1. Какое из перечисленных суждений в отношении диагностики острого лейкоза правильно:
а) субстартом опухоли являются зрелые клетки
б) субстартом опухоли являются созревающие клетки
в) субстартом опухоли являются незрелые, бластные клетки
2.ПОД ЛИМФОАДЕНОПАТИЕЙ ПОНИМАЮТ:
а) лимфоцитоз в периферической крови;
б) высокий лимфобластоз в стернальном пунктате;
в)
увеличение лимфоузлов.
3.Для острого миелобластного лейкоза характерно:
а) более 5% лимфобластов в стернальном пунктате;
б) наличие гингивитов и некротической ангины, более 30 % миелобластов в костном мозге;
в) гиперлейкоцитоз, тромбоцитоз, значительное увеличение печени и селезенки.
4.КАКИЕ ФАКТОРЫ ЛЕЖАТ В ОСНОВЕ ПАТОГЕНЕЗА ОСТРОГО
ЛЕЙКОЗА:
а) лучевые
б) химические
в) хромосомные
г) образования патологического клона
д) все перечисленное
5. ПРИ НАЛИЧИИ КАКОГО ПРИЗНАКА ДИАГНОЗ ОСТРОГО ЛЕЙКОЗА
СТАНОВИТСЯ ОЧЕВИДНЫМ?
а) анемия
б) язвенно-некротические поражения
в) увеличение лимфоузлов
г) бластемия в периферической крови и костном мозге
6. Больная 36 лет. Внезапно появилась слабость, лихорадка, головная боль. Поставлен диагноз «Грипп». В течение нескольких дней температура нормализовалась, больная чувствует себя удовлетворительно. В крови Нb - 131 г/л, эр. 1,5·10 12 /л, лейк. - 21,9·10 9 /л, лейк., миелоц. - 1%, юных - 10%, п. - 12%, с.- 28%, эоз. - 2%, лимф. - 44%, мон. - 3%, СОЭ - 12 мм/ч.
а) хронический лимфолейкоз
б) острый лимфолейкоз
в) лимфогранулематоз
г) лимфоцитома
д) лейкемоидная реакция
7. Больной 44 года, в течение месяца беспокоит слабость, температура до 37,8°С. Лечился антибиотиками без эффекта. Бледность кожных покровов. В остальном без особенностей. В крови: Нb - 90 г/л, эр. -3,0·10 12 /л, лейк. - 3,3·10 9 /л, СОЭ - 40 мм/ч., тромб. - 100·10 9 /л. Какое исследование наиболее важно для уточнения диагноза?
а) стернальная пункция
б) определение уровня сывороточного железа в крови
в) подсчет лейкоцитарной формулы
г) анализ кала на скрытую кровь
д) ирригоскопия
8. Больной 27 лет обратился по поводу множественных петехиальных кровоизлияний на коже и слизистых. В крови: Нb - 100 г/л, эр. - 3,1·10 12 /л, лейк.- 41·10 9 /л. Наблюдается лейкемический провал, тромб. - 15·10 9 /л, СОЭ - 46 мм/ч. Диагноз?
а) гемофилия
б) лейкемоидная реакция
в) острый лейкоз
г) апластическая анемия
д) все вышеперечисленное
9. Больной 37 лет обратился по поводу слабости, боли в горле, петехиальных кровоизлияний на коже и слизистых. В Нb - 90 г/л, эр. - 2,1·1012/л, лейк.- 61·109/л. Наблюдается лейкемический провал, лимфобласты – 70%, тромб. - 30·10 9 /л, СОЭ - 56 мм/ч. Диагноз?
а) хронический лейкоз,
б) лейкемоидная реакция
в) острый лимфобластный лейкоз
г) апластическая анемия
д) все вышеперечисленное
10. У 32-летнего больного в течение месяца отмечаются лихорадка до 38°С, устойчивая к антибиотикам, гипергидроз. Выявлены: увеличение шейных лимфоузлов, нейтрофильный лейкоцитоз, увеличенние СОЭ до 50 мм/час. Что следует избрать для верификации диагноза:
а) биопсию лимфоузла;
б) стернальную пункцию;
в) пробное назначение неспецифической противовоспалительной терапии;
г) пробное назначение кортикостероидов.
11. При лечении больного с острым миелобластным лейкозом препаратами
выбора является:
а) преднизолон;
б)
цитозар, рубомицин «7+3»;
в) циклофосфан;
г) миелобромол.
12. При лечении больного с острым лимфобластным препаратами
выбора является:
а)
протокол Хельцера;
б) цитозар, рубомицин «7+3»;
в) циклофосфан;
г) миелобромол.
13. При лечении НЕЙРОЛЕЙКЕМИИ используют следующие препараты:
выбора является:
а)
дексаметазон, метотрексат, рубомицин;
б) протокол Хельцера;
в) цитозар, рубомицин «7+3»;
г) циклофосфан;
д) миелобромол.
14. У больного с хроническим миелолейкозом, получающего миелосан, отмечается быстрое нарастание симптомов интоксикации, изнурительные поты, боли в костях, суставах, животе. В периферической крови 45% бластов, какие положения правильные?
а) У больного имеется бластный криз.
б) Причиной ухудшения состояния является передозировка миелосана.
в) Необходимо увеличить дозу миелосана.
г) Показано лечение цитостатиками, как при остром лейкозе.
д) Выраженная бластемия характерна для терминальной стадии
15. 54-летний мужчина жалуется на слабость, потливость, похудние, ощущение постороннего тела в левой половине живота. Кожа и слизистые оболочки бледные. Лимфатические узлы не увеличены. Пальпируется увеличенная, болезненная селезенка. Нb-100 г/л, эр-3,5 10 12 /л, цв. показатель 0,9, тромбоциты 380-10 9 /л лейк. - 230- 10 9 /л, базофилы - 5,5%, эоз. - 9%, промиелоциты-2%, миелоциты - 2%, метамиелоциты - 20,5%, пал. - 15%, сегм. - 12%, лимф.- 8,5%, СОЭ- 20 мм/ч. Какие положения правильные?
а ) Наиболее вероятен диагноз хронического миелолейкоза.
б) Необходимо определить активность щелочной фосфатазы лейкоци тов.
в) Кариологическое исследование неинформативно,
г) Возможно развитие инфильтративных и тромботических осложнений
д )Эозинофилъно - базофильная ассоциация хронического миелолейкоза.
16. Какой метод является наиболее информативным для подтверждения миелопрофилеративного синдрома при хроническом миелолейкозе:
а) Лейкоцитарная формула крови, б) Стернальная пункция,
в ) Трепанобиопсия костного мозга,
г) Пункция лимфатического узла,
д) Пункция печени.
17. Какой наиболее частый клинический симптом хронического лимфолейкоза:
а) Лихорадка.
б) Кровоточивость.
в) Увеличение лимфатических узлов.
г) Увеличение печени.
д) Увеличение селезенки.
18. Резкое увеличение в лейкоцитарной формуле гранулоцитов и появление небольшого числа незрелых форм чаще наблюдается при:
а) Хроническом миелолейкозе.
б) Острой кровопотере.
в) Остром воспалительном процессе.
г) Хроническом лимфолейкозе.
д) Остром лейкозе.
19. Больная 52-лет в течение полутора лет отмечает боли в левом подреберье. При осмотре обнаружены небольшие геморрагии на коже, увеличенная селезенка, выступающая на 7 см из-под края реберной дуги. Анализ крови: Нb-100 г/л, лейкоцитов -50x10 9 /л (миелобласты -1%, промиелоциты- 1%, нейтрофильные миелоциты – 3%, нейтрофильные метамиелоциты - 8%, нейтрофильные палочкоядерные – 12%, сегментоядерные -55%, эозинофилы -5%, базофилы – 2%, лимфоциты – 12 %, моноциты -1%). Предполагаемый диагноз:
а) Тромбофлебитическая сппеномегалия.
б) Абсцесс селезенки.
в)
Хронический миелолейкоз.
г) Цирроз печени.
д) Острый лейкоз.
а) Антибиотики.
б ) Цитостатические препараты.
в) Кортикостероиды.
г) Фибринолитические препараты.
д) Продолжить наблюдение.
20. Какой вариант показателей периферической крови более характерен для развернутой стадии хронического лимфолейкоза?
а) Лейкопения с гранулоцитопенией.
б) Небольшой лейкцоитоз, нейтрофилез со сдвигом влево;
в)Гиперлейкоцитоз, гранулоцитоз с левым сдвигом до миелоцитов и промиелоцитов.
21. Для какого из перечисленных ниже заболеваний более характерен
лейкоцитоз до 300 000 - 400 00 х 10 9 /л?
а) Хронический миелолейкоз.
б) Миеломная болезнь.
г) Хронический лимфолейкоз.
в) Эритремия.
д) Остеомиелофиброз.
22. При хроническом лимфолейкозе встречается все перечиненное, кроме:
а) Спленомегалия.
б) Гепатомегалия.
в) Увеличение лимфатических узлов.
г) Лейкоцитоз с абсолютным лимфоцитозом.
д) Миелосан является средством выбора.
1в) 2в) 3б) 4д) 5г) 6д) 7а) 8в) 9в) 10а) 11б) 12а) 13а) 14а) 15а)б)д) 16в) 17в)18в) 19 в)б) 20 г) 21 г) 22 г)
Вариант -1.
1. Основная причина острого лейкоза
1)бактериальная инфекция
2)гиподинамия
3)стрессы
4)хромосомные нарушения
2. Стернальная пункция проводится при диагностике
1)инфаркта миокарда
2)лейкоза
3)пневмонии
4)цирроза печени
3. При лейкозе наблюдаются синдромы
1)болевой, дизурический
2)гипертонический, нефротический
3)гиперпластический, геморрагический
4)болевой, диспептический
4. Гиперлейкоцитоз до 200х109/л наблюдается при
1)лейкозе
2)пиелонефрите
3)пневмонии
4)ревматизме
5. Лейкемический «провал» в анализе крови наблюдается при
1)гемофилии
2)остром лейкозе
3)хроническом лимфолейкозе
4)хроническом миелолейкозе
6. При хроническом лимфолейкозе происходит увеличение
1)печени, селезенки, сердца
2)печени, селезенки, лимфатических узлов
3)селезенки, сердца, почек
4)селезенки, сердца, щитовидной железы
7. При лечении лейкозов применяют
1)антибиотики, витамины
2)диуретики, сульфаниламиды
3)нитрофураны, аналгетики
4)цитостатики, глюкокортикостероиды
8. Растение, алкалоид которого обладает цитостатическим действием
1)алтей
2)барбарис
3)барвинок
4)василек
9. Лекарственный препарат растительного происхождения, обладающий цитостатическим действием
1)азатиоприн
2)берберин
3)винбластин
4)циклофосфан
10. Антибиотик, обладающий цитостатическим действием
1)ампицилин
2)пенициллин
3)рубомицин
4)тетрациклин
Тесты на тему: «Острые лейкозы».
