Фенотипическое проявление генных мутаций разнообразно. Известны заболевания, когда изменение лишь одного нуклеотида оказывает сильное влияние на фенотип.
1. Серповидно-клеточная анемия – заболевание, при котором происходит миссенс-мутация, а именно: замена в шестом кодирующем триплете ДНК тимина на аденин (триплет ЦТЦ заменяется на триплет ЦАЦ). Затем, соответственно, происходит замена нуклеотида аденина (А) на урацил (У) в молекуле и-РНК. Далее в ходе трансляции в полипептидной цепи происходит замена глутаминовой кислоты на валин. В результате синтезируется мутантный гемоглобин, являющийся причиной появления серповидных быстро разрушающихся эритроцитов. При этом развивается острая анемия, которая может привести к смерти людей, гомозиготных по мутантному аллелю.
2. Альбинизм – дефект гена, который контролирует синтез фермента тирозиназы. В результате отсутствия фермента тирозиназы блокируется превращение аминокислоты тирозина в меланин. Поэтому отсутствует пигментация кожи, волос, радужки.
3. Фенилкетонурия – нарушение метаболизма аминокислоты фенилаланина. Заболевание обусловлено мутацией гена, ответственного за синтез фермента фенилаланингидроксилазы, который обеспечивает превращение поступающего в организм с пищей фенилаланина в тирозин. Нарушение этого метаболического процесса приводит к резкому повышению содержания фенилаланина в крови, который оказывает токсическое воздействие на мозг, вызывая слабоумие.
Большая часть генных мутаций фенотипически не проявляется у особей в гетерозиготном состоянии, не причиняя вреда для организма, но может проявиться в будущих поколениях при переходе в гомозиготное состояние.
Репарация – исправление повреждений ДНК (генных мутаций) с помощью особых ферментов. Репарация осуществляется поэтапно при участии нескольких ферментов:
Молекулы фермента рестрикционной эндонуклеазы (рестриктазы) обследуют молекулу ДНК, опознают повреждение, а затем эндонуклеаза разрезает поврежденный участок ДНК;
- фермент рестрикционная экзонуклеаза значительно расширяет образовавшуюся брешь, отсекая сотни нуклеотидов;
-фермент полимераза устраняет ее в соответствии с порядком нуклеотидов во второй (неповрежденной) нити ДНК. Явление репарации имеет большое значение для сохранения неизменнности генетической информации.
Хромосомные мутации – это структурные изменения хромосом. Хромосомные мутации подразделяются на внутрихромосомные и межхромосомные (таблица 4).
Таблица 4 – Типы хромосомных мутаций
Внутрихромосомные мутации – мутации, возникающие в пределах одной хромосомы.
Примеры внутрихромосомных мутаций
1) делеция – выпадение центрального участка хромосомы.
Примеры . Делеция короткого плеча 5-ой хромосомы – синдром «кошачьего крика». Для ребенка с этим синдромом характерно лунообразное лицо, микроцефалия (аномально уменьшенная голова), умственное и физическое недоразвитие. При данном синдроме у новорожденного отмечается специфический плач, напоминающий скорее кошачий крик, чем плач младенца, что обусловлено патологией гортани и голосовых связок.
При хроническом миелоидном лейкозе наблюдается делеция длинного плеча 21-й хромосомы. Делеция возникает в одной из кроветворных клеток как соматическая мутация и способствует развитию заболевания.
4) дефишенси – выпадение концевого участка хромосомы, который не включается в митоз, так как лишен центромеры и не может правильно ориентироваться относительно веретена деления;
5) дупликация – двух- и многократное повторение генов, локализованных в определенном участке хромосомы. Пример – спонтанная мутация Bar, вызываемая доминантным геном B, приводящая к развитию фенотипа «полосковидные глаза» у дрозофилы.
6) инверсия – поворот участка хромосомы на 180 градусов и расположение генов в обратной последовательности. Механизм образования инверсий : возникают два разрыва хромосомы либо на разных расстояниях от центромеры, либо на одинаковых, и происходит поворот сегмента хромосомы на 180 градусов. Порядок расположения генов при этом в перевернутом сегменте изменятся. При инверсии меняется эффект положения гена и фенотип.
Синдром Вольфа-Хиршхорна у новорожденных может быть обусловлен инверсиями, а также делециями, дупликациями. Болезнь характеризуется многочисленными врожденными пороками развития, микроцефалией, умственным и психическим недоразвитием.
Примером инверсии могут служить различия хромосомных наборов в семействе кошачьих. Диплоидный набор хромосом в клетках у представителей данного семейства составляет 2n=36. Однако каждый вид отличается наличием инверсии в определенных хромосомах, и соответственно, характеризуется обусловленными этим морфологическими и физиологическими признаками.
