анальгетиков, веществ с атропиноподобным действием, прокинетиков), или повреждения слизистой, что приводит к развитию синдрома мальабсорбции (метатрексат, неомицин).

Подкожное и внутримышечное введение. При этих способах введения лекарство доставляется непосредственно в межклеточное пространство, окружающее капилляры. Растворимые в липидах вещества легко проникают через эндотелий капилляров. Поры в капиллярах не препятствуют абсорбции даже нерастворимых в липидах веществ и ионизированных молекул. Очень большие молекулы абсорбируются в лимфатические сосуды. Поэтому многие лекарственные вещества, которые не абсорбируются при пероральном приеме, абсорбируются при парентеральном введении. Абсорбция с подкожных депо более медленная, чем с мест внутримышечного введения, но и с того и другого более быстрая, более постоянная и более предсказуемая, чем абсорбция при приеме внутрь. Прикладывание тепла или мышечные упражнения ускоряют абсорбцию из-за увеличения кровотока, в то время как вазоконстрикторы, добавленные к растворам вводимых веществ, наоборот, задерживают абсорбцию.

Местное применение лекарств. Системная абсорбция после местной аппликации лекарства определяется, прежде всего, его растворимостью в липидах. Конъюнктива, слизистая оболочка полости рта, прямой кишки, вагины является проницаемой только для растворимых в липидах неионизированных веществ.

Лишь немногие лекарственные вещества проникают через неповрежденную кожу (нитроглицерин, фентанил, никотин, эстрадиол, тестостерон, кортикостероиды). Абсорбции через кожу способствуют втирание лекарств с маслом, плотное укутывание (увеличивает потоотделение и таким образом гидратацию кожи), повреждение кожи (потертые или ожоговые поверхности).

Особенности всасывания ЛС при внутриполостном введении

Особенности всасывания ЛС при подкожном способе введения

Особенности всасывания ЛС при внутримышечном способе введения

1. достаточно быстрое наступление терапевтического эффекта (10 – 30 минут);

2. возможно введение ЛС, обладающих умеренно раздражающим действием (магния сульфат);

3. используется для создания в ткани депо препарата (имплантация эсперали, введение бициллина, дипроспана и др.);

Недостатки способа введения:

1. возможно попадание иглы в артериальный или венозный сосуд и нервный ствол (следует учитывать расположение сосудов и нервов);

2. риск развития на месте инъекции асептических инфильтратов и инфицированных абсцессов;

3. объём вводимого раствора не должен превышать 10 мл;

4. следует учитывать различную скорость кровотока в мышцах для достижения быстроты эффекта.

Преимущества способа введения:

1. возможно обеспечение длительного терапевтического эффекта ЛС (введение депо-препаратов);

2. возможность проведения инъекции самим пациентом (инсулин).

Недостатки способа введения:

1. риск развития жировой дистрофии ткани на месте повторных инъекций, что уменьшает всасывание ЛС (инсулин).

Применяется с целью создания высокой концентрации ЛС на месте введения (цитостатики, антибиотики). Следует помнить о возможности реабсорбции применяемых препаратов и оказании ими системного эффекта.

Абсорбция (всасывание) ЛС - процесс поступления вещества из места введения в системный кровоток.

Механизмы, обеспечивающие абсорбцию лекарственных средств:

1. диффузия:

- пассивная диффузия – перемещение ЛС через водяные канальцы в мембране либо посредством растворения в ней из мест с более высокой концентрацией в места, где его концентрация ниже, до полного уравнивания без затраты энергии (диакарб, тиопентал, аминазин, резерпин);

Облегчённая диффузия – транспорт ЛС через биомембраны по градиенту концентрации с участием молекул специфических переносчиков (витамин В 12 при участии гастромукопротеина Кастла);

2. фильтрация - проникновение ЛС через поры в клеточной мембране в результате разности гидростатического или осмотического давления по обе её стороны (крупные молекулы не проникают);

3. активный транспорт – транспорт ЛС с помощью специальных транспортных систем против градиента концентрации с использованием энергии (йод в фолликулы щитовидной железы, цитостатик 5-фторурацил);

4. пиноцитоз – транспорт ЛС путём выпячивания и «охватывания» биомембраной ЛС и перемещение его внутрь клетки (поглощение мембранами ЛС с образованием везикул).

Факторы, влияющие на абсорбцию ЛС:

1. характер кинетики препарата;

2. особенности лекарственной формы для приёма внутрь: быстрорастворимые ЛС (например, водные растворы) абсорбируются быстрее, а растворимые (масляные растворы или твёрдые формы) – медленнее;

3. поверхность абсорбции и способ введения;

4. присутствие в ЖКТ ряда других препаратов или пищевых продуктов, влияющих на абсорбцию ЛС;

5. моторика различных отделов ЖКТ;

6. объём и состав пищи;

7. количество принимаемой жидкости;

8. интервал времени между приёмом пищи и препаратов.