Вариант - 2.
1. Если у больного имеются анемия, тромбоцитопения, бластоз в периферической крови, то следует думать:
1) Об эритремии
2) Об апластической анемии
3) Об остром лейкозе
4) О В-12 дефицитной анемии
2. Для какого варианта острого лейкоза характерно раннее возникновение ДВС-синдрома?
1)острый лимфобластный лейкоз
2)острый промиелоцитарный лейкоз
3)острый монобластный лейкоз
4)эритромиелоз
3.Что является критерием полной клинико-гематологической ремиссии при остром лейкозе?
1) Количество бластов в стернальном пунктате менее 5%
2) Количество бластов в стернальном пунктате менее 2%
4.В какой стадии острого лейкоза применяется цитостатическая терапия в фазе консолидации?
1) рецидив
2) ремиссия
3) развернутая стадия
5. В каких органах могут появляться лейкозные инфильтраты при остром лейкозе?
1) Лимфоузлы
2) Селезенка
6. Миелограмма при остром лейкозе характеризуется
1. редукцией эритропоэза
2. гиперклеточностью
3. бластозом
4 уменьшением количества мегакариоцитов
5. увеличением количества мегакариоцитов
7. Ионизирующая радиация имеет основное причинное значение при:
1)хроническом лимфолейкозе;
2)лимфосаркоме;
3)лимфогранулематозе;
4)остром миелобластном лейкозе;
5)множественной миеломе.
8. Классификация лейкозов основана на:
1)клинической картине заболевания;
2)анамнестических данных;
3)степени зрелости клеточного субстрата заболевания;
4)продолжительности жизни больного;
5)эффективности проводимой терапии.
9. При подозрении на острый лейкоз необходимо выполнить:
1)биопсию лимфоузла;
2)стернальную пункцию;
3)пункцию селезенки;
4)подсчет ретикулоцитов;
5)УЗИ печени и селезенки.
10.В основе подразделения лейкозов на острые и хронические лежит:
1)характер течения заболевания;
2)возраст больных;
3)степень угнетения нормальных ростков кроветворения;
4)степень анаплазии элементов кроветворной ткани;
5)продолжительность заболевания.
Эталон ответов на тему: «Острые лейкозы».
Вариант 1
Вариант 2
Ситуационная задача на тему: «Острые лейкозы».
Задача – 1.
Задание:
Задача 2
Фельдшер вызван на дом к больной С., 25 лет, которая жалуется на боль в горле, костях, резкую слабость, головную боль, повышение температуры до 40 градусов, носовое кровотечение. Заболела неделю назад.
Объективно: температура 39,5С. Общее состояние тяжелое. Кожа горячая при пальпации, на груди и конечностях имеются мелкоточечные кровоизлияния. Изо рта гнилостный запах. Язык обложен темным налетом. Миндалины увеличены. Имеется гнойное наложение. Отмечается болезненность плоских костей при поколачивании. Дыхание везикулярное. Перкуторный звук легочный. ЧДД 26 в мин. Тоны сердца приглушены, ритмичные. ЧСС 120 в мин. АД 100/70 мм рт.ст. Живот мягкий, слабоболезненный. Печень на 3 см ниже реберной дуги, селезенка пальпируется у края реберной дуги.
Задания
1. Сформулируйте и обоснуйте предположительный диагноз.
2. Назовите необходимые дополнительные исследования.
3. Перечислите возможные осложнения.
4. Определите Вашу тактику в отношении пациента, расскажите о принципах лечения, прогнозе и профилактике заболевания.
5. Продемонстрируйте технику в/м инъекций.
ЗАДАЧА - 3.
У больного 25 лет в течение 2-х недель повышение температуры тела до 38 0 С, кровоточивость десен, боли в горле при глотании. При осмотре: бледность кожи и слизистых, петехиальная геморрагическая сыпь на коже нижних конечностей. Пальпируется селезенка на 3 см из подреберья. В зеве язвы, покрытые фибринозным налетом.
В анализе крови: эр. - 2,2х10 9 /л, Нв - 79 г/л, тромб. - 22,0х10 9 /л, лейк. - 30,0х10/л, бластные клетки - 62%, сегм. - 24%, лимф. - 12%, мон. - 2%, СОЭ - 51 мм/час.
1. Ваш предположительный диагноз.
2. Какие мероприятия необходимы для его уточнения. Какие вы ожидаете изменения при проведении этих исследований.
3. Какие этапы лечения необходимо провести больному.
Задача 4
Пациент 19 лет жалуется на носовое кровотечение, вялость, повышение температуры, боль в нижних конечностях. Общее состояние ребенка тяжелое. Бледный, вспотевший, гепатоспленомегалия, лимфаденопатия. На коже конечностей, туловища наблюдается геморрагическая сыпь в виде одиночных несимметричных, полихромных, полиморфных экхимозов. В анализе крови: эр.- 2,9х1012 /л, Нв-68 г/л, тр.- 25х109 /л, лейк.-128х109 /л, бласты - 34%, сегмент. -42%,лимф.-17%, мон.-7%, СОЭ - 58 мм/час
1.Ваш предположительный диагноз.
2.Какие мероприятия необходимы для его уточнения. Какие вы ожидаете изменения при проведении этих исследований.
3.Какие этапы лечения необходимо провести больному.
Задача №5.
Больной умер при явлениях острого нарушения мозгового кровообращения. На вскрытии трупа было обнаружены некротическая ангина, обширное кровоизлияние в правой теменно-височной области, множественные петехиальные кровоизлияния на коже, слизистых и серозных оболочках. Отмечено умеренное увеличение печени и селезёнки. Костный мозг плоских и трубчатых костей был красным, сочным с участками серого цвета.
1. Диагностируйте болезнь.
2. Какие исследования необходимо провести для уточнения типа болезни?
3. Что стало причиной кровоизлияния в головной мозг?
возникают как бы внезапно,
среди полного здоровья. На самом же деле он развивается незаметно или подостро. Наблюдаемый при
поступлении больного в стационар тяжелый симптомокомплекс по существу означает уже развернутую
фазу болезни (таким образом, это не острое начало болезни, а вернее, «острый конец» ее).
Начало не имеет патогномоничных проявлений. Наиболее часто заболевание развивается
подостро, в течение нескольких недель, и характеризуется постепенно нарастающей общей слабостью,
утомляемостью, снижением массы тела, немотивированным повышением температуры тела. Несколько
реже лейкоз дебютирует остро и протекает с клинической картиной острой пневмонии, ангины или другого
инфекционного заболевания. Нередко первым проявлением заболевания является геморрагический
синдром (подкожные кровоизлияния, носовые, маточные кровотечения). У некоторых больных
диагностируется при плановом анализе крови, когда полностью отсутствуют жалобы (профилактический
осмотр). Необходимо помнить, что начало острого лейкоза может быть практически любым
(гипертрофический гингивит, стоматит, мигрирующий тромбофлебит, внезапная потеря сознания или
парапарез при ней-ролейкозе и др.).
Хотя симптомы развернутой стадии весьма разнообразны и охватывают почти все важнейшие
системы организма, однако основная клиническая картина очерчена ярко и типично, она складывается из 6
основных синдромов: 1) гиперпластического, 2) геморрагического, 3) анемического, 4) интоксикационного,
5) синдрома вторичного иммунодефицита, 6) язвенно-некротического синдрома.
Гиперпластический синдром проявляется умеренным и безболезненным увеличением
лимфатических узлов, незначительным увеличением селезенки, печени (2-3 см из-под края реберной дуги).
Возможно появление кожных лейкозных инфильтратов (лейкеми-ды) в виде красновато-синеватых бляшек.
Гиперпластический синдром связан с диффузным разрастанием бластных клеток, это - проявление
внекостномозгового повреждения лимфоузлов, селезенки, печени.
Анемический синдром проявляется головокружением, слабостью, одышкой, тахикардией,
бледностью кожных покровов, снижением гемоглобина и эритроцитов (иногда до критических цифр: НЬ -
30 г/л, эритроциты 0,82 х 10!2/л). Анемия при остром лейкозе обусловлена:
1) угнетением эритроидного ростка кроветворения в костном мозге (этот механизм отчетливо
проявляется при остром не-лимфобластном лейкозе);
2) потерями эритроцитов вследствие кровотечений;
3) аутоиммунным гемолизом эритроцитов, являющимся определяющим при остром
лимфолейкозе (протекает с умеренной желтухой, ретикулоцитозом, положительной пробой Кумбса).
Геморрагический синдром проявляется геморрагическими высыпаниями на коже и слизистых
оболочках от единичных мелкоточечных и мелкопятнистых до обширных кровоизлияний и профузных
кровотечений (носовых, маточных, желудочно-кишечных и др.). Синдром обусловлен тромбоцитопенией,
часто весьма значительной (геморрагические проявления начинаются при снижении уровня тромбоцитов
ниже 20 х 109/л). Причинами тромбоцитопении являются:
1) угнетение мегакариоцитарного ростка кроветворения;
2) потери тромбоцитов из-за кровотечений;
3) разрушение тромбоцитов вследствие аутоиммунных процессов;
4) потребление тромбоцитов при синдроме диссеминйрованного сосудистого свертывания
Другой причиной геморрагических проявлений у больного с лейкозом является развитие ДВС-
синдрома вследствие потребления факторов свертывания крови. Чаще всего этот процесс развивается при
промиелоцитарном остром лейкозе, так как высвобождение гранул промиелоцитов вследствие их высокой
тромбогенности запускает коагуляционный каскад.