Пороки развития черепно-лицевой области занимают 3-е место среди других видов врожденных аномалий. По данным экспертов Всемирной организации здравоохранения (1999), около 7% живорожденных детей имеют врожденные пороки и уродства черепно-лицевой области. Среди врожденных черепно-лицевых деформаций около 30% приходится на краниосиностозы. Из всех синдромальных форм краниосиностозов наиболее часто встречается, по мнению подавляющего большинства специалистов, синдром Апера . В отечественной литературе, к сожалению, часто можно встретить неполную, а иногда и противоречивую информацию о данном синдроме. D. Leibek и C. Olbrich указывают следующие признаки синдрома Апера : дизостозы костей черепа, преждевременный синостоз венечного шва (акроцефалия, высокий шпилеподобный череп), стреловидного шва (скафоцефалия) или других швов; дисморфия лицевого черепа: глазной гипертелоризм, широкий корень носа, щелевидный нос, плоские глазницы, экзофтальм; кожные или костные синдактилии, обычно двусторонние; редко — полидактилия . Ранее считались факультативными признаками лучелоктевые синостозы, синостозы крупных суставов, особенно локтевого, hallux varus, пороки развития позвонков, аплазия акромиоклавикулярных суставов, высокое стояние неба, расщепленный язычок, атрезия заднепроходного отверстия, атрофия зрительного нерва, задержка психического развития, малый рост.
Л. О. Бадалян в своем труде, посвященном описанию клинических проявлений различных синдромов, отмечает, что синдром Апера проявляется изменением формы головы (акроцефалия) и полисиндактилией, большие пальцы ног увеличены в размерах, имеются добавочные большие пальцы, психическое развитие не нарушено .
Давая клиническую характеристику синдрома Апера , Х. А. Калмакаров, Н. А. Рабухина, В. М Безруков отмечают, что у синдрома Апера , сочетающего в себе краниофациальный дизостоз с акроцефалией и синдактилией, имеется много общего с дизостозом Крузона . В противоположность дизостозу Крузона, при этом виде дискраний наблюдается раннее синостозирование черепных швов. Этот процесс захватывает все черепные швы, за исключением венечных. Поэтому рост идет преимущественно в высоту, череп приобретает башенную форму и остается узким в переднезаднем и поперечном направлениях. Лоб и затылок широкие и плоские. Как и при дизостозе Крузона, отмечается выраженный экзофтальм из-за уменьшения глубины орбиты и глазной гипертелоризм из-за увеличения размеров решетчатого лабиринта. Верхняя челюсть недоразвита, соотношения зубных рядов нарушены, однако сами зубы развиваются нормально. При синдроме Апера встречается характерная деформация век — они несколько приподняты и образуют складки, поддерживающие глазные яблоки. Наблюдается также птоз верхних век и косоглазие, уплощение носа. Умственное развитие больных с этим синдромом обычно не нарушается, но отмечается очень резкая эмоциональная возбудимость. Характерно сращение нескольких пальцев верхних или нижних конечностей.
С. И. Козлова и соавторы указывают, что синдром Апера характеризуется изменениями черепа — синостоз различной выраженности в основном венечных швов в сочетании со сфеноэтмоидомаксиллярной гипоплазией основания черепа; изменениями лица — плоский лоб, глазной гипертелоризм, антимонголоидный разрез глаз; запавшая переносица, прогнатизм, полное сращение 2-5-го пальцев кистей и стоп .
И.Р.Лазовскис описывает синдром Апера как комплекс наследственных аномалий (аутосомно-доминантное наследование): дизостоз черепа — преждевременный синостоз венечного шва (с образованием акроцефалии), ламбдовидного шва (со скафоцефалией), часто преждевременный синостоз всех швов; дисморфия лицевого черепа: глазной гипертелоризм, расширенный корень носа, плоские орбиты, пучеглазие (экзофтальм); кожные или костные синдактилии, обычно двусторонние, реже — полидактилия; изредка наблюдаются синостоз лучевой и локтевой костей и крупных суставов, анкилоз локтевого сустава, аномалии позвоночника, высокое небо, расщепление небного язычка, офтальмоплегия, ослабление зрения; атрезия анального отверстия, умственная отсталость, карликовый рост .
Вся эта противоречивая информация, представленная в отечественных источниках, вносит определенную путаницу и усложняет выбор адекватного метода лечения. В основном данные, касающиеся данной темы, отражены в зарубежных источниках.
Клинические проявления синдрома Апера
Основные клинические проявления синдрома акроцефалосиндактилии, описанные французским врачом E. Apert в 1906 г. и названные его именем, сводились к следующему: краниосиностоз, гипоплазия средней зоны лица, симметричная синдактилия кистей и стоп с вовлечением 2-4-го пальцев.