Всасывание (абсорбция) - это перенос лекарственного вещества из места введения в системный кровоток. Естественно, что при энтеральном способе введения ЛС, высвобождающееся из лекарственной формы, через эпителиальные клетки ЖКТ попадает в кровь, а затем уже распределяется по организму. Однако и при парентеральных путях введения ЛС, чтобы попасть к месту реализации своего фармакологического эффекта, должно, как минимум, пройти через эндотелий сосудов, т. е. при любом способе введения для достижения органа-мишени препарату необходимо проникнуть через разнообразные биологические мембраны эпителиальных и (или) эндотелиальных клеток.

Мембрана представлена бислоем липидов (фосфолипидов), пронизанных белками. Каждый фосфолипид имеет 2 гидрофобных «хвостика», обращенных внутрь, и гидрофильную «головку».

Существует несколько вариантов прохождения лекарственного вещества через биологические мембраны:

Пассивная диффузия.

Фильтрация через поры.

Активный транспорт.

Пиноцитоз.

Пассивная диффузия - основной механизм всасывания лекарств. Перенос лекарственных веществ осуществляется через липидную мембрану по градиенту концентрации (из области большей концентрации в область меньшей концентрации). При этом размер молекул не столь существенен как при фильтрации (рис. 2).

Рис. 2. Пассивная диффузия

Факторы, влияющие на скорость пассивной диффузии:

Поверхность всасывания (основным местом всасывания большей части ЛС является проксимальная часть тонкого кишечника).

Кровоток в месте всасывания (в тонком кишечнике он больше, чем в желудке, поэтому и всасывание больше).

Время контакта ЛС с всасывательной поверхностью (при усиленной перистальтике кишечника всасывание ЛС уменьшается, при ослабленной - увеличивается).

Степень растворимости ЛС в липидах (так как мембрана содержит липиды, то лучше всасываются липофильные (неполярные) вещества).

Степень ионизации ЛС. Если ЛС при значениях рН, свойственных средам организма, находится главным образом в неионизированном виде, оно лучше растворимо в липидах и хорошо проникает через биологические мембраны. Если вещество ионизировано, оно плохо проникает через мембраны, но обладает лучшей водорастворимостью.

Градиент концентрации.

Толщина мембраны .

Жидкости организма в физиологических условиях имеют рН 7,3–7,4. Иной рН имеют содержимое желудка и кишечника, моча, воспаленные ткани и ткани в состоянии гипоксии. рН среды определяет степень ионизации молекул слабых кислот и слабых оснований (слабых оснований среди ЛС больше, чем слабых кислот) согласно формуле Гендерсона-Хассельбаха.

Для слабых кислот:

для слабых оснований:

Зная рН среды и рКа вещества (табличные данные) можно определить степень ионизации лекарства, а значит, и степень его всасывания из ЖКТ, реабсорбции или экскреции почками при разных значениях рН мочи.

Отсюда следует, что неионизированных форм атропина в кислой среде желудка значительно меньше, чем ионизированных (на 1 неионизированную форму приходится 10 7,7 ионизированных), а значит, в желудке он всасываться практически не будет.

Пример 2.

Определить, будет ли фенобарбитал (рКа 7,4) реабсорбироваться в «кислой» моче (рН 6,4). Фенобарбитал - слабое основание.

Отсюда следует, что неионизированных молекул фенобарбитала в этих условиях в 10 раз меньше, чем ионизированных, следовательно, он будет плохо реабсорбироваться в «кислой» моче и хорошо выводиться.

При передозировке фенобарбитала подкисление мочи является одним из методов борьбы с интоксикацией.

Фильтрация осуществляется через поры, имеющиеся между клетками эпидермиса слизистой оболочки ЖКТ, роговицы, эндотелия капилляров и так далее (большинство капилляров мозга не имеет таких пор (рис. 3)). Эпителиальные клетки разделены очень узкими промежутками, через которые проходят только небольшие водорастворимые молекулы (мочевина, аспирин, некоторые ионы).

Рис. 3. Фильтрация

Активный транспорт - это транспорт ЛС против градиента концентрации. Для этого вида транспорта необходимы энергетические затраты и наличие специфической системы переноса (рис. 4). Механизмы активного транспорта высокоспецифичны, они сформировались в процессе эволюции организма и необходимы для реализации его физиологических потребностей. В силу этого ЛС, проникающие через клеточные мембраны посредством активного транспорта, близки по своей химической структуре к естественным для организма веществам (например, некоторые цитостатики - аналоги пуринов и пиримидинов).

Рис. 4. Активный транспорт

Пиноцитоз . Суть его состоит в том, что переносимое вещество контактирует с определенным участком поверхности мембраны и этот участок прогибается внутрь, края углубления смыкаются, образуется пузырек с транспортируемым веществом. Он отшнуровывается от внешней поверхности мембраны и переносится внутрь клетки (напоминает фагоцитоз микробов макрофагами). Лекарственные вещества, молекулярная масса которых превышает 1000, могут войти в клетку только с помощью пиноцитоза. Таким образом переносятся жирные кислоты, фрагменты белков, витамин В 12 . Пиноцитоз играет незначительную роль во всасывании лекарств (рис. 5).