Интоксикационный синдром проявляется профузной потливостью, слабостью, субфебрильной
температурой, снижением массы тела. Этот синдром обусловлен распадом опухолевых клеток, вследствие
чего в кровоток попадают вещества, вызывающие пирогенную реакцию, интоксикацию.
Синдром вторичного иммунодефицита наблюдается у 80-85% больных, является грозным,
трудно купируемым осложнением. Наиболее многочисленная группа инфекционных осложнений
бактериального происхождения, включающая пневмонии, сепсис, гнойные процессы. В последнее время
увеличились тяжелые инфекционные осложнения вирусного и грибкового генеза. Причина
иммунодефицита заключается в гранулоцитопении и неполноценности лимфоцитарного звена иммунитета.
Язвенно-некротический синдром объясняется лейкозной инфильтрацией подслизистого слоя,
нарушением питания, распадом тканей, образованием язв и некрозов. Иногда выявляются язвенно-
некротические изменения в полости рта. Возможны некрозы пищевода, желудка, тонкой и толстой кишок.
У 20% больных развивается парапроктит.
К внекостномозговым проявлениям болезни относится поражение нервной системы вследствие
метастазирования опухоли в мозговые оболочки, вещество мозга и нервные стволы, что служит
осложнением течения любого лейкоза. Клиника нейролейкоза развивается постепенно и складывается из
симптомов повышения внутричерепного давления и локальной симптоматики: менингоэнцефа-лический
синдром (головная боль, тошнота, рвота, ригидность затылочных мышц, симптом Кернига),
псевдотуморозный, расстройства функций черепно-мозговых нервов, поражение периферических нервов.
Во всех случаях при спинномозговой пункции выявляется высокий бластный цитоз (свыше 10 в 1 мкл
спинномозговой жидкости).
О развитии лейкемической инфильтрации миокарда свидетельствует появление сердечной
недостаточности. Ей предшествуют глухость сердечных тонов, снижение вольтажа ЭКГ и отрицательные
зубцы Т, гипертрофия миокарда.
Поражение легких - лейкозный пульмонит характеризуется появлением сухого кашля,
повышением температуры, сухих хрипов. На рентгенограмме - появление локального увеличения
легочного рисунка, мелко- или крупноочаговых теней. Реже встречается специфическая инфильтрация
плевры с выпотом в плевральную полость. Диагностика этого состояния трудна, осложняется
необходимостью дифференциального диагноза с бактериальной пневмонией.
При исследовании периферической крови у больных острым лейкозом выявляются следующие
гематологические признаки:
1) изменение числа лейкоцитов в довольно широких пределах: от 0,1 х 109/л до 180 х 109/л;
2) появление в крови бластных клеток (на ранних стадиях болезни бластные клетки еще могут
отсутствовать в периферической крови, но их уже достаточно в костном мозге; в периферической крови в
это время имеется снижение всех клеток крови);
3) уменьшение числа зрелых клеток миелоидного ростка при отсутствии переходных форм
(«лейкемический провал» - hiatus leukemicus);
4) при остром нелимфобластном лейкозе могут обнаруживаться незрелые гранулоциты:
промиелоциты, миелоциты, метамие-лоциты, однако их количество невелико (не более 10%);
5) анемия различной степени тяжести;
6) тромбоцитопения (наблюдается более, чем в 90% случаев, при этом значительная - менее 50
х 109/л - более, чем в половине из них).
При пункционном исследовании костного мозга практически всегда обнаруживают десятки
процентов бластных клеток - основное диагностическое значение имеет обнаружение в миело-грамме
более 20% бластных клеток. Проводится также трепано-биопсия (пункция гребня подвздошной кости).
Эти исследования должны быть проведены до начала цитостатической терапии!
После установления диагноза острого лейкоза, необходимо определить его вариант, поскольку
терапия их значительно различается. Для дифференцировки используются три метода - морфологический,
цитохимический, цитогенетический (см. классификацию).
Диагностические критерии острого лейкоза:
1) наличие соответствующих клинических синдромов;
2) появление бластных клеток в крови;
3) наличие в общем анализе крови «лейкемического провала»;
4) изменения белой крови сочетается с нарастающей анемией;
5) костный мозг характеризуется тотальным или субтотальным бластным замещением (более
20% бластов).
Дифференциальный диагноз проводится с различными гемо-бластозами, инфекционным
мононуклеозом, системными заболеваниями соединительной ткани (системной красной волчанкой,
другими васкулитами).
Примеры формулировки диагноза
Острый лимфобластный лейкоз первая атака, острая фаза.
2. Острый миелобластный лейкоз от VI.2006r. ремиссия.
3. Острый лимфобластный лейкоз от VI.2005r., первый рецидив от Х.2007г.
Для успешного лечения больной должен быть госпитализирован в гематологический
стационар, имеющий условия для проведения химиотерапии. Установленный диагноз является показанием
к началу цитостатической терапии, так как без лечения средняя продолжительность жизни пациентов
составляет 3 месяца. Поздняя диагностика или выжидательная тактика приводят к резкому ухудшению
прогноза.
В основе концепции цитостатической терапии при лейкозе лежат два положения:
1) в костном мозге одновременно находятся лейкозные (резко преобладающие по количеству)
и нормальные кроветворные клетки;
2) необходимым условием для получения ремиссии и восстановления нормального
кроветворения является эрадикация (уничтожение) лейкозного клона клеток, неизбежно
сопровождающаяся глубокой депрессией кроветворения (агранулоци-тозом, тромбоцитопенией и анемией).
Известно, что пролиферирующие клетки последовательно проходят 2 фазы митотического
цикла: митоз, самая короткая, занимает 1% времени всего митотического цикла (длящийся около 1 часа);
интеркинеза, который состоит из постмитотической фазы (G1), или фазы постмитотического отдыха, фазы
синтеза ДНК клетки (S), длящейся 20-40 часов. В премитотической фазе (G2) длительностью около 2 ч.
клетка содержит тетрашюидное количество ДНК. Общая продолжительность митотического цикла
властных клеток около 80 часов.
На основании влияния на клеточную кинетику все цитостатические препараты условно можно
разделить на две группы: 1) цик-лоспецифические - они могут действовать в одной или нескольких фаз
митоза; 2) нециклоспецифические - химические вещества, действие которых проявляется независимо от
цикла. Последние нарушают структуру ДНК клетки в любой функциональной стадии (покой,
пролиферация). В основном это алкилирующие соединения.
Установлено, что преднизолон способствует накоплению властных клеток в фазе G1 и в начале
синтеза ДНК, создавая благоприятную почву для эффективного действия препаратов, наиболее активных в
S-фазе. Винкристин - единственный препарат, уничтожающий клетки в фазе митоза. Эта стадия длится не
более часа, а время митотического цикла - 3 суток. Поэтому частое введение препарата не показано, так как
из-за отсутствия клеток-мишеней, находящихся в фазе митоза, он будет токсически действовать на
здоровые ткани. Концентрация препарата поддерживается 3 суток. Оптимально введение препарата один
раз в неделю. Покоящиеся клетки, ранее считавшиеся неподвластными цитостатическому воздействию,
могут служить мишенями для циклофосфамида и аспара-гиназы. Эти данные положены в основу создания
программ (комбинация цитостатиков с указанием дозы и частоты введения) лечения острых лейкозов.
Лечение острого лимфобластного и нелимфобластного лейкоза принципиально различно, хотя
этапы терапии одни и те же.
Они включают в себя индукцию ремиссии, которая начинается сразу после установления
диагноза по программе, соответствующей варианту лейкоза, и заканчивается подтверждением ремиссии с
помощью пункции костного мозга, люмбальной пункции и клинического осмотра.
Следующий этап - консолидация ремиссии, предусматривающий закрепление достигнутого
противоопухолевого эффекта. Этот этап наиболее агрессивный и высокодозный в плане цитостатических
препаратов. Задачей этого периода является по возможности полное уничтожение лейкозных клеток,
оставшихся после индукции ремиссии.
Профилактика нейролейкемии - распространяется на все периоды лечения (индукцию
ремиссии, консолидацию, поддерживающее лечение). В период индукции выполняется контрольно-
диагностическая люмбальная пункция, а затем - профилактическое введение цитостатических препаратов
интратекально (дексамета-зон - 4 мг, цитарабин - 30 мг, метотрексат - 15 мг). Частота проведения
люмбальных пункций зависит от выбранной программы лечения.
Поддерживающая терапия осуществляется в ремиссию заболевания. Ее основная цель состоит
в сдерживающем контроле за лейкозным клоном. Проводится независимо от варианта лейкоза мер-
каптопурином по 60 мг/м2 в сутки и метотрексатом по 20-30 мг/м2 один раз в 5 дней. Терапия прерывается в
течение первого года один раз в месяц, в последующие два года - один раз в три месяца интенсивными
курсами полихимиотерапии.
В основу лечения острого лимфобластного лейкоза группы «стандартного риска» положен
немецкий протокол полихимиотерапии HOELZER 1988г. Группа «стандартного риска» - больные, не
имеющие ни одного неблагоприятного прогностического фактора. Группа «высокого риска» - имеющая
хотя бы 1 фактор риска. К факторам риска относятся: возраст больных старше 35 лет, исходный уровень
лейкоцитов более 30 х 109/л, исходный лейкопенический уровень лейкоцитов менее 1,5 х109/л, отсутствие
ремиссии на 28-й день терапии.
В лечение острого нелимфобластного лейкоза наибольшее распространение получила
программа «7+3» или «5+2». В данной программе используются цитарабин в дозе 100 мг/м~ сутки в
течение 7 или 5 дней и рубомицин в дозе 45 мг/м2 сутки в течение 3 или 2 дней.
Сопроводительная терапия включает в себя лечение инфекционных осложнений. С ними
связано до 70% летальных исходов у больных острым лейкозом. Наиболее часто встречаются осложнения
бактериального происхождения (сепсис, острая пневмония, локальные инфекции), причем около 2/3 из них
обусловлены грамот-рицательной флорой. В 15-20% они вызваны вирусами (герпес, ци-томегаловирус).