В США распространенность оценивается как 1 на 65 000 (приблизительно 15,5 на 1 000 000) живорожденных. Blank описал собранный материал по 54 пациентам, рожденным в Великобритании . Он разделил пациентов на две клинические категории: «типичная» акроцефалосиндактелия, к которой он применил название «синдром Апера» , и другие формы, смешанные в общую группу как «нетипичные» акроцефалосиндактилии. Особенность, отличающая эти типы, — «средний палец», состоящий из нескольких пальцев (обычно 2-4-й), с единственным общим ногтем, наблюдаемый при синдроме Апера и не встречающийся в другой группе. Из этих 54 пациентов 39 имели синдром Апера . Частота синдрома Апера оценивалась им как 1 на 160 000 живорожденных. Cohen и соавторы изучили распространенность случаев рождений с синдромом Апера в Дании, Италии, Испании и частично в Соединенных Штатах . Общее количество дало возможность вывести расчетную частоту рождений с синдромом Апера — приблизительно 15,5 на 1 000 0000 живорождений. Данная цифра превышает примерно вдвое результаты других исследований. Czeizel и соавторы сделали сообщение о частоте рождений больных с синдромом Апера в Венгрии, она составила 9,9 на 1 000 000 живорожденных. Tolarova и соавторы сообщили, что по результатам Калифорнийской программы мониторинга врожденных заболеваний за период с 1983 по 1993 г. было идентифицировано 33 новорожденных с синдромом Апера . Данные были дополнены 22 случаями, описанными в Центре краниофациальных пороков (Сан-Франциско). Частота, определенная на основании этих данных, составила 31 случай на 12,4 млн живорожденных. Больные с синдромом Апера составляют 4,5% всех случаев краниосиностозов. Большинство случаев спорадические и являются следствием новых мутаций, однако в литературных источниках имеется описание семейных случаев с полной пенетрантностью. Weech описал мать и дочь , Van den Bosch, по данным Blank , наблюдал типичную картину у матери и сына. Rollnick описал больных отца и дочь, что явилось первым примером передачи заболевания по отцовской линии . Данные факты позволяют предположить аутосомно-доминантный тип наследования.
Азиаты имеют самую высокую распространенность синдрома — 22,3 на 1 млн живорождений, испанцы, напротив, самую низкую — 7,6 на 1 млн живорождений . Связь с половой принадлежностью не была выявлена ни одним из исследователей.
Синдром Апера обычно диагностируется в раннем возрасте из-за обнаружения после рождения краниосиностоза и синдактилии. Для синдрома характерно наличие первичных изменений со стороны черепа уже при рождении, однако окончательное формирование патологической формы происходит в течение первых трех лет жизни. У многих пациентов имеется затруднение носового дыхания, из-за сокращения размера носоглотки и хоан, также могут быть затруднения прохождения воздуха через трахею, из-за врожденной аномалии хрящей трахеи, что может привести к ранней смерти. Возможны головная боль и рвота — признаки увеличенного внутричерепного давления, особенно в случаях, когда в процесс вовлечено несколько швов. Генеалогический анамнез представляется не столь важным, поскольку большинство случаев рождений детей с данным синдромом являются спорадическими.
Фенотипические признаки синдрома Апера
Черепно-лицевая область. Наиболее часто встречается коронарный краниосиностоз, приводящий к акроцефалии, брахицефалии, туррибрахицефалии. Синостозированию подвергаются также сагиттальные, ламбдовидные, лобно-основные швы. Редкая аномалия черепа в виде трилистника найдена приблизительно у 4% младенцев. Основание черепа уменьшено в размерах и часто асимметрично, передняя черепная ямка очень короткая. Передний и задний роднички увеличены в размерах и не заращены. Средняя линия свода черепа может иметь зияющий дефект, простирающийся от области глабеллы через область метопического шва до переднего родничка, через область сагиттального шва до заднего родничка. Отмечаются: глазной гипертелоризм, экзорбитизм, мелкие орбиты, нависающие надбровные дуги. Со стороны глаз наблюдаются: экзофтальм, «прерывистые брови», пальпебральные трещины, косоглазие, амблиопия, атрофия зрительного нерва, и (редко) вывих глазного яблока, снижение пигмента, врожденная глаукома, обратимая потеря зрения. Переносица часто запавшая. Нос короткий с уплощенной спинкой и с широким кончиком со стенозом или атрезией хоан, носогубные складки глубокие, возможна девиация носовой перегородки. Имеется гипоплазия средней зоны лица — верхняя челюсть гипоплазирована, скуловые дуги короткие, скуловые кости мелкие. В связи с этим отмечается относительный нижнечелюстной прогнатизм. Рот в состоянии покоя имеет трапециевидную форму. Высокое аркообразное небо, расщелина мягкого неба и язычка наблюдается в 30% случаев. Твердое небо короче, чем в норме, мягкое небо — длиннее и толще, верхнечелюстная зубная дуга имеет V-образную форму. Могут быть выступающие из ряда верхние зубы, имеющие форму совка резцы, сверхкомплектные зубы и выступающие альвеолярные гребни. Пациенты имеют низко посаженные уши и высокую вероятность снижения слуха в дальнейшем (рис. 1, 2).