Рис. 5. Пиноцитоз

Перечисленные механизмы «работают», как правило, параллельно, но преобладающий вклад вносит обычно один из них. Какой именно - зависит от места введения и физико-химических свойств ЛС. Так, в ротовой полости и желудке, главным образом, реализуются пассивная диффузия, в меньшей степени - фильтрация. Другие механизмы практически не задействованы. В тонком кишечнике нет препятствий к реализации всех вышеуказанных механизмов всасывания. В толстом кишечнике и прямой кишке преобладают процессы пассивной диффузии и фильтрации. Они же являются основными механизмами всасывания ЛС через кожу.

Вариант 2. (неточно)

Ингаляционным путем вводят следующие лекарственные формы:

аэрозоли (β-адреномиметики);

газообразные вещества (летучие анестезирующие средства);

мелкодисперсные порошки (натрия кромогликат).

Данный способ введения обеспечивает как местное (адреномиметики), так и системное (средства для наркоза) действие. Ингаляции лекарств производят с помощью специальной аппаратуры (от простейших спрей-баллончиков для самостоятельного применения больным до стационарных аппаратов). Учитывая тесный контакт вдыхаемого воздуха с кровью, а также огромную альвеолярную поверхность, скорость резорбции лекарств очень высока. Ингаляторно не применяют лекарственные средства, обладающие раздражающими свойствами. Нужно помнить, что при ингаляциях вещества сразу поступают в левые отделы сердца через легочные вены, что создает условия для проявления кардиотоксического эффекта.

Преимущества способа:

быстрое развитие эффекта;

возможность точного дозирования;

отсутствие пресистемной элиминации.

Недостатки способа:

необходимость использования сложных технических устройств (наркозные аппараты);

пожароопасность (кислород).

Всасывание (абсорбция, от лат. absorbeo — всасываю) — процесс, в результате которого вещество поступает с места введения в кровь и/или лимфатическую си­стему. Всасывание Л В начинается сразу после введения Л В в организм. От того, каким путем Л В вводится в организм, зависит скорость и степень его всасыва­ния, а в конечном итоге скорость наступления эффекта, его величина и продол­жительность.

Пути введения лекарственных средств

Различают энтеральные (через пищеварительный тракт) и парентеральные (ми­нуя пищеварительный тракт) пути введения лекарственных средств.

А . Энтеральные пути введения

К энтеральным (от греч. ento — внутри и enteron — кишка) путям введения от­носятся:

сублингвальный (под язык);

трансбуккальный (за щеку);

пероральный (внутрь, per os);

ректальный (через прямую кишку, per rectum ).

Сублингвальное и трансбуккальное введение. При сублингвальном и трансбук-кальном путях введения через слизистую оболочку ротовой полости хорошо вса­сываются липофильные неполярные вещества (всасывание происходит путем пассивной диффузии) и относительно плохо - гидрофильные полярные.

Сублингвальный и трансбуккальный пути введения имеют ряд положитель­ных черт:

они просты и удобны для больного;

вещества, введенные сублингвально или трансбуккально, не подвергаются воздействию хлористоводородной кислоты;

вещества попадают в общий кровоток, минуя печень, что предотвращает их преждевременное разрушение и выделение с желчью, т. е. устраняется так назы­ваемый эффект первого прохождения через печень;

вследствие хорошего кровоснабжения слизистой оболочки полости рта вса­сывание Л В происходит довольно быстро, что обеспечивает быстрое развитие эф­фекта. Это позволяет использовать такие пути введения при неотложных состоя­ниях.

Однако из-за небольшой всасывающей поверхности слизистой оболочки по­лости рта сублингвально или трансбуккально можно вводить только высокоак­тивные вещества, применяемые в небольших дозах, такие как нитроглицерин, некоторые стероидные гормоны. Так, для устранения приступа стенокардии суб­лингвально применяют таблетки, содержащие 0,5 мг нитроглицерина — эффект наступает через 1—2 мин.

Пероральное введение. При введении лекарственных средств внутрь основным механизмом всасывания ЛВ является пассивная диффузия - таким образом лег­ко всасываются неполярные вещества. Всасывание гидрофильных полярных ве­ществ ограничено из-за небольшой величины межклеточных промежутков в эпи­телии ЖКТ. Немногие гидрофильные Л В (леводопа, производное пиримидина — фторурацил) всасываются в кишечнике путем активного транспорта.

Всасывание слабокислых соединений (ацетилсалициловой кислоты, барбиту­ратов и др.) начинается уже в желудке, в кислой среде которого большая часть вещества неионизирована. Но в основном всасывание всех ЛВ, включая слабые кислоты, происходит в кишечнике. Этому способствует большая всасывающая поверхность слизистой оболочки кишечника (200 м 2) и ее интенсивное крово­снабжение. Слабые основания всасываются в кишечнике лучше, чем слабые кислоты, так как в щелочной среде кишечника слабые основания в основном на­ходятся в неионизированной форме, что облегчает их проникновение через мем­браны эпителиальных клеток.