Частота грибковых инфекций составляет 25-70%. Для профилактики инфекционных осложнений
используются антибиотики широкого спектра, противогрибковые, противовирусные препараты.
В последние годы для борьбы с нейтропенией стали применяться миелоцитокины. К ним
относятся гранулоцитарный колониести-мулирующий фактор (филграстим, ленограстим), гранулоцитарно-
макрофагальный колониестимулирующий фактор (сарграмостим). Миелоцитокины - представляют собой
полипептиды, ускоряющие образования и созревание нейтрофилов, эозинофилов и моноцитов.
Использование этих препаратов позволяет стимулировать грануло-цитопоэз и сократить длительность
критической нейтропении, уменьшить число опасных для жизни инфекционных осложнений, которые
В процессе диагностики острых лейкозов решаются следующие задачи: установление самого факта наличия у больного острого лейкоза, определение варианта заболевания, определение группы риска, целенаправленный выбор тактики лечения с учетом морфологических, иммунологических и молекулярно-генетических особенностей заболевания.
Жалобы больного при острых лейкозах неспецифичны и определяются опухолевой интоксикацией, специфической инфильтрацией различных органов, инфекционными и геморрагическими осложнениями, анемией. Наиболее частыми жалобами являются слабость, отсутствие аппетита, повышение температуры до субфебрильных и фебрильных значений, боли в костях, суставах и мышцах, высыпания на коже, головная боль. Эти жалобы могут быть обусловлены как непосредственными проявлениями острого лейкоза, так инфекциями. Сами больные чаще их связывают с острыми респираторными заболеваниями.
Анамнез заболевания обычно короткий и составляет от нескольких дней до нескольких недель, редко - до 2-3 мес.
Больные острым лейкозом могут какое-то время наблюдаться у терапевта по поводу острого респираторного заболевания, ангины, заболевания печени, почек, анемии; у инфекциониста по поводу гепатита, менингита или кожных высыпаний инфекционного генеза; ревматолога, хирурга, травматолога по поводу болей в костях, суставах, мышцах; у стоматолога по поводу гиперпластического гингивита или стоматита; у дерматолога по поводу кожных образований или высыпаний; у невропатолога по поводу головных болей, нарушения функции VI, VIII черепных нервов, нарушения мозгового кровообращения; у окулиста по поводу падения зрения, диплопии, а также у пульмонолога, кардиолога, нефролога и практически у любого узкого специалиста. Затяжное или атипичное течение заболевания, появление новых нехарактерных симптомов должно насторожить клинициста и настроить его на дополнительные лабораторные исследования. Например, такая мелочь, как клинический анализ крови, выполненный не с помощью автоматического анализатора крови, что стало стандартным методом в амбулаторной помощи населению, а с помощью морфологического анализа мазков крови, может помочь в диагностике острого лейкоза.
Клиническая симптоматика острого лейкоза обычно неспецифична, вариабельна и связана с уменьшением продукции нормальных гемопоэтических клеток и поражением лейкозными клетками других органов.
В связи с этим основными синдромами при острых лейкозах являются: синдром интоксикации, анемический, геморрагический синдромы, инфекции, синдромы, связанные с поражением и нарушением функции каких-либо внутренних органов. Слабость, потливость, субфебрилитет, познабливание больные обычно объясняют вирусными респираторными инфекциями.
Распространенные боли в костях или суставах могут иметь место у 25% больных. Бывают боли в трубчатых костях, костях таза, позвоночнике, ребрах, в грудине. Боли в грудине могут имитировать острые коронарные боли, и больные в этом случае с острым коронарным синдромом могут попадать в кардиологическое отделение. Боли в крупных суставах с их отеком, особенно после перенесенной вирусной инфекции, часто связывают с неспецифическим артритом или ревматоидным артритом. Повышение температуры без явных признаков инфекции имеют 50-70% больных. Снижение массы тела имеет место у 20-66% пациентов, но, как правило, незначительное.
Геморрагические высыпания в виде петехий и экхимозов на коже и повышенная кровоточивость встречаются у половины пациентов и имеют место, как правило, на фоне снижения числа тромбоцитов в крови меньше 50х109/л.
Наиболее опасны и выражены геморрагические осложнения у больных острым промиелоцитарным лейкозом, что обусловлено высокой частотой развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Геморрагический синдром может проявляться желудочно-кишечными, почечными, легочными кровотечениями.Инфекции диагностируются только у 10-20% больных и могут быть бактериальными, грибковыми, вирусными, системными и локализованными. Сочетание инфекционных осложнений с выраженным гиперлейкоцитозом (встречается у половины больных), лейкопенией (встречается примерно у 30% больных с острым промиелоцитарным лейкозом), нейтропенией, тромбоцитопенией, анемией может навести на мысль о гематологическом заболевании.
Нормохромная анемия встречается в 50-80% случаев и проявляется бледностью кожных покровов, утомляемостью. При выраженной анемии могут появиться сердечно-сосудистые расстройства, особенно у пожилых больных.
Гепатоспленомегалия встречается в 50% случаев при остром нелимфобластном лейкозе и 75% случаев при острых лимфобластных лейкозах. Увеличение селезенки обычно не выражено при миелоидных лейкозах, но может быть значительным, с болями в левом боку при остром лимфобластном лейкозе. Гепатомегалия более выражена при остром монобластном лейкозе у детей и менее выражена при других вариантах острых лейкозов.
Увеличение периферических лимфатических узлов встречается в 75% случаев при острых лимфобластных лейкозах и значительно реже при острых нелимфобластных лейкозах. В ряде случаев при отсутствии увеличенных периферических лимфатических узлов с помощью инструментальных методов исследования (УЗИ, компьютерная томография с контрастированием, магнитно-резонансная томография) может быть обнаружено изолированное увеличение внутрибрюшных и внутригрудных лимфатических узлов.
Специфическое поражение кожи, проявляющееся в виде уплотнений, узелков, пятнистой сыпи, встречается в 10% случаев и характерно для миеломонобластных или монобластных лейкозов, миелоидной саркомы, хотя может встречаться и при других формах заболевания. Такое специфическое поражение кожи называют лейкемидами. Но поражение кожи при острых миелоидных лейкозах может протекать как острый нейтрофильный фебрильный дерматоз (Sweet-синдром), проявляющийся повышением температуры, появлением на коже плотных гиперемированных бляшек и узлов, чаще на конечностях, связанных со специфической инфильтрацией кожи зрелыми клетками гранулоцитарного ряда. Sweet-синдром может предшествовать развитию острого миелоидного лейкоза за несколько месяцев. При этом должны быть исключены прежде всего аутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит, болезнь Крона, болезнь Бехчета и др.).
Солитарные опухолевые очаги с поражением кожи, костей, молочных желез, кишечника, печени, органов малого таза могут встречаться при миелоидной саркоме. Появление этих солитарных очагов бластов (хлором) иногда опережает рост бластов в костном мозге на несколько недель.
Гингивиты, гиперплазия слизистой рта и желудочно-кишечного тракта за счет специфической инфильтрации часто встречаются при острых моноцитарных лейкозах, но могут встречаться и при других формах острых лейкозов. Больные жалуются на боли в деснах, их повышенную кровоточивость при чистке зубов и иногда длительное время наблюдаются у стоматолога. Следует сказать, что боли в ротовой полости, в горле могут быть обусловлены кандидозным поражением слизистых или герпесом на фоне нарастающей нейтропении.
Специфическое поражение центральной нервной системы (нейролейкоз) при остром нелимфобластном лейкозе встречается в 5% случаев, преимущественно при монобластном лейкозе (3-22%), в 5-20% случаев - при остром лимфобластном лейкозе, в 25-35% случаев - при миеломонобластном лейкозе с повышенным количеством эозинофилов и инверсией 16-й хромосомы. Поражение центральной нервной системы чаще имеет место у больных с гиперлейкоцитозом и высоким уровнем лактатдегидрогеназы в сыворотке крови. Нейролейкоз у половины больных клинически не проявляется и выявляется только при морфологическом исследовании осадка ликвора, компьютерной томографии, магнитно-резонансной томографии. У половины больных могут быть симптомы менингита или симптомы, обусловленные повышенным внутричерепным давлением: головная боль, тошнота, рвота, сонливость, а также поражением 2, 3, 4, 6, 7, 8-й пары черепных нервов.
В ряде случаев первым проявлением острого лейкоза может быть острое нарушение мозгового кровообращения по геморрагическому типу (чаще при остром промиелоцитарном лейкозе) или по ишемическому типу (при остром моно- и миеломонобластном лейкозе, остром лимфобластном лейкозе, протекающих с гиперлейкоцитозом).
Метаболические и электролитные нарушения характерны для острого лейкоза. Гиперурикемия и гиперуринемия встречаются у большинства больных, что создает риск поражения почек с отложением в них уратных кристаллов. При УЗИ почек у 10% больных отмечается увеличение их размеров, что связывают со специфической инфильтрацией паренхимы. Острая почечная недостаточность до начала терапии развивается редко. Но у взрослых больных в анализах мочи часто имеют место лейкоцитурия, эритроцитурия и протеинурия, связанные с реактивацией хронической уроинфекции и интерстициальным нефритом, развившимся на фоне неконтролируемого приема нестероидных противовоспалительных средств для лечения гипертермии и болей в костях.
Гиперкалиемия может иметь место на фоне повышенного клеточного распада. Чаще при острых лейкозах, особенно при миеломоно- и монобластных лейкозах, имеет место гипокалиемия, что связывают со специфическим поражением клеток почечных канальцев лизоцимом и мурамидазой. Довольно часто имеет место гиперкальциемия, причина которой неизвестна, но встречается также гипокальциемия и гиперфос-фатемия, поэтому в ряде случаев могут наблюдаться судороги и нарушения ритма сердца. У большинства больных острым лимфобластным лейкозом с гиперлейкоцитозом и у части больных с острым мегакарио-бластным лейкозом отмечается увеличение лактатдегидрогеназы. При миелобластных лейкозах на фоне гиперлейкоцитоза и признаков лейкостаза может развиться лактатацидоз.