Конечности и скелет. Одним из основных проявлений синдрома является синдактилия кистей и стоп с вовлечением 2, 3 и 4-го пальцев. Реже в процесс вовлекаются 1-й и 5-й пальцы (рис. 3). Проксимальные фаланги больших пальцев кистей и стоп укорочены, дистальные имеют трапециевидную форму. При изучении синдрома Апера Wilkie и соавторы внесли изменения в классификацию синдактилий Upton (1991). При синдроме Апера центральные три пальца всегда подвергнуты синдактилии. Тип 1 — большой палец и часть 5-го пальца отделены от сросшихся пальцев; при типе 2 — только большой палец отделен от «среднего пальца»; при типе 3 — все пальцы сросшиеся. Точно так же синдактилия пальцев стопы может вовлекать три боковых пальца (тип 1), или 2-5-й пальцы с отдельным большим пальцем ноги (тип 2), или может быть непрерывной (тип 3). Cohen и Kreiborg изучили 44 пары рук и 37 пар ног пациентов с синдромом Апера, используя клинический, радиографический методы и дерматоглифику , а также изучили гистологические препараты верхних конечностей мертворожденного плода со сроком 31 нед. Они предположили, что различие между акроцефалосиндактилией и акроцефалополисиндактилией является ложным и что от использования этих терминов следует отказаться. Исследователи также указали на то, что при синдроме Апера патология верхних конечностей всегда более выражена, чем нижних. Сращение костей запястья с дистальными фалангами не имеет своего аналога на стопе. Возможны и другие патологические изменения конечностей: радиальное отклонение коротких и широких больших пальцев, из-за измененной проксимальной фаланги — брахидактилия; ограничение подвижности в плечевом суставе, ограниченная подвижность локтевого сустава с затруднением пронации и супинации, ограничение подвижности в коленном суставе, аплазия или анкилоз плечевого, локтевого и тазобедренного сустава. Одной из сравнительно часто встречаемых аномалий скелета при синдроме Апера является врожденное сращение позвонков. Kleiborg и соавторы обнаружили, что сращение позвонков в шейном отделе наблюдалось у 68% пациентов с синдромом Апера : единичные сращения у 37% и множественные сращения у 31% . Наиболее характерно было сращение C5-C6. Напротив, сращение в шейном отделе происходит только у 25% пациентов с синдромом Крузона и наиболее часто изменены C2-C3. Kleiborg и соавторы сделали заключение, что сращение C5-C6 более характерно для синдрома Апера , а C2-C3 для синдрома Крузона, что помогает дифференцировать эти два заболевания . Рентгенографическое исследование шейного отдела позвоночника является обязательным перед анестезиологическим пособием для этих пациентов. Schauerte и St-Aubin показали, что прогрессивный синостоз отмечается не только в черепных швах, но и в костях ног, рук, запястьях, шейном отделе позвоночника и предложили термин «прогрессирующий синостоз с синдактилией» как наиболее адекватно отражающий клиническую картину .
Кожа. По некоторым данным, для синдрома Апера характерны элементы глазо-кожного альбинизма (светлые волосы и бледная окраска кожных покровов). Cohen и Kreiborg описали кожные проявления в 136 случаях синдрома . Они обнаружили гипергидроз у всех пациентов. Также они описали акнеформные элементы, которые были особенно распространены на лице, груди, спине, руках. Помимо этого возможны проявления гипопигментации и гиперкератоза ладоней, западения кожи над крупными суставами конечностей. У некоторых пациентов имеется избыточная кожа складок лба.
Центральная нервная система (ЦНС). С синдромом связаны различные степени умственного дефицита, однако есть сообщения и о больных с нормальным интеллектом. Повреждения ЦНС в большинстве случаев могут быть причиной умственной отсталости. Возможно, проведение краниоэктомии на ранних этапах способствует нормальному умственному развитию. Patton и соавторы проводили долгосрочное исследование 29 пациентов, из которых 14 имели нормальный или пограничный показатель интеллекта, у 9 отмечалась незначительнуая умственная отсталость (коэффициет интеллекта (IQ) 50-70), 4 были умеренно отсталыми (IQ 35-49) и 2 были выраженно отсталыми (IQ меньше 35). Ранняя краниоэктомия, казалось, не улучшала интеллектуальный статус. Шесть из 7 пациентов, окончивших школу, были приняты на работу или проходили дальнейшее обучение. Вопреки этим заключениям, Park и Powers, Cohen и Kreiborg утверждают, что многие из пациентов умственно отсталые . Они собрали информацию по 30 пациентам с патологией мозолистого тела, или структур лимба, или того и другого. Также у данных больных имелись и другие разнообразные нарушения. Авторы предположили, что эти аномалии могут быть причиной умственной отсталости. Прогрессирующая гидроцефалия встречалась редко, и часто ее не удавалось дифференцировать с непрогрессирующей вентрикуломегалией. Cinalli и соавторы обнаружили, что только 4 из 65 пациентов с синдромом Апера были шунтированы в связи с прогрессирующей гидроцефалией . Renier и соавторы нашли уровень интеллекта 70 и больше у 50% детей из тех, кто имел декомпрессию черепа до 1 года, против 7,1% из тех, кто перенес оперативное лечение в позднем возрасте . Патология corpus callosum (мозолистое тело) и размер желудочков мозга не коррелировались с заключительным показателем интеллекта, в отличие от патологии septum pellucidum (прозрачная перегородка). Качество окружающей среды и семейное окружение также определяют интеллектуальное развитие. Только 12,5% детей с данным синдромом имеют нормальные показатели интеллекта, по сравнению с 39,3% детей с нормальным внутрисемейным фоном.
Внутренние органы и системы. Для синдрома Апера характерны незначительные изменения со стороны внутренних органов. Патология со стороны сердечно-сосудистой системы (дефект межжелудочковой перегородки, несращенный Баталлов проток, стеноз легочной артерии, коарктация аорты, декстракардия, тетрада Фалло, эндрокардиальный фиброэластоз) отмечается у 10-20% больных. Аномалии мочеполовой системы (поликистоз почек, добавочные почечные лоханки, гидронефроз, стеноз шейки мочевого пузыря, двурогая матка, атрезия влагалища, увеличенные большие половые губы, клиторомегалия, крипторхизм) выявлены у 9,6%. Аномалии пищеварительной системы (пилоростеноз, атрезия пищевода, эктопия заднего прохода, частичная атрезия или недоразвитие желчного пузыря) обнаружены у 1,5%. Pelz и соавторы описали 18-месячную девочку, которая имела дистальный эзофагальный синдром в дополнение к типичным проявлениям синдрома Апера . Также в литературе упоминаются патологические изменения дыхательной системы — аномальные хрящи трахеи, трахеопищеводный свищ, легочная аплазия, отсутствие средней доли легкого, отсутствующие междолевые борозды .