На всасывание лекарственных веществ оказывает также влияние их способ­ность растворяться в воде (для достижения места всасывания вещества должны растворяться в содержимом кишечника), размер частиц вещества и лекарствен­ная форма, в которой его назначают. При применении твердых лекарственных форм (таблеток, капсул) большое значение имеет скорость, с которой они распа­даются в кишечнике. Быстрая распадаемость таблеток (или капсул) способствует достижению более высокой концентрации вещества в месте всасывания. Для за­медления всасывания и создания более постоянной концентрации ЛВ использу­ют лекарственные формы с замедленным (контролируемым) высвобождением Л В. Таким образом можно получить препараты так называемого пролонгированного действия, которые в отличие от обычных препаратов действуют гораздо дольше (блокатор кальциевых каналов нифедипин в обычных лекарственных формах на­значают 3 раза в сутки, а его пролонгированные формы 1-2 раза в сутки).

Принятые внутрь лекарственные вещества подвергаются воздействию хлори­стоводородной кислоты и пищеварительных ферментов желудочно-кишечного тракта. Так, например, бензилпенициллин разрушается хлористоводородной кис­лотой желудочного сока, а инсулин и другие вещества полипептидной структу­ры - протеолитическими ферментами. Чтобы избежать разрушения некоторых веществ под действием хлористоводородной кислоты желудочного сока, их на­значают в специальных лекарственных формах, а именно в виде таблеток или капсул с кислоторезистентным покрытием. Такие лекарственные формы без из­менения проходят через желудок и распадаются только в тонком кишечнике (ки-шечнорастворимые лекарственные формы).

На всасывание Л В в ЖКТ могут оказывать влияние и другие факторы. В част­ности, оно зависит от моторики ЖКТ. Так, всасывание многих ЛВ, в особенности слабых оснований (пропранолола, кодеина и др.), которые в щелочной среде ки­шечника находятся преимущественно в неионизированной форме, происходит более интенсивно при ускорении опорожнения желудка (например, при приме­нении гастрокинетика метоклопрамида). Обратный эффект наблюдается при вве­дении веществ, задерживающих опорожнение желудка, таких как М-холинобло-каторы (например, атропин). В то же время усиление моторики кишечника и, следовательно, ускорение продвижения содержимого по кишечнику может нару­шить всасывание медленно всасывающихся веществ.

Количество и качественный состав содержимого кишечника также влияют на всасывание ЛВ в ЖКТ. Составные компоненты пищи могут нарушать всасыва­ние лекарственных веществ. Так, кальций, содержащийся в большом количестве в молочных продуктах, образует с тетрациклиновыми антибиотиками плохо вса­сывающиеся комплексы. Таннин, содержащийся в чае, образует с препаратами железа нерастворимые таннаты. Некоторые лекарственные средства существен­но влияют на всасывание других ЛВ, назначаемых одновременно. Так, колес-тирамин (применяется при атеросклерозе для снижения уровня атерогенных липопротеинов) связывает в кишечнике желчные кислоты и таким образом пре­пятствует всасыванию жирорастворимых соединений, в частности витаминов К, А, Е, D . Кроме того, он препятствует всасыванию тироксина, варфарина и не­которых других ЛВ.

Из тонкого кишечника вещества всасываются в воротную (портальную) вену и с током крови сначала попадают в печень и только потом в системный крово­ток. В печени большинство ЛВ частично биотрансформируется (и при этом инактивируется) и/или выделяется с желчью, поэтому в системный крово­ток поступает только часть всосавшегося вещества. Этот процесс называется эф­фектом первого прохождения через печень или элиминацией при первом про­хождении через печень (элиминация включает биотрансформацию и выведение).

В связи с тем, что лекарственные вещества оказывают резорбтивное действие только после того как они достигли системного кровотока (и затем распредели­лись по органам и тканям), вводится понятие биодоступность.

Биодоступность — часть введенной дозы лекарственного вещества, которая в неизмененном виде достигла системного кровотока. Биодоступность обычно выражают в процентах. Биодоступность вещества при внутривенном введении принимается равной 100%. При введении внутрь биодоступность, как правило, меньше. В справочной литературе обычно приводят значения биодоступности лекарственных веществ для введения внутрь.

При введении внутрь биодоступность лекарственных веществ может быть сни­жена по разным причинам. Некоторые вещества частично разрушаются под вли­янием хлористоводородной кислоты и/или пищеварительных ферментов желу­дочно-кишечного тракта. Некоторые ЛВ недостаточно хорошо всасываются в кишечнике (например, гидрофильные полярные соединения) или неполностью высвобождаются из таблетированных лекарственных форм, что также может быть причиной их низкой биодоступности. Известны вещества, которые метаболизи-руются в стенке кишечника.