При остром лимфобластном лейкозе у мальчиков в 10-25% случаев наблюдается специфическое поражение яичек, проявляющееся их увеличением, отеком, болезненностью. Респираторные расстройства у больных острым лейкозом бывают обусловлены лейкостазом в легочных капиллярах на фоне гиперлейкоцитоза, кровоизлияниями в паренхиму легких, микротромбоэмболиями, инфекционными осложнениями. Немотивированная одышка, гипоксемия, гиперкапния могут быть первыми проявлениями заболевания. В тяжелых случаях может иметь место респираторный дистресс-синдром легких с выраженной гипоксемией.
Нарушения функции сердца у больных острым лейкозом чаще обусловлены не лейкемической инфильтрацией, а дисметаболическими и электролитными нарушениями. Большую роль играет также анемический синдром, который имеет смешанный генез: нарушение функции нормального эритроидного ростка и геморрагический синдром. Анемия у лиц с сопутствующей ишемической болезнью сердца носит иногда угрожающий жизни характер и требует немедленного переливания эритроцитарных сред.
Признаки поражения желудочно-кишечного тракта у больных острым лейкозом обычно проявляются на фоне химиотерапевтического лечения, но могут иметь место и в дебюте заболевания. Дисфагия, боли при глотании, боли в эпигастральной области, кишечные колики могут быть проявлениями специфической инфильтрации бластными клетками слизистых, регионарным поражением лимфатических узлов и лимфоидной ткани кишечника, лейкостазом и нарушением микроциркуляции. У 5% больных возможно развитие диареи и парапроктита.
Следует сказать, что в клинической картине больного острым лейкозом взрослого возраста подчас преобладают проявления сопутствующих хронических заболеваний, течение которых резко ухудшается по мере прогрессивного увеличения бластных клеток и уменьшения нормальных ростков кроветворения. Выявление сопутствующей патологии у больных острым лейкозом и коррекция ее является таким же ключевым фактором в эффективности лечения и выживаемости пациентов, как правильно назначенное лечение.
Дифференциальный диагноз обычно проводится с заболеваниями и состояниями, сопровождающимися увеличением бластных клеток в крови и/или костном мозге. Для подтверждения диагноза острого лейкоза исключаются бластный криз хронического миелолейкоза, миелодиспластический синдром, лейкемоидные реакции на фоне инфекций и аутоиммунных заболеваний, метастатическое поражение костного мозга солидными опухолями, апластическая анемия, В12-дефицитная анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура. При остром лимфобластном лейкозе проводится дифференциальный диагноз с ходжкинскими и неходжкинскими лимфомами, метастазами в кости нейробластомы, инфекционным мононуклеозом, различными заболеваниями, сопровождающимися лимфоцитозом или моноцитозом.
Учитывая неспецифичность клинических проявлений острого лейкоза, диагностика заболевания основана на поэтапном применении комплекса лабораторно-инструментальных исследований. Первый этап диагностики - установление самого факта наличия у больного острого лейкоза с помощью цитологического исследования мазков крови и костного мозга. При обнаружении в мазках крови или костного мозга ≥20% бластных клеток можно предположить наличие у больного острого лейкоза. В случае невозможности получения жидкой части крови выполняется гистологическое исследование костного мозга методом трепанобиопсии подвздошных костей. При тотальной или субтотальной бластемии диагноз может быть поставлен и при цитологическом подсчете мазков крови без пункционной биопсии костного мозга, но для точной верификации формы заболевания необходимо стремиться к получению образцов костного мозга, так как это повышает информативность иммунофенотипирования и цитогенетического исследования лейкозных клеток.
Второй этап диагностики - разделение острых лейкозов на две основные группы: острые миелоидные (нелимфобластные или миелобластные) лейкозы и острые лимфобластные лейкозы, так как именно это определяет терапевтические подходы к лечению. С этой целью, кроме цитологического, гистологического исследования, осуществляется цитохимическое, иммунологическое (иммунофенотипирование и иммуногистохимическое исследование), цитогенетическое и молекулярно-генетическое исследование образцов костного мозга.
Третий этап диагностики - подразделение острых лейкозов на формы, характеризующиеся определенным прогнозом и особенностями терапии. Для этого наряду с вышеперечисленными методами исследования используются также цитогенетические, молекулярно-генетические методики, цитологический анализ ликвора для исключения нейролейко-за, а также инструментальные методы исследования для исключения внекостномозговых очагов поражения (прежде всего центральной нервной системы), оценки лимфаденопатии, спленомегалии, гепатомегалии. Кроме того, оцениваются клинические прогностические факторы и преморбидный статус пациента, состояние различных органов и систем организма перед химиотерапией.Световая микроскопия мазков крови и костного мозга, отпечатков гистологических препаратов костного мозга остается основным методом диагностики острого лейкоза.
Обнаружение в мазках крови и/или костного мозга ≥20% бластных клеток является основанием для установления диагноза. При оценке количества бластов подсчитывается количество мие-лобластов, монобластов, промоноцитов, мегакарио-бластов (но не диспластичных мегакариоцитов), лимфобластов. Промиелоциты как эквивалент бластов учитываются при остром промиелоцитарном лейкозе. Проэритробласты учитываются только при диагностике чистой острой эритролейкемии.
Проточная цитометрия не может заменять морфологическую диагностику острых лейкозов, так как не все бласты несут на своей поверхности CD34+ маркер. Всем больным острым лимфобластным лейкозом, всем больным острым миелитным лейкозом детского и подросткового возраста, а также взрослым больным с острым миелитным лейкозом с inv(16)(p13.1;q22) или t(16;16)(p13.1;q22), CBFβ-MYXll, острым миеломоноцитарным лейкозом, острым монобластным/моноцитарным лейкозом должна выполняться люмбальная пункция с микроскопией осадка ликвора для исключения нейролейкоза.
В настоящее время использование проточной цитометрии и иммуногистохимии сузило необходимость применения цитохимических методик, выполнение которых занимает достаточно большое время. Окраска мазков на миелопероксидазу, судан черный и РАS- реакция используются для верификации лим-фобластов и миелобластов, а окраска на неспецифическую эстеразу и α-нафтилэстеразу с подавлением натрия фторидом позволяет верифицировать монобласты. Цитохимические исследования мазков костного мозга позволяют идентифицировать в 80% случаев острый лимфобластный лейкоз, в 90% случаев миелоидные лейкозы: острый миелитный лейкоз без созревания, острый миелитный лейкоз с созреванием, острый промиелоцитарный лейкоз, острый миеломоноцитарный лейкоз, острый монобластный/моноцитарный лейкоз. Для острого миелитного лейкоза характерна положительная реакция на миелопероксидазу и судан В (судан черный).
Для острого лимфобластного лейкоза характерна положительная PAS-реакция в виде крупных гранул и блоков. Диффузный и микрогранулярный вариант PAS-реакции характерен для острых миелоидных лейкозов. Для острого промиелоцитарного лейкоза, кроме высокой экспрессии миелопероксидазы, характерна выраженная положительная реакция на хлорацетатэстеразу. Для острого миеломонобластного лейкоза характерна положительная реакция на пероксидазу, судан черный и неспецифическую эстеразу. Часто принципиальное значение имеет метод цитохимии для диагностики острого монобластного лейкоза, так как иммунофенотипи-ческие характеристики не позволяют подчас дифференцировать острый миеломонобластный и острый монобластный лейкоз. В этом случае выявление положительной реакции на неспецифическую эстеразу и α-нафтилэстеразу с подавлением ее натрия фторидом позволяет правильно поставить диагноз.
Картина периферической крови у больных острым лейкозом вариабельна. В дебюте заболевания в периферической крови может наблюдаться снижение уровня гемоглобина и числа эритроцитов, тромбоцитопения (редко тромбоцитоз), лейкопения или гиперлейкоцитоз, нейтропения, сдвиг лейкоцитарной формулы до промиелоцитов или бластов. Часто в лейкоцитарной формуле имеет место провал между молодыми (бластными) и зрелыми гранулоцитарными клетками.
Гистологические методы исследования имеют принципиальное значение при так называемом «сухом» костном мозге, когда получить пунктат и оценить морфологию костного мозга не удается. Такая ситуация встречается в 10% случаев и чаще у пожилых пациентов, больных острым мегакариобластным лейкозом и острым панмиелозом с миелофиброзом. В этом случае проводится цитологическое исследование отпечатка трепаната костного мозга, а гистологический и иммуногистохимический анализ позволяет с определенной точностью установить диагноз острого лейкоза. Следует отметить, что в ряде случаев гистологическая картина может быть смазана, что требует проведения дифференциального диагноза с бластным кризом хронического миелолейкоза, миелодиспластическим синдромом, заболеваниями, сопровождающимися лимфоцитозом или моноцитозом в крови. Гистологический метод позволяет также установить или подтвердить предположение о мегакариобластном лейкозе, характеризующемся увеличением ретикулиновых волокон, бластных клеток на фоне повышенного числа зрелых или атипичных мегакариоцитов.
Особенно точен для диагностики М7 варианта острого нелимфобластного лейкоза метод иммуногистохимии. В настоящее время всем больным острым лейкозом рекомендуется выполнение трепанобиопсии подвздошной кости с получением образца костного мозга размером не менее 1,5 см. При невозможности получения мазков костного мозга (при «сухом» пунктате) для постановки диагноза острого лейкоза в ряде случаев помогает иммуногистохимия с окраской на CD34+ клетки.
Вместе с тем следует отметить, что в случае глубокой тромбоцитопении, выраженной коагулопатии с геморрагическим синдромом, когда диагноз острого лейкоза не вызывает сомнения, выполнение трепанобиопсии может сопровождаться увеличением риска кровотечения и образования гематомы, что заставляет клиницистов воздерживаться от данного метода исследования.Ультраструктурная цитохимия позволяет определять на ранних стадиях дифференцировки бластных клеток миелопероксидазу в миелобластах и мегакариобластах и диагностировать острый миелобластный лейкоз без созревания. Использование этого метода доказало, что в 80% случаев при острых лейкозах с отрицательными цитохимическими реакциями бластные клетки содержат микрогранулы миелопе-роксидазы, что позволяет относить их к миелоидным формам. В настоящее время данный метод исследования практически не используется и вытеснен методами иммунофенотипирования клеток крови и костного мозга.