Этиология синдрома Апера
За редкими исключениями синдром Апера вызывается одной из двух миссенс-мутаций гена FGFR2, вовлекающей две смежные аминокислоты: S252W и P253R, у 63% и 37% пациентов соответственно, по данным Wilkie и соавторов . Park и соавторы исследовали корреляции фенотип/генотип у 36 больных с синдромом Апера . Почти у всех, за исключением одного пациента, были найдены мутации S252W или P253R в гене FGFR2; частота составила 71 и 26% соответственно. Факт, что один пациент не имел мутации в этой области, дает основание предполагать наличие генетической гетерогенности синдрома Апера . Изучение 29 различных клинических проявлений продемонстрировало статистически несущественные различия между двумя подгруппами пациентов, имевших две основные мутации. Moloney и соавторы предоставили информацию относительно спектра мутаций и наследственного характера мутаций при синдроме Апера . Их анализ 118 пациентов показал, что мутационный спектр при синдроме Апера узок. Мутация S252W наблюдалась у 74, а P253R — у 44 пациентов. Slaney и соавторы обнаружили отличия между клиническими проявлениями синдактилии и небной расщелины при двух основных мутациях гена FGFR2 при синдроме Апера . Среди 70 пациентов с синдромом Апера 45 имели мутацию S252W и 25 — мутацию P253R. Синдактилия кистей и стоп была более серьезно выражена у пациентов с мутацией P253R. Напротив, расщелины неба оказались более характерны для пациентов с мутацией S252W. Различий в проявлении других патологий, связанных с синдромом Апера, найдено не было. Lajeunie и соавторы проводили скрининговое исследование 36 пациентов с синдромом Апера в целях обнаружения мутаций в гене FGFR2 . Мутации были обнаружены во всех случаях. У 23 пациентов (64%) была обнаружена мутация ser252trp. У 12 пациентов (33%) была выявлена мутация pro253arg. Oldridge и соавторы проанализировали истории болезни 260 неродственных пациентов с синдромом Апера и нашли, что 258 имели миссенс-мутацию в экзоне 7 гена FGFR2, которая повреждала белок в линкерном районе между вторыми и третьими иммуноглобулиноподобными доменами . Следовательно, генетическая причина возникновения синдрома Апера достаточно точно определена. Авторы установили, что 2 пациента имели вставки Alu-элемента в экзоне 9 или около него. Изучение фибробластов показало эктопическую экспрессию KGFR области FGFR2, которая была связана с выраженностью патологий конечностей. Эта корреляция оказалась первым генетическим свидетельством того, что аномальная экспрессия KGFR является причиной синдактилии при синдроме Апера. Основные миссенс-мутации в экзоне 7 (ser252trp и ser252phe) были выявлены у 258 и 172 пациентов соответственно. Von Gernet и соавторы проводили исследования относительно постхирургических проявлений в черепно-лицевой области у больных с различной степенью синдактилии . У 21 пациента с синдромом Апера, из тех, кто подвергся хирургическому лечению краниофациальной области, лучшая клиническая картина была у больных с мутацией P253R, хотя они имели более серьезную форму синдактилии. Мутация P253R была определена у 6, а S252W — у 15 пациентов.
Диагностика и лечение
Удалось доказать, что больше чем 98% случаев вызваны определенными миссенс-мутациями, вовлекающими смежные аминокислоты (Ser252Trp, Ser252Phe или Pro253Arg) в экзоне 7 гена FGFR2, в связи с чем появилась возможность молекулярно-генетической диагностики синдрома Апера. Пока же этот метод не получил широкого распространения, основным способом диагностики является проведение компьютерной томографии (КТ) черепа. При помощи КТ выявляются такие характерные патологические изменения костей черепа, как коронарный синостоз, гипоплазия верхней челюсти, мелкие орбиты, изменения основания черепа и т. д. Наиболее наглядными являются данные, полученные при проведении КТ в формате ЗD. Магнитно-резонансная томография (МРТ) помогает оценить изменения мягких тканей черепа, связанные с костной патологией. Также для уточнения клинических проявлений синдрома Апера проводятся рентгенологические исследования костей верхних и нижних конечностей, целью которых является обнаружение различных форм костных синдактилий и изменений костей стоп и кистей. Помимо вышеперечисленных исследований, в диагностике степени выраженности фенотипических проявлений синдрома Апера и для прогноза развития заболевания важны данные психометрической оценки, исследования слуха, состояния дыхательных путей, а кроме того, заключения таких специалистов, как педиатр, клинический генетик, нейрохирург, ортодонт, отоларинголог, офтальмолог, невролог, психолог, логопед.