Кроме того, многие вещества, перед тем как попасть в системный кровоток, подвергаются весьма интенсивной элиминации при первом прохождении через печень и по этой причине имеют низкую биодоступность. Соответственно, дозы таких Л В при введении внутрь обычно превышают дозы, необходимые для дости­жения того же эффекта при парентеральном или сублингвальном введении. Так, нитроглицерин, который практически полностью всасывается из кишечника, но при первом прохождении через печень элиминируется более чем на 90%, назна­чают сублингвально в дозе 0,5 мг, а внутрь в дозе — 6,4 мг.

Для сравнительной характеристики препаратов, в частности, препаратов, про­изводимых различными фармацевтическими предприятиями и содержащих одно и то же вещество в одинаковой дозе, используют понятие «биоэквивалентность». Два препарата считаются биоэквивалентными, если они обладают одинаковой биодоступностью и константой скорости всасывания (характеризует скорость по­ ступления ЛВ в системный кровоток из места введения). При этом биоэквива­лентные препараты должны обеспечивать одинаковую скорость достижения мак­ симальной концентрации вещества в крови.

Пероральный путь введения, так же как сублингвальный, имеет некоторые пре­ имущества перед парентеральными путями введения, а именно является наибо­ лее простым и удобным для больного, не требует стерильности препаратов и спе­ циально обученного персонала. Однако внутрь можно вводить только те вещества, которые не разрушаются в ЖКТ, кроме того, на степень всасывания оказывает влияние относительная липофильность ЛВ. К недостаткам этого пути введения можно также отнести зависимость всасывания лекарственных веществ от состоя­ния слизистой оболочки и моторики кишечника от рН среды и состава содержи­мого кишечника, в частности от взаимодействия с компонентами пищи и други­ми Л В. Значительным недостатком является также то, что многие Л В частично разрушаются при первом прохождении через печень.

Кроме того, сами ЛВ могут оказывать влияние на процесс пищеварения и вса­сывание пищевых веществ, в том числе на усвоение витаминов. Так, например, осмотические слабительные средства затрудняют всасывание пищевых веществ из кишечника, а антацидные средства, нейтрализуя хлористоводородную кисло­ту желудочного сока, нарушают процесс переваривания белков.

Использование перорального пути введения иногда просто недоступно у не­ которых больных (при отказе больного принимать лекарства, при нарушении акта глотания, упорной рвоте, в бессознательном состоянии, в раннем детском возра­ сте). В этих случаях лекарственные средства можно вводить по тонкому желудоч­ ному зонду через носовые ходы или через рот в желудок и/или двенадцатиперст­ ную кишку.

Ректальное введение. Введение лекарственных средств в прямую кишку (рек­ тально) используется в тех случаях, когда невозможен пероральный путь введе­ ния (например, при рвоте) или лекарственное вещество обладает неприятным вку­ сом и запахом и разрушается в желудке и верхних отделах кишечника. Очень часто ректальный путь введения используется в педиатрической практике.

Ректально лекарственные вещества назначаются в форме суппозиториев или в лекарственных клизмах объемом 50 мл. При введении таким путем веществ, раз­ дражающих слизистую оболочку прямой кишки, их предварительно смешивают со слизями и подогревают до температуры тела для лучшего всасывания.

Из прямой кишки лекарственные вещества быстро всасываются и поступают в общий кровоток, на 50% минуя печень. Ректальный путь не используется для введения высокомолекулярных лекарственных веществ белковой, жировой и по-лисахаридной структуры, поскольку из толстого кишечника эти вещества не вса­ сываются. Некоторые вещества вводят ректально для местного воздействия на слизистую оболочку прямой кишки, например, свечи с бензокаином (анестезином).

Б . Парентеральные пути введения

К парентеральным путям введения относятся:

внутривенный;

внутриартериальный;

интрастернальный;

внутримышечный;

подкожный;

внутрибрюшинный;

под оболочки мозга; и некоторые другие.

Внутривенное введение. При таком пути введения лекарственные вещества сразу попадают в системный кровоток, чем объясняется короткий латентный период их действия.

В вену вводят водные растворы лекарственных веществ. Введение в вену боль­шинства лекарственных веществ следует производить медленно (часто после пред­варительного разведения препарата раствором натрия хлорида или глюкозы).

Однако, если нужно быстро создать высокую концентрацию лекарственного вещества в крови, его вводят быстро, струйно. Внутривенное введение растворов больших объемов осуществляют капельным (инфузионным) способом. В этих случаях используются специальные системы с капельницами, позволяющие ре­гулировать скорость введения. Последняя обычно составляет 20—60 капель в мин, что соответствует примерно 1—3 мл раствора.

В небольших количествах внутривенно можно вводить гипертонические ра­створы (например, 10-20 мл 40% раствора глюкозы). Из-за риска закупорки со­судов (эмболии) недопустимо внутривенное введение масляных растворов, сус­пензий, водных растворов с пузырьками газа. Введение в вену средств с раздражающим действием может привести к развитию тромбоза.