Иммунофенотипирование бластных клеток, особенно при использовании современного проточного цитометра, позволяет осуществить подразделение клеток на лимфобласты и миелобласты, идентифицировать острый миелобластный лейкоз без созревания, острый эритроидный лейкоз (эритроидно/ миелоидный и чистая эритролейкемия), острый мегакариобластный лейкоз, верифицировать иммунологические варианты острого лимфобластного лейкоза, диагностировать острый лейкоз со смешанным фенотипом. Одновременное использование 3 или 4 красящих меток позволяет выявлять экспрессию на бластной клетке определенной комбинации кластеров дифференцировки (CD), что в последующем позволяет отслеживать эти клетки для диагностики резидуальной болезни.
Минимальная панель моноклональных антител, рекомендуемая ВОЗ и Европейской группой иммуно-фенотипирования лейкозов (EGIL), включает CD34, CD117, CD11a, CD11b, CD11c, CD13, CD14, CD15, CD33, CD36, CD45, CD56, CD64, CD65, CD235, iMPO, i-лизоцим, CD41, CD42, CD61, CD19, iCD79a, iCD22, CD10, iCD3; для острых лимфобластных лейкозов HLA-DR, TdT, CD19, CD79a, CD22, CD34, CD10, iIg, sIg, sCD3, iCD3, CD2, CD7, CD4, CD8, CD1a, CD5. Бластные клетки больных острым лейкозом с реаранжировкой гена MLL в большинстве случаев экспрессируют антиген NG2 гомологичный, выявляемый методом проточной цитометрии.
Цитогенетические методы исследования необходимы для подтверждения диагностики некоторых форм острых лейкозов (например, гипогранулярной формы острого промиелоцитарного лейкоза) и определения прогноза и полноты ремиссии. Хромосомные нарушения диагностируются у 50-80% больных острым лейкозом. Основные цитогенетические изменения, встречающиеся при острых лейкозах, представлены в табл. 13.5.
Молекулярно-биологические методы в клинической практике используются для определения некоторых типов транслокаций, не выявляемых методом бандирования хромосом, идентификации ключевых генов, вовлеченных в патогенез острого лейкоза, а также рассматриваются как основные методы верификации полного выздоровления и контроля за течением резидуальной болезни. У больных острыми нелимфобластными лейкозами с нормальным кариотипом (с нормальной цитогенетикой) рекомендовано определение мутаций NPM1, CEBPA, FLT3, что позволяет отнести пациента к группе высокого, стандартного и благоприятного риска. Кроме мутаций, рекомендуемых ВОЗ, для выделения форм острых лейкозов с рекуррентными хромосомными нарушениями (NPM, CEBPA, FLT3-ITD) в настоящее время рекомендуется определять изменения генов c-KIT, N-RAS, MLL-PTD, WT1, PTPN11, IDH1/2, TET2, DNMT3A, IKZF1, JAK2, PDGFRB, CRLF2, EPOR, IL7R, SH2B3, LNK, TP53, RUNX1, DNMT3A, ASXL1.
В качестве обязательных исследований на этапе диагностики острых лейкозов можно рассматривать коагулогические исследования (протромбиновое время, активированное парциальное тромбопластиновое время, фибриноген, а в случае геморрагического синдрома и тромбоэмболических осложнений в анамнезе дополнительно D-димеры, растворимые фибринмономерные комплексы, антитромбин III, тромбоэластограмма), биохимические исследования (уровень лактатдегидрогеназы, билирубин, аспартат- и аланинаминотрансфераза, мочевая кислота, креатинин, общий белок, белковые фракции, калий, натрий, кальций, фосфаты, глюкоза сыворотки крови, а при необходимости дополнительные тесты), выполнение электро- и эхокардиографии (оценка функции сердца перед антрациклиновыми антибиотиками), рентгенографии грудной клетки, ультразвукового исследования брюшной полости и малого таза.
Для оценки размеров лимфатических узлов, печени, селезенки и выявления внекостномозговых лейкемических очагов наиболее информативно использовать компьютерную томографию с контрастированием, или магнитно-резонансную томографию, или позитронно-эмиссионную/компьютерную томографию. При наличии неврологической симптоматики у больных с гиперлейкоцитозом (≥100х109/л), при подозрении на нейролейкоз выполняется магнитно-резонансная томография головы. Если больной острым лейкозом не имеет явных противопоказаний для трансплантации костного мозга, то до начала лечения выполняется HLA типирование пациента и потенциальных доноров.
ОСТРЫЙ ЛЕЙКОЗ (LEUCOSIS ACUTA)
Лейкоз - злокачественное заболевание кроветворной ткани с первичной локализацией патологического процесса в костном мозге. Термин "лейкоз" предложен в 1921 г. Эллерманом. Трудами отечественных ученых (И. А. Кассирский, А. И. Воробьев, Ю. И. Лорие, А. Ф. Ту р, Н. С. К исляк, Л. А. Махонова, И. В. Кошель) внесен большой вклад в развитие лейкозологии как науки. В детском возрасте острый лейкоз диагностируется чаще, чем любые другие опухоли. Среди всех больных со злокачественными заболеваниями кроветворной и лимфоидной тк ани каждый десятый больной - ребенок. Пик заболеваемости лейкозами в детском возрасте приходит ся на возраст 2-5 лет. Отмеченная в последние десятилетия тенденция к росту заболеваемости лейкозами и сохраняющаяся высокая летальность делают проблему лейкозо в у детей особенно актуальной для практического здравоохранения. Этиология и патогенез. Причины возникновения лейкемического процесса изучены не до конца. В настоящее время подтверждена этиологическая роль ионизирующих излучений, химических экзогенных ф акторов, онкогенных вирусов. Изучено значение наследственного предра сположения к возникновению лейкозов. Сформулированы основные положения мутационной теории, клоповая концепция. Ионизирующая радиация. Этиологическая связь ионизирующей радиации с лейкозо м убедительно подтверждается трагедией Хиросимы и Нагасаки. После взрыва атомной бомбы лейкоз у жителей этих городов развивался в 13 раз чаще, чем у жителей других районов Японии. Химические лейкозогенные вещества. Известны различные химические соединения, при помощи которых экспериментально удается вызвать опухолевый процесс, в том числе и лейкоз. К ним относятся полициклические углеводороды, ароматические амины, азосоединения, инс ектициды. Лейкоза- генным действием обладают некоторые экзогенные вещества: стероидные соединения (половые гормоны, желчные кислоты, холестерин и др.@, а также продукты обмена триптофана. Вирусная теория. Согласно гипотезе Hubner (1970), клетки большинства видов позвоночных содержат генетический материал онкогенных вирусов, но вирусные генетические признаки заторможены клеточными репрессорами ма- кроорганизма и вирус находится в неактивной форме. Под влиянием химических канцерогенов, радиации и других воздействий клеточные репрессоры "ослабевают" и вирус активизируется, вызывая развитие лейкоза. Таким образом, в развитии заболевания определенную роль играет не инфицирова- ние вирусом, а сост ояние контролирующих систем, подавляющих лейкозоген- ную информацию в клетке. Против вирусной этиологии лейкоза у человека как инфекционно го эпидемического процесса свидетельствуют: а) отсутствие заболевания при контакте с больным лейкозом; б) отсутствие заболевания лейкозом у реципиента при случайном переливании крови от больного л ейкозом. Изучение вирусных аспектов этиологии лейкозного р оста у человека продолжается в различных направлениях. Делаются попытки подтвердить вирусную природу лейкоза у человека путем обнаружения лейкозоспецифического антигена. Наследственный фактор. Предполагают, что наследуется какой-то скрытый генетический де фект, при котором развитие лейкоза оказывается возможным при воздействии внешних и внутренних неблагоприятных факторов. В 1960 г. Новелл и Хангерфорд (Филадельфиям впервые обнаружили, что у больных хроническим миелолейкозом одна пара хромосом почти в 2 ра за меньше, чем в норме. Эта укороченная хромосома получила название филадельфийской (Phl) и относится к XXII паре. Однако большинство исследователей считают, что изменение хромосомного набора является не причиной, а следствием лейкоза. Самой частой хромос омной аномалией является анеуплоидия (изменение числа хромосом), в основном гиперплоидного характера. Подтверждением роли наследственных факторов в развитии лейкозов являются семейные, врожденные лейкозы и заболевание лейкозом обоих однояйцевых близнецов. При наличии острого лейкоза у одного из монози- готных близнецов вероятность заболевания другого соста вляет 25 %. Установлено, что в семьях лиц, больных острым лейкозом, риск заболеть повышается почти в 3 раза. Наблюдения показали, что наследственная ано малия обмена триптофана также создает угрозу для заболевания лейкозом у детей. Это фактор особого риска возникновения врожденного лейкоза. Открытие связи между болезнью Дауна и лейкозом позволило признать значимость наследственного влияния на происхожд ение лейкоза. При болезни Дауна возможность развития острого лейкоза возрастает в 20-30 раз. Таким образом, этиология лейкоза представляется разнообразной, пато- генез же сводится к нарушению информации деления, дифференциации клеток и выходу их из-под ко нтроля регулирующих факторов. Общепризнанной является моноклоновая теория развития гемобластоз ов как опухолей вообще. Согласно этой теории, лейкозные клетки представляют собой клон - потом- ство одной мутировавшей клетки. Известно, что мутации происходят почти непрерывно, в среднем каждый час мутирует одна клетка. У здоровых людей она элиминируется в результате включения защитной иммунной системы, которая реагирует на эти клетки как на чужеродные. Клоповая теория патогенеза лейкоза рассматривает заболева - ние как результат пролиферации неконтролируемого клона клеток, утратив- ших способность к дифференцировке и созреванию. Следовательно, разви лейкоза возможно при неблагоприятном сочетании воздействия мутагенных факторов и о слабления защитных сил организ ма. Морфология. В основе лейкоза лежит гиперпластический, опухолевидный процесс в кроветворной ткани с очагами лейкемической метаплазии в раз- личных органах и системах. Наиболее часто патологическое кроветворение возникает там, где оно существовало в эмб риона льном периоде: в селезенке, лимфатических узлах, печени. Изучение бластных клеток показало, что мор- фологический субстрат при остром лейкозе у