Хирургическое лечение включает в себя раннюю краниоэктомию коронарного шва и фронто-орбитальную репозицию для уменьшения проявлений дисморфизма и патологических изменений формы черепа. Операции по поводу синдрома Апера часто состоят из нескольких этапов, последний проводится в подростковом возрасте. Первый этап часто выполняется уже в 3 мес.
.jpg)
В последнее время стала широко использоваться новая техника краниофацильной дистракции с постепенным вытяжением кости. Этот метод приводит к хорошим косметическим результатам и снимает необходимость проведения костной пластики у пациентов в возрасте 6-11 лет. Помимо хирургического лечения патологии костей черепа, пациентам с синдактилией кистей и стоп проводится хирургическое лечение пальцев конечностей. Для формирования физиологического прикуса детям с синдромом Апера назначается ортодонтическое лечение.
Успехи в молекулярной генетике и неуклонное развитие клеточной биологии делают возможным понимание механизмов пороков развития у людей и их пренатальной диагностики. Определение фенотипа и генотипа и их корреляция очень важны для врача. Знание всех клинических проявлений того или иного синдрома позволяет хирургу выбрать правильную тактику ведения больных в пред- и послеоперационном периоде; помогает определить круг специалистов и исследований, необходимых для обследования пациентов. Практика показывает, что проблему лечения больных с синдромальными краниосиностозами нельзя решить при помощи изолированной работы краниофациальных хирургов. Как видно на примере синдрома Апера, синдромальные краниосиностозы сопровождаются не только деформацией костей черепа, но и патологическими изменениями как всего комплекса органов и тканей головы, так и костей скелета и внутренних органов. Для адекватного лечения больных с синдромальными формами краниосиностозов необходимо привлечение нейрохирургов, детских хирургов, педиатров, психологов, неврологов, окулистов, рентгенологов, отоларингологов, логопедов и генетиков. Наилучшие результаты достигаются при объединении усилий врачей всех перечисленных специальностей.
Литература
1. Наследственные болезни: справочник. Ташкент: Медицина, 1980. С. 209.
2. Калмакаров Х. А., Рабухина Н. А., Безруков В. М. Деформации лицевого черепа. М.: Медицина, 1981. С. 72-96.
3. Козлова С. И., Семанова Е., Демикова Н. С., Блинникова О. Е. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. М.: Медицина, 1987. С. 14-16.
4. Лазовскис И. Р. 2668 клинических симптомов и синдромов. М., 1995. С. 80.
5. Leibek D., Oldbrich C. Клинические синдромы: пер. с англ. Л. С. Рабен. М.: Медицина, 1974. С. 23.
6. Apert M. E. De l’acrocephalosyndactylie//Bull. Mem. Soc. Med. Hop. 1906; 23: 1310-1330.
7. Blank C. E. Apert’s syndrome (a type of acrocephalosyndactyly) — observations on a British series of thirty-nine cases//Ann. Hum. Genet. 1960; 24: 151-164.
8. Cinalli G., Renier D., Sebag G., Sainte-Rose C., Arnaund E., Pierre-Kahn A. Chronic tonsillar herniation in Crouzon’s and Apert’s syndromes: the role of premature synostosis of the lambdoid suture// J. Neurosurg. 1995; 83 (4): 575-582.
9. Cohen M. M. Jr., Kreiborg S. Lammer E. J., Cordero J. F. et al. Birth prevalence study of the Apert syndrome//Am. J. Med. Genet. 1992; 1: 42 (5): 655-659.
10. Cohen M. M., Kreiborg S. Hands and feet in the Apert syndrome//Am. J. Med. Genet. 1995; 22: 57 (1): 82-96.
11. Cohen M. M., Kreiborg S. The central nervous system in the Apert syndrome//Am. J. Med. Genet. 1990; 35 (1): 36-45.
12. Kreiborg S., Cohen M. Is craniofacial morphology in Apert and Crouzon syndromes the same?//Acta. Odontol. Scand. 1998; 56 (6): 339-341.
13. Kreiborg S., Barr M., Cohen M. M. Cervical spine in the Apert syndrome//Am. J. Med. Genet. 1992; 43 (4): 704-708.
14. Lajeunie E., Cameron R., El Ghouzzi V., de Parseval N., Journeau P., Gonzales M., Delezoide A. L., Bonaventure J., Le Merrer M., Renier D. Clinical variability in patients with Apert’s syndrome// J. Neurosurg. 1999; 90 (3): 443-447.
15. Marsh J., Galic M., Vannier M. Surgical correction of the craniofacial dysmorphology of Apert syndrome//Clin. Plast. Surg. 1991; 18 (2): 251-258.
16. Moloney D. Hunterian Lecture. What can we learn about mechanisms of mutation from a study of craniosynostosis?//Ann. R. Coll. Surg. Engl. 2001; 83 (1): 1-9.
17. Oldridge M., Zackai E. H., McDonald-McGinn D. M., Iseki S. et al. De novo alu-element insertions in FGFR2 identify a distinct pathological basis for Apert syndrome//Am. J. 19. Hum. Genet. 1999; 64 (2): 446-461.
18. Park W. J., Meyers G. A., Li X. et al. Novel FGFR2 mutations in Crouzon and Jackson-Weiss syndromes show allelic heterogeneity and phenotypic variability//Hum. Mol. Genet. 1995; 4 (7): 1229-1233.