Внутриартериальное введение. Введение лекарственного вещества в артерию, кровоснабжающую определенный орган, дает возможность создать в нем высо­кую концентрацию действующего вещества. Внутриартериально вводят рентге-ноконтрастные и противоопухолевые препараты. В некоторых случаях внутриар­териально вводят антибиотики.

Интрастернальное введение (введение в грудину). Этот путь введения исполь­зуют при невозможности внутривенного введения, например, у детей, лиц стар­ческого возраста.

Внутримышечное введение. Лекарственные вещества обычно вводят в верхне-наружную область ягодичной мышцы. Внутримышечно вводят как липофильные, так и гидрофильные лекарственные вещества. Всасывание гидрофильных Л В при внутримышечном введении происходит в основном путем фильтрации через меж­клеточные промежутки в эндотелии сосудов скелетных мышц. Липофильные ЛВ всасываются в кровь путем пассивной диффузии. Мышечная ткань имеет хоро­шее кровоснабжение и поэтому всасывание лекарственных веществ в кровь про­исходит довольно быстро, что позволяет через 5-10 мин создать достаточно вы­сокую концентрацию лекарственного вещества в крови

Внутримышечно вводят водные растворы (до 10 мл), а для обеспечения дли­тельного эффекта - масляные растворы и суспензии, что задерживает всасыва­ние вещества из места введения в кровь. Внутримышечно нельзя вво­дить гипертонические растворы и раздражающие вещества.

Подкожное введение. При введении под кожу лекарственные вещества (липо­фильные и гидрофильные) всасываются такими же способами (т.е. путем пассив­ной диффузии и фильтрации), что и при внутримышечном введении. Однако из подкожной клетчатки лекарственные вещества всасываются несколько медлен­нее, чем из мышечной ткани, поскольку кровоснабжение подкожной клетчатки менее интенсивно, чем кровоснабжение скелетных мышц.

Подкожно вводят водные растворы и с осторожностью масляные растворы и суспензии. В подкожную клетчатку имплантируются силиконовые контейнеры; таблетированные стерильные твердые лекарственные формы им­плантируются в межлопаточную область. Подкожно нельзя вводить вещества с раздражающим действием и гипертонические растворы.

Внутрибрюшинное введение. Вещества вводят в полость брюшины между ее па­риетальным и висцеральными листками. Этот путь используется, например, для введения антибиотиков во время операций на брюшной полости.

Введение под оболочки мозга. Лекарственные вещества можно вводить суб-арахноидально или субдурально. Таким образом при инфекционных поражениях тканей и оболочек мозга вводят антибиотики, плохо проникающие через гемато-энцефалический барьер. Субарахноидальное введение местных анестетиков ис­пользуют для спинномозговой анестезии.

Внутривенное, внутриартериальное, интрастернальное, внутримышечное, под­кожное введение и введение под оболочки мозга требуют стерильных лекарст­венных форм и осуществляются квалифицированным медицинским персоналом.

Ингаляционное введение (от лат. inhalare — вдыхать). Ингаляционно вводят газообразные вещества, пары легко испаряющихся жидкостей, аэрозоли и воз­душные взвеси мелкодисперсных твердых веществ. Всасывание лекарственных веществ в кровь с большой поверхности легких происходит очень быстро. Таким образом вводят средства для ингаляционного наркоза.

Ингаляционное введение (обычно в виде аэрозолей) используют также для воз­действия на слизистую оболочку и гладкие мышцы дыхательных путей. Это один из самых распространенных способов введения бронхорасширяющих средств и препаратов глюкокортикоидов при бронхиальной астме. В этом случае всасыва­ние веществ в кровь является нежелательным, так как приводит к появлению си­стемных побочных эффектов.

Интраназальное введение. Вещества вводят в полость носа в виде капель или специальных интраназальных спреев. Всасывание происходит со слизистой обо­лочки полости носа. Таким путем вводят препараты некоторых пептидных гор­монов, которые назначают в малых дозах. Например, десмопрессин, аналог ан­тидиуретического гормона задней доли гипофиза, применяют интраназально при несахарном диабете в дозе 10-20 мкг.

Трансдермальное введение. Некоторые липофильные лекарственные вещества в форме дозированных мазей или пластырей (трансдермальные терапевтические системы) наносятся на кожу, всасываются с ее поверхности в кровь (при этом вещества попадают в системный кровоток, минуя печень) и оказывают резорб-тивное действие. В последнее время этот путь используют для введения нитро­глицерина. С помощью трансдермальных лекарственных форм можно длительно поддерживать постоянную терапевтическую концентрацию лекарственного ве­щества в крови и таким образом обеспечить продолжительный лечебный эффект. Так, пластыри, содержащие нитроглицерин, оказывают антиангинальное действие (лечебный эффект при стенокардии) в течение 12 ч.

Возможно введение ионизированных лекарственных веществ с помощью ионо-фореза (ионофоретическое введение). Всасывание таких веществ после нанесе­ния их на кожу или слизистые оболочки происходит под воздействием слабого электрического поля.