разных больных неоднороден. Характерным признаком острого лейкоза является увеличение количественный блас тных клеток в костном мозге. Клиническая картина. Заболевание обычно начинается незаметно с по- явления неопределенных жалоб на боли в костях и суставах, утомляемости, снижение аппетита, нарушение сна, повышение температуры тела. Кожные покровы и слизисты е оболочки бледные, реже - жел тушные, иногда кожа приобретает землисто-зеленоватый оттенок; возможны гингивиты, стома- титы - от катаральных до язвенно-некротических. Нередко отмечается види- мое увеличение лимфатических узлов; они плотноэластической конс истенции, безболезненные, не сп аяны с окружающей клетчаткой. Иногда определяется симптомокомплекс Микулича - симметричное увеличение слезных и слюнных желез вследствие их лейкемической инфильтрации. Такие дети имеют одутло- ватое лицо и внешне напоминают больных с эпидемическим паротито м. Ге- моррагический синдром - один из наиболее ярких и частых призна- ков острого лейкоза. У больных наблюдаются кровоизлияния в кожу, сли- зистые оболочки, кровотечения из носа, десен, желудочно-кишечного тракта, гематури я, кровоизлияния в мозг. Характер ны боли в суставах и костях, обус- ловленные лейкемической инфильтрацией синовиальной оболочки, кровоиз- лияниями в суставную полость. Поражение костной ткани проявляется ее по- разностью, развитием очагов деструкции с пор ажением эпифизов и диафизов. Частым симптомом острого лейкоза является гепатоспленомегалия Могут наблюдаться кардиоваскулярные расстройства в виде тахикардии, глу- хости тонов сердца, функциональных шумов; реже отмечается расширение границ сердца. В легки х возможно развитие пневмонии. Изменения кожи, сли- зистых оболочек, внутренних органов обусловлены в основном лейкемической инфильтрацией (рис. 79). По течению лейкозы делят на острые и хронические. Термины "острый" и "хронический" лейкоз отражают не вр еменные, а цитохимические различия Разграничение стадий лейкозного процесса необходимо для определения лечебной тактики. Первая стадия -первая атака заболевания. Этот пе- риод от начала клинических проявлений до получения эффекта от проводимой терапии. Вторая стадия - ремиссия. Различают полные и неполные ремиссии. При полной клиника-гематологической ремиссии (длительность не менее 1 мес) клинические симптомы отсутствуют, а на миелограмме определяется не более 5% бластных клеток и не более 30 % лимфоцит ов. Неполная клиника-гематологическая ремиссия - это такое состояние, при котором нормализуются клинические показатели и гемограмма, но в пунктате костного мозга сохраняется не более 20 % бластных клеток. Третья стадия - рецидив заболевания, обусло вленный возвратом лейкозного процесса. Чаще рецидив болезни начинается с появления экстрамедуллярных очагов лейкозной инфильтрации в яичках, нервной системе, легких, на фоне нормальных показателей гемопоэза. При наличии гематологического рецидива значительное чи сло больных не предъявляет никаких жалоб. У некоторых детей рецидив диагностируется только на основании исследования костного мозга. Менее выраженная симптоматика в периоде рецидива острого лейкоза связ ана с непрерывным комплексным лечением, сдерживающим развитие лейкемического процесса. При остром лимфобластном лейкозе состояние ремиссии нередко прерывается развитием специфического поражения нервной системы-синдрома нейролейкоза. Нейролейкоз развивается вследствие метастаза бластных клеток в нервную сист ему, что, по-видимому, происходит в начальный период заболевания и связано с тем, что антилейкозные препараты не проникают через гематоэнцефалитический барьер. Наиболее часто нейролейкоз обнаруживается у больных на фоне нормального кроветворения. Клиника нейролейкоза развивается постепенно. Появляются головокружения, головная боль, тошнота, диплопия, боли в позвоночнике и в межре- берьях. У некоторых детей отмечаются резкое увеличение массы тела за короткий отрезок времени, булимия, жажда, что связ ано с поражением диэнцефальной области. Изредка нейролейкоз выявляется случайно при клиническом обследовании детей. При исследовании спинномозговой жидкости обнаруживаются гипертен- зия, гиперцитоз, непостоянное повышение количества белка, положительные пробы Н айди и Панне - Апельта. Вспомогательным диагностическим методом является исследование глазного дна. Нарастающий отек дисков зрительного нерва свидетельствует о стойком повышении внутричерепного давления, связанном не только с отеком, но и в ряде случаев с лейкемоидной инфильтрацией головного мозга. При рентгенологическом исследовании черепа обнаруживаются уплотнени е костной ткани по ходу швов, усиление рисунка пальцевых вдавлений, сосудистого рисунка, остеопороз турецкого седла. Лабораторные данные. Выра женная пролиферация бластных клеток является основной гематологической особенностью острого лейкоза. В мазках пунктата костного мозга обнаруживается до 90-95 % бластных клеток, но уже наличие их более 5 % в костномозговом пунктате заставляет предположить острый лейкоз. Характерным диагностическим критерием является лейкемическое зияние (hiatus leucaemicus), представляющее собой обрыв кроветворения на раннем этапе, вследствие чего между юными клетками, составляющими основной морфологический субстрат, и зре лыми формами лей коцитов нет переходных форм. Основными гематологическими признаками острого лейкоза считаются: 1) измененю качественного состава белой крови (появление в периферической крови незрелых патологических форм); 2) анемия, 3) тромбоцитопения. К менее постоянным признакам относятся изменение количества лейкоцитов (увеличение или снижение), повышенное СОЭ. В зависимости от количества лейкоцитов выделяются 3 формы острых лейкозов: 1) лейкемические (ко- личество лейкоцитов выше 50000); 2) сублей кемические (количество лейкоци- тов от 10000 до 50000); 3) лейкопенические (количество лейкоцитов ниже 10000 в 1 ммЗ). С помощью цитохимических исследований их разделяют на следующие группы: 1) острый лимфобластный, 2) острый миелобластный, 3) острый миел омоноцитарный, 4) острый промиелоцитарный, 5) острый монб- бластный лейкоз, 6) острый эритромиелоз, 7) недифференцированная форма острого лейкоза. Идентификация варианта острого лейкоза производится при исследова- нии пунктата костного мозга с помощью цит охимических маркерных реак- ций: ка гликоген-ШИК-реакция, гранулярная форма которой патогномо- нична для острого лимфобластного лейкоза; реакция на липиды с Суданом черным В, характерная для острого миелобластного лейкоза; реакция на Heспецифическую эстер азу с а-нафтилацетатом, свойственная монобластному лейкозу; реакция на пероксидазу, щелочную и кислую фосфатазы. Выделение различных цитоморфологических форм заболевания имеет важное значение при выборе метода лечения. Острый лимфобластный лейкоз. Это са мый частый вариант лейкоза в детском возрасте (80%, всех форм). Морфологически в пунктате костного мозга, а при генерализованном процессе и в крови обнаруживается большое число лимфобластов, которые бывают двух типов. Кле тки 1 типа округлые с нежным ядром и нуклеолой, с голубой цитоплазмой; клетки 11 типа имеют несколько более грубое ядро, цитоплазма часто вытянута в виде хвоста. Пито- химически клетки 1 и 11 типа, как и все лимфоидные клетки, не содержат миелопероксидазу, фосфолипиды. Лейкозные клетки 1 типа отличаются боль- шим накоплением ШИК-положительного материала (гликоген), отсутствием активности кислой фосфатазы и слабой активностью неспецифической а-наф- тилацетатэстеразы. Лейкозные клетки 11 типа почти не имеют г ранул ШИК- положительного матери ала и характеризуются высокой активностью кислой фосфатазы и неспецифической эстеразы. По принадлежности лимфобластных клеток к Т- или В-лимфоцитам выделяют 3 субварианта острого лимфатического лейкоза: Т-клеточный, В-клеточный и О-клеточный. Т-к л е т о ч н ы и в а р и а н т характеризуется увеличением периферических и висцеральных лимфатических узлов, частым поражением вилочковой железы. Ремиссия непродолжительная, в среднем 16 мес. При рецидивах преобладают внекостномозговые локализации (ней ролейкоз, орхиты). Повторные ремиссии редки. Средняя продолжительность жизни составляет приблизительно 20 мес. В-к л е т о ч н ы й в а р и а н т встречается преимущественно у детей раннего возраста.. Отмечается быстрая генерализация процесса. Полная ремиссия дост игается только у 28,5 % больных, продолжительность ее не более 6 мес. длительность жизни - 9-12 мес. По чувствительности к терапии и прогнозу тот вариант лейкоза у детей наименее благоприятный. При 0-клеточном варианте наблюдаются самые лучшие ре- зульта ты лечения. Ремиссия достигается почти у 95 % больных; средняя продолжительность жизни - до 3 лет и более, у части детей возможно полное выздоровление. Острый миелобластный лейкоз. Лейкозные клетки имеют крупные размеры, правильную форму, ядро нежной стру ктуры и несколько ядрышек. От- мечаются высокая активность миелопероксидазы, повышенное содержание липидов. Гликоген определяется в миелобластах в виде м елкой зернистости. ШИК-реакция положительная. Острый миелобластный лейкоз характеризуется прогрессиру ющим течением, выраженной интоксикацией, постоянным увеличением печени. Течение болезни обычно тяжелое, ремиссия достигается реже, чем при лимфобластном лейкозе, и бывает меньшей продолжительности. Средняя длительность жизни детей в пределах 17 мес. Ост рый миеломоноцитарный лейкоз. Это заболевание является вариантом острого миелобластного лейкоза, поскольку и моноциты и миелобласты имеют одного общего предшественника, абластные клетки при обеих разновидностях лейкоза имеют большое сходство по морфолог ич еским и цитохи- мическим критериям. Специфической цитохимической реакцией при этих вариантах является определение тормозимой натрия фторидом а-нафтилацетат- эстеразы. Популяция миеломоноцитарных клеток, кроме того, характеризуется положительной реакцией н а хлорацетатэстеразу, что типично и для нейтрофильных гранулоцитов. Эффект от лечения, как и