19. Park E. A., Powers G. F. Acrocephaly and scaphocephaly with symmetrically distributed malformations of the extremities//Am. J. Dis. Child. 1920; 20: 235-315.
20. Patton M. A., Goodship J., Hayward R., Lansdown R. Intellectual development in Apert’s syndrome: a long term follow up of 29 patients//J. Med. Genet. 1988; 25(3): 164-167.
21. Pelz L., Unger K., Radke M. Esophageal stenosis in acrocephalosyndactyly type I//Am. J. Med. Genet. 1994; 53 (1): 91.
22. Renier D., Arnaud E., Cinalli G., Sebag G. et al. Prognosis for mental function in Apert’s syndrome//J. Neurosurg. 1996; 85(1): 66-72.
23. Rollnick B. Male transmission of Apert syndrome//Clin. Genet. 1988; 33 (2): 87-90.
24. Schauerte E. W., St-Aubin P. M. Progressive synosteosis in Apert’s syndrome (acrocephalosyndactyly), with a description of roentgenographic changes in the feet//Am. J. Roentgenol. Radium. Ther. Nid. Med. 1996; 97 (1): 67-73.
25. Slaney S. F., Oldridge M., Hurst J. A., Moriss-Kay G. M. et al. Differential effects of FGFR2 mutations on syndactyly and cleft palate in Apert syndrome//Am. J. Hum. Genet. 1996; 58 (5): 923-932.
26. Tolarova M. M., Harris J. A., Ordway D. E., Vargervik K. Birth prevalence, mutation rate, sex ratio, parents’ age, and ethnicity in Apert syndrome//Am. J. Med. Genet. 1997; 72 (4): 394-398.
27. Von Gernet S., Golla A., Ehrenfels Y., Schuffenhauer S., Fairley J. D. Genotype-phenotype analysis in Apert syndrome suggests opposite effects of the two recurrent mutations on syndactyly and outcome of craniofacial surgery//Clin. Genet. 2000; 57(2): 137-139.
28 .Weech A. A. Combined acrocephaly and syndactylism occurring in mother and daughter: a case report//Bull. Johns. Hopkins. Hosp. 1927; 40: 73-76.
29. Wilkie A. O. Fibroblast growth factor receptor mutations and craniosynostosis: three receptors, five syndromes//Indian. J. Pediatr. 1996; 63 (3): 351-356.
30. Wilkie A. O. M., Slaney S. F., Oldridge M., Poole M. D., Ashworth G. J., Hockley A. D., Hayward R. D., David D. J., Pulleyn L. J., Rutland P., Malcolm S., Winter R. M., Reardon W. Apert syndrome results from localized mutations of FGFR2 and is allelic with Crouzon syndrome//Nature. Genet. 1995; 9 (2): 165-172.
Д. Е. Колтунов, кандидат медицинских наук НПЦ медицинской помощи детям с пороками развития черепно-лицевой области и врожденными заболеваниями нервной системы, Москва
Фенотипическая изменчивость — очень важный процесс, который обеспечивает способность организма к выживанию. Именно благодаря ей он способен адаптироваться к условиям внешней среды.
Впервые модификационная изменчивость организмов была отмечена еще в исследованиях Чарльза Дарвина. Ученый считал, что именно так происходит в дикой природе.
Фенотипическая изменчивость и ее основные характеристики
Ни для кого не секрет, что в процессе эволюции постоянно изменялись, приспособляясь к выживанию в условиях внешней среды. Возникновение новых видов обеспечивалось несколькими факторами — изменением структуры наследственного материала (генотипическая изменчивость), а также появлением новых свойств, которые делали организм жизнеспособным при изменении условий внешней среды.
Фенотипическая изменчивость имеет ряд особенностей:
- Во-первых, при такой форме затрагивается лишь фенотип — комплекс внешних характеристик и свойств живого организма. Генетический материал при этом не изменяется. Например, две популяции животных, которые обитают в разных условиях, имеют некоторые внешние различия, несмотря на идентичный генотип.
- С другой стороны, фенотипическая изменчивость носит групповой характер. Изменения в строении и свойствах возникают у всех организмов данной популяции. Для сравнения стоит сказать, что перемены генотипа одиночны и спонтанны.
- обратима. Если убрать те специфические факторы, которые вызвали реакцию со стороны организма, то со временем отличительные признаки исчезнут.
- Фенотипические изменения не передаются по наследству, в отличие от генетических модификаций.
Фенотипическая изменчивость и норма реакции
Как уже упоминалось, смены фенотипа не являются результатом каких-либо генетических модификаций. В первую очередь это реакция генотипа на воздействие В этом случае изменяется не сам набор генов, но интенсивность их проявления.
Конечно же, такие изменения имеют собственные пределы, которые и называются нормой реакции. Норма реакции - это спектр всех возможных изменений, из которых отбираются только те варианты, которые будут подходящими для обитания в определенных условиях. Этот показатель зависит исключительно от генотипа и имеет собственные верхние и нижние границы.
Фенотипическая изменчивость и ее классификация
Конечно же, типология изменчивости носит весьма относительный характер, так как все процессы и этапы развития организма до конца еще не изучены. Тем не менее, модификации принято разделять на группы, в зависимости от некоторых характеристик.