Кроме того, лекарственные вещества наносят на кожу или слизистые оболоч­ки для получения местного действия. В таких случаях используют специальные лекарственные формы для наружного применения (мази, кремы, растворы для наружного применения и т.д.). При этом всасывание ЛВ в кровь является неже­лательным.

Лекарственные вещества можно вводить также в полость плевры (противоту­беркулезные средства), в полость суставной сумки (введение гидрокортизона при ревматоидном артрите), в тело и в просвет органа (например, введение окситоцина в шейку и тело матки для остановки послеродовых кровотечений).

Термином «всасывание» обозначают процесс поступления лекарственного вещества из места его введения в кровь. Всасывание или абсорбция лекарственных веществ зависит от многих факторов. Это, прежде всего путь введения, растворимость лекарственного вещества, характер лекарственной формы, интенсивность кровотока в месте введения и т. д. При внутрисосудистом введении лекарств (в вену, в артерию) говорить о всасывании не приходится, т. к. лекарство вводится прямо в кровь. Однако при любом пути введения лекарство должно проникнуть через ряд биологических мембран для того, чтобы достичь своего места действия. Биологические мембраны в организме достаточно многообразны. Однако, согласно мнению А. Альберта (1989), все мембраны можно разделить на четыре типа.

Мембраны первого типа встречаются наиболее часто. Они представляют собой двойной слой фосфолипидов, по обе стороны которого располагается по одному слою белковых молекул. Толщина такой мембраны примерно 5 нм. Через мембраны первого типа транспорт веществ осуществляется путем простой диффузии. Транспорт идет без затраты энергии, за счет разницы концентраций по обе стороны мембраны. Наиболее легко через такие мембраны диффундируют вещества, хорошо растворимые в жирах. На транспорт веществ через мембраны этого типа большое влияние оказывает степень ионизации вещества: чем выше степень ионизации, тем хуже идет транспорт. Степень диссоциации того или иного вещества определяется его константой диссоциации рКа. Она равна значению РН среды, при котором 50% молекул диссоциированы.

Мембраны второго типа отличаются от мембран первого наличием в них специальных переносчиков, обеспечивающих облегченную диффузию. Для переносчиков характерна высокая специфичность. Облегченная диффузия идет без затраты энергии. Таким путем проникают: холин, многие аминокислоты, пуриновые и пирамидиновые основания и некоторые другие соединения.

Мембраны третьего типа, наиболее сложные из всех, способны переносить вещества против градиента концентрации. Эта система транспорта требует затраты энергии. Эти мембраны осуществляют транспорт ионов К + и Na + в клетках млекопитающих. Такие мембраны осуществляют всасывание и выделение ионизированных и неионизированных веществ в почечных канальцах, с помощью таких мембран происходит накопление иода в щитовидной железе. Часто эти мембраны бывают вкраплены в мембраны первого типа.

Мембраны четвертого типа отличаются от таковых первого типа наличием пор, через которые могут фильтроваться определенные вещества. Такие мембраны имеются, например, в почечных клубочках. Размеры этих пор около 3 нм. Процесс фильтрации идет без затраты энергии.

Пиноцитоз. Особым видом транспорта через мембраны является пиноцитоз. При этом происходит инвагинация (втягивание) мембраны внутрь клетки, с последующим образованием пузырька (везикулы). Этот пузырек заполнен межклеточной жидкостью с находящимися в ней молекулами; веществ, в том числе и крупными. Пузырек мигрирует по цитоплазме до противоположной стенки клетки и аналогичным механизмом содержимое кутикулы выводится в межклеточное пространство. Иногда везикула под влиянием ферментов лизосом распадается, а крупные молекулы распадаются на свои субъединицы (моносахара, аминокислоты, жирные кислоты) и используются клеткой как источник энергии. Пиноцитоз протекает с затратой энергии.

Таким образом, все виды транспорта веществ, в том числе и лекарственных, через биологические мембраны можно разделить на два вида:

Пассивный транспорт;

Активный транспорт.

К пассивным видам транспорта веществ через биологические мембраны относятся:

Диффузия;

Облегченная диффузия;

Фильтрация.

Для этих видов транспорта характерно:

Перемещение молекул вещества из области с относительно высокой концентрацией его в область с относительно малой концентрацией;

Скорость транспорта пропорциональна градиенту концентраций по обе стороны мембраны;

Транспорт прекращается, когда концентрации по обе стороны мембраны будут равны;

Пассивный транспорт осуществляется без затраты энергии.

К активным видам транспорта относятся:

Активный транспорт с участием белков переносчиков;

Пиноцитоз.

Активный транспорт обеспечивает, прежде всего, перенос через мембраны гидрофильных полярных молекул (глюкозы, аминокислот) и ряда ионов (натрия, калия, магния, кальция). Для краткости такие системы часто называют насосами, например калий-натриевый насос.