при остром миело- бластном лейкозе, непродолжительный. Острый промиелоцитарный лейкоз. Этот вариант острого лейкоза характеризуется высоким процентом лейкозных пр омиелоцитов в пунктате костного мозга, которые цитохимически характеризуются высокой активностью миелопероксидазы, нафтол-А50-хлорацетатэстеразы и а- нафтилацетатэсте- разы, а также резко положительной реакцией на кислую фосфатазу. Течение злокачественное. Для этого варианта лейкоза типичен выраженный геморрагический синдром. Увеличение печени, селезенки и лимфатических узлов нехарактерно. Быстрый летальный исход обусловлен проявлениями геморрагического синдрома. Полная ремиссия короткая и отмечается не бо ле е чем у 20 % больных. Средняя продолжительность жизни не превышает 12 мес. Острый монобластный лейкоз. Это редкий вариант острого лейкоза. Он характеризуется крупными размерами монобластов, имеющих округлой или овальной формы ядро с 2-3 нуклеолами. Цит оплазма серо-дымчатой окраски. Реакции на пероксидазу, липиды, PAS-реакция непо стоянны. Характерным (маркерным) цитохимическим признаком этого варианта лейкоза является высокая активность в бластных клетках неспецифической эстеразы (реакция с a-нафтилацет атом). Клинически острый монобластный лейкоз проявляется анемией, геморрагически ми высыпаниями, частым увеличением лимфатических узлов. У большинства больных в анализах крови отмечается низкое содержание лейкоцитов. Нередко отмечается специфическое пораже ние кожи в виде округлых папулезных инфильтратов синюшного оттенка размером от 0, 5 до 1 см. Комбинированная цитостатическая терапия сравнительно редко вызывает полные клиника-гематологические ремиссии. Острый эритромиелоз. Это один из клеточных вариантов острого мие- лоидного лейкоза. Лейкозные клетки эритроидного ряда, часто много- ядерные, характеризуются резко положительной ШИК-реакцией, высокой активностью кислой фосфатазы и неспецифической а-нафтила цетатэстеразы. Из клинических проявлений обращают н а себя внимание признаки внутриклеточного гемолиза. Большинство больных эритромиелозом рефрактерны к лечению, ремиссия наступает в небольшом проценте случаев, средняя продолжительность ее - до 6 мес, а жиз ни-де 12 мес. Острый недифференцированно-клеточны й лейкоз. Это редкий вариант лейкоза. При этом варианте отмечается лейкозная трансформация на уровне единой стволовой клетки, дающей начало обоим росткам кроветворения - лим- фоидному и миелоидному. Данный вариант не подд ается дифференциации вследствие ог раниченности методических возможностей. Бластные клетки довольно крупные, иногда неправильной формы, со средним и высоким ядерно- цитоплазматическим отношением. Цитоплазма не содержит включений и зернистости. Реакция на Су дан, пероксидазу, неспецифическую эстеразу, ШИК- реакция отрицательны. Диагностика и дифференциальная диагностика. Наличие у больного интоксикации, резкая бледность, полиадения и гепатоспленомегалия требуют исключения острого лейкоза. Обязательным является исследование крови в динамике. Выявление в гемограмме бластных клеток с наличием "лейкеми- ческого зияния" позволяет заподозрить острый лейкоз. Решающим для диагноза будет исследование пунктата костного мозга. В тех редких случаях, когда исследование костного мозга не дает четких дан ных для диагностики, необходимо проводить гистологическое исследование костного мозга методом трепанобиопсии. Обнаружение диффузной или крупноочаговой бластной инфильтрации в костном мозгу при нарушении нормального соотношения ростков кроветворения, расса сывание кости подтверждают диагноз острого лейкоза. Для дифференциальной диагностики прежде всего следует исключить лейкемоидную реакцию, возникающую в ответ на такие заболевания, как сепсис, тяжелые формы туберкулеза, опухоли и др. В этих случаях в пери ферической крови хотя и обнаруживается гиперлейкоцитоз, но в лейке- грамме преобладают зрелые клетки и лишь изредка появляются единичные миелоциты, не бывает "лейкемического зияния". В пунктате костного мозга нет выраженного омоложения клеток. Изменения и счезают по мере выздоровления от основного заболевания. В дифференциальной диагностике острого лейкоза и агранулоцитоза, ги- попластической анемии, болезни Верльгофа, коллагеновых заболеваний, инфекционного мононуклеоза главными критериями должны быть ре зультаты цитологического исследования костного мозга. Лечение. Задачей современной терапии лейкоза является полная эрадика- ция (уничтожение) лейкозных клеток. Это достигается путем использования гормональных, цитостатических препаратов и иммунотерапии. С овременная программа лечения детей химиопрепаратами вкл ючает в себя следующие этапы: 1) индукцию ремиссии; 2) консолидацию (закрепление) ремиссии; 3) лечение в период рецидива. К настоящему времени отработаны различные схемы лечения острого лейкоза у дете й, используемые с учетом особенностей кинетики лейкозных клеток. Название схем состоит из первых букв препаратов: ВАМП (винкристин-2 мг/м2 1 раз в неделю; аметоптерин 20 мг/м2 1 раз в 4 дня; 6-меркаптопурин-100 мг/м2 ежедневно; преднизолон-40 мг/м2 ежедн евно); курс- 10-14 дней. ЦВАМП (циклофосфан - 200 мг/м2 через день, винкристин, аметоптерин, 6-меркаптопурин); курс- 10-14 дней. ВПР (винкристин, преднизолон, рубомицин 60 мг/м2 - ежедневно); курс-4-5 дней. ЦПР (циклофосфан, преднизолон, рубомицин). ЦЛА П (циклофосфан, L-аспарагиназа- 5000-7000 ЕД/м2 в сутки, пред- низолон); курс- 10-14 дней. В лечении острых лейкозов с успехом используется метод синхронизирующей полихимиотерапии. Он заключается в том, что под влиянием некоторых цитостатических препарато в (циторабин, метотрексат) клеточный цикл задерживается, клетки блокируются в определенной с тадии митотического цикла, происходит их накопление, а затем вводятся препараты, воздействующие на клетки в этой фазе. Метод способствует повышению результативност и противолейкозной терапии. Для профилактики нейролейкоза в период проведения интенсивной терапии по схеме ВАМП однократно эндолюмбально вводят метотрексат в дозе 12 мг/м2, а также проводят рентгена- или гамма-терапию области головы. Задача современной терапии состоит не только в том, чтобы добиться ремиссии, но и в том, чтобы максимально ее продлить, увеличить срок жизни больного. Поскольку в период становления ремиссии в организме ребенка сохраняется 108-109 лейкозных клеток, необход има поддерживающа я терапия. В этой фазе болезни наиболее целесообразно использование антиметаболитов (6-меркаптопурин, метотрексат). Однако ни интенсивная, ни поддерживающая терапия у большинства больных не в состоянии сдержать прогрессирование процесса, п оэтому оправдана периодическая интенсификация лечения - реин- дукция. При ней применяют различные схемы, используемые для индукций: ВАМП, ЦАМП и др. В последние 15 лет разрабатывается новый метод воздействия на лей- козный клон - иммунотерапия, заключающийся в максимальн ой мобилизации иммунной системы организма больного с целью устранения иммунологи- ческой инертности организма по отношению к лейкозоге нному агенту. Используются методы активной иммунотерапии, рассчитанные на иммунную стимуляцию организма больного; методы пассивной иммунотерапии, основанные на введении гуморальных иммунных факторов (плазма, иммуноглобу- лины) и методы адаптивной иммунотер апии, состоящие из введения в организм иммунокомпетентных клеток донора (иммунные лимфоциты, трансплантация костного моз га). По своему характеру методы иммунотерапии могут быть как специфическими с использованием лейкозных антител, так и неспе- цифическими, когда для стимуляции иммунного ответа применяются другие антигены - противотуберкулезная вакцина БЦЖ, противооспенная вакцина, биологически активные вещества, в частности интерферон, который экранирует геном клетки от проникновения вируса. Рациональные с хемы иммунотерапии пока еще отрабатываются. Успех лечения острого лейкоза определяется как назначением антилей- козны х средств, так и мероприятиями по профилактике и терапии осложнений, обусловленных различными, преимущественно инфекционными, заболеваниями и действием цитостатической терапии. В пери од лечения у больных возможны тошнота, рвота, анорексия. Самым грозным о сложнением цитоста- таческой терапии является угнетение костного мозга, вследствие чего у больных развиваются инфекционные осложнения: пневмония, энтеропатия, язвенно-некротический сто матит, гнойный отит. В этот период необходимо проводить интенсивную зам естительное терапию. Ежедневно переливают свежеконсервированную кровь, вводят лейка- и тромбоконцентраты, назначают антибиотики широкого спектра действия и витамины. При глубокой миелод епрессии с целью профилактики инфекционных осложнений больного помещаю т в отдельную палату или бокс, где создаются условия, максимально приближающиеся к стерильным. Персонал соблюдает правила асептики и антисептики, как в операционных блоках. Лечение больных острым лейкозом-трудная задача; оно всегда длительное, в ряде случ аев чревато тяжелыми осложнениями. В связи с этим необходимо полное взаимопонимание врача и родителей больного. Достижения последних лет в лечении острого лейкоза позволяют с ущественно продлить жизнь ребенка, а у отдельных больных добиться излечения. Про филактика. Профилактика острого лейкоза не разработана. При достижении ремиссии необходима поддерживающая терапия для предупреждения рецидива заболевания. Больной должен находиться под диспансерным наблюдением. Контрольные анализы крови осуществляются 2 р аза в месяц, стернальная пункция - 1 раз в 2 мес. Больного следует оберегать от присоединения инфекции; противопоказано пребывание на солнце. Ребенок должен быть освобожден от занятий физкультурой и профилактических прививок. Прогноз. При остром лейкозе прогноз неблагоприятный. Длительность заболевания зависит от варианта лейкоза и адекватности терапии. В настоящее время продолжительность жизни ребенка, заболевшего острым лейкозом, колеблется от 8-10 мес до 4-5 лет. В последние годы имеются случаи выздо ровления от острого лейкоза.