Для активных видов транспорта веществ через мембраны характерно:

Возможность переноса веществ против градиента концентраций;

Активные виды транспорта идут с затратой энергии, которая получается за счет метаболизма клетки.

Основным местом всасывания лекарств при приеме внутрь является слизистая оболочка тонкого кишечника. Основным механизмом всасывания в тонком кишечнике является диффузия. Фильтрация не имеет практически значения, а активный транспорт играет незначительную роль.

Все лекарственные вещества, принимаемые внутрь, подвергаются метаболизму в желудочно-кишечном тракте, а затем в печени. Этот вид метаболизма носит название пресистемный метаболизм, т. е. метаболизм до попадания веществ в системный кровоток.

Показателем, характеризующим процесс всасывания, является константа скорости всасывания K вс или константа абсорбции К а. Это величина постоянная для данного препарата при данном пути введения и показывает, какая часть или до­ля вещества всасывается в единицу времени: Величина эта имеет размерность, обратную времени, и выражается в часах или минутах в минус первой степени.

Кинетика препарата в крови является одним из основных вопросов фармакокинетики, так как лекарственное действие во многих случаях зависит от концентрации препарата в кровь. Это, например, относится к химиотерапевтическим средствам. В этом случае даже можно установить минимальную терапевтическую концентрацию лекарства в крови.

Основными понятиями, характеризующими концентрацию лекарственного вещества в крови, являются:

Максимальная концентрация лекарственного препарата в крови - С макс и выражается в мкг/мл или мг/л.

Время достижения максимальной концентрации лекарственного препарата в крови Т макс - выражается в часах или минутах.

Время (период) полувыведения лекарственного препарата из крови. Эта величина обозначается как Т 50% или Т 1/2 .

Этот показатель свидетельствует с снижении максимальной концентрации лекарственного препарата в крови на 50%. Период полувыведения у различных препаратов может быть весьма различен. Например: период полувыведения новокаина = 0,1 часа, норсульфазола = 4 часам, карбамазепина = 12 - 20 часам, сульфодиметоксина = 20 - 48 часам. Всосавшись в кровь, лекарственное вещество частично находится в свободном состоянии, а частично связывается с белками, главным образом с альбуминами крови. Часть препарата, связавшаяся с белками крови, как правило, теряет свою биологическую активность. Поэтому действие лекарственных препаратов чаще всего коррелирует не с общим количеством препарата в крови, а с количеством свободного препарата. Это особенно четко проявляется для препаратов, хорошо связывающихся с белками крови. Например, хинидин связывается с белками крови на 70-80% и для него отмечена четкая зависимость между уровнем свободного препарата крови и его влиянием на электрокардиограмму. Однако для слабо связывающихся с белками лекарственных препаратов (например, новокаин, связывающийся на 15% или дигоксин - на 10%) интенсивность эффекта удовлетворительно коррелирует с общим количеством препарата. Связывание лекарств с белками крови является обратимым процессом и когда, свободная часть лекарства экскретируется, метаболизируется или захватывается тканями, то происходит диссоциация комплекса белок - лекарство и концентрация свободного препарата в крови возрастает. Обычно концентрации лекарств, которые возникают в крови при применении терапевтических доз, не вызывают насыщения белков крови. Однако такая ситуация может возникнуть при применении очень больших доз, например, при введении пенициллина десятками миллионов ЕД. Для некоторых препаратов предел насыщения белков крови может быть достаточно низок, например, вальпроевая кислота может дать насыщение белков крови при терапевтических дозах. Насыщение белков крови представляет серьезную опасность, так как при наступлении насыщения белков крови следующая доза препарата вызовет резкое повышение концентрации свободного препарата в крови, что может вызвать побочные и токсические явления.

Существуют некоторые различия связывания лекарств с белками крови в связи с видовыми, индивидуальными и возрастными различиями.

Связывание лекарственных препаратов с белками крови имеет большое значение для фармакотерапии:

1. Комплекс белок - лекарственный препарат - это депо, откуда пополняется уровень свободного препарата в крови.

2. Комплекс белок - лекарство не выводится почками путем фильтрации. Лекарственные вещества, хорошо связывающиеся с белками, более длительное время находятся в крови.

3. Связывание лекарственных препаратов с белками необходимо учитывать при комбинированной терапии. Это особенно важно, когда комбинируемые препараты имеют одни и те же места связывания в молекулах белка. В этом случае возможно вытеснение одного лекарственного препарата другим. Например, бутадион при совместном применении с антикоагулянтами непрямого действия способен вытеснять антикоагулянты из связи с белками, приводя к резкому повышению свободной фракции этих препаратов в крови, что может вызвать резкое понижение свертываемости крови. Антикоагулянты в свою очередь могут вытеснять из связи с белками крови сульфаниламиды, повышая при этом их антимикробное действие и токсичность. Одновременное назначение антимикробных и антидиабетических сульфаниламидов может привести к вытеснению из связи с белками антидиабетических сульфаниламидов и вызвать гипогликемию.