Если брать во внимание измененные признаки организма, то их можно разделить на:
- Морфологические (изменяется внешний вид организма, например, густота и цвет шерсти).
- Физиологические (наблюдаются изменения в метаболизме и физиологических свойствах организма; например, у человека, поднявшегося в горы, резко увеличивается количество эритроцитов).
По длительности выделяют модификации:
- Ненаследуемые — изменения присутствуют лишь у той особи или популяции, которые подверглись непосредственному влиянию внешней среды.
- Длительные модификации — о них говорят тогда, когда приобретенная адаптация передается отпрыскам и сохраняется еще в течение 1-3 поколений.
Существуют также и некоторые формы фенотипической изменчивости, которые не всегда имеют одинаковой значение:
- Модификации — это изменения, которые приносят организму пользу, обеспечивают адаптацию и нормальную жизнедеятельность в условиях окружающей среды.
- Морфозы — это те изменения фенотипа, которые происходят под влиянием агрессивных, экстремальных факторов внешней среды. Здесь изменчивость выходит далеко за пределы и может привести даже к гибели организма.
Пороки развития и нарушения других органов сравнительно редки; это расщелины нёба, нистагм, страбизм, птоз, катаракта, кривошея в сочетании со сколиозом, кифоз, дефект межпредсердной перегородки.
Помимо определенного комплекса клинических аномалий, синдром Мартина-Белл сопровождается характерной цитогенетической картиной: ломкостью в дистальной части длинного плеча Х-хромосомы (в зоне Xq), что внешне напоминает «спутник» длинного плеча (рис. 4.34). Эта ломкость выявляется лишь при культи-
Рис. 4.34. Ломкая Х-хромосома при синдроме Мартина-Белл: слева - набор Х-хромосом женщины (одна хромосома ломкая); справа - мужской набор (ломкая Х-хромосома)
вировании лимфоцитов в условиях дефицита фолиевой кислоты, поэтому для обнаружения ломкости нужно либо использовать культуральные среды, лишенные фолиевой кислоты, либо вводить в культуральную среду антагонисты фолиевой кислоты. Однако даже и при этих условиях ломкость Х-хромосомы выявляется не во всех клетках (до 60%).
Долго считали, что синдром наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу. Однако в родословных отмечались случаи тяжелой болезни у женщин и легкой у мужчин. У женщин-гетерозигот отмечали некоторое снижение интеллекта, чаще оцениваемое как пограничная умственная отсталость. У некоторых из них в небольшом проценте клеток обнаруживали ломкую Х-хромосому. Таким образом, наследование синдрома Мартина-Белл не укладывалось в строгие рамки Х-сцепленного рецессивного наследования. Более того, в родословных отмечалась антиципация. Этиология этого заболевания была выяснена с помощью методов молекулярно-генетического анализа. Обнаружена экспансия нестабильных тринуклеотидных повторов (CGG) в 5"-нетранслируемой области гена FMR1 (fragile mental retardation). В норме в этом гене число повторов варьирует от 6 до 42. Частота экспансии премутационных триплетных повторов в гене FMR1 в полную мутацию в оогенезе является функцией длины премутационного аллеля, который имеется у гетерозиготной женщины (рис. 4.35). Хромосомы, в которых имеется 50-200 повторов, считают премутацией. Для этого состояния характерны незначительные проявления: задержка развития, признаки аутизма, атаксия. В следующем поколении число повторов может увеличиться (экспансия) до 1000 и более, что и обусловит выраженную клиническую картину, зависящую от числа повторов. Огромное влияние оказывает также цитозиновое метилирование повторов. Такое состояние называют полной мутацией. Соответственно если женщина унаследовала большое число повторов, то она будет больной. Обнаружены еще два синдрома , обусловленные динамическими мутациями в локусе Xq27.3, но эти гены (FMR1 и FMR2) являются причиной болезни намного реже. При этом клиническая картина сходна с синдромом Мартина-Белл, но не идентична.
Число ННСТ, группирующихся в сходные по внешним и висцеральным признакам синдромы и фенотипы, весьма велико. Как было показано выше, особенно часто приходится сталкиваться с синдромами, близкими по своим клиническим проявлениям к СМ. Поскольку идентификация отдельных ННСТ из-за трудностей проведения молекулярно-генетических исследований крайне затруднена, следует использовать принципы группировки синдромов и фенотипов на основе близости их фенотипических проявлений.
В основу такой группировки необходимо положить алгоритмы, основанные на общепринятых подходах и согласованных критериях, обсуждавшихся выше. Именно такие синдромы и фенотипы, отдавая дань отечественной традиции, следует называть «дисплазиями соединительной ткани» (ДСТ).
Ниже приведены наиболее распространенные диспластические синдромы и фенотипы, которые зачастую имеют сходные внешние проявления. В перечень включен и СГМС, алгоритмы диагностики которого рассматривались выше. Все синдромы и фенотипы расположены в порядке убывания их клинической значимости.
Наиболее распространенные синдромы и фенотипы, включенные в понятие ДСТ
Пролапс митрального клапана (ПМК)
Марфаноидная внешность (МВ)
Марфаноподобный фенотип (МПФ)
Элерсоподобный фенотип (ЭПФ)
Синдром гипермобильности суставов (СГМС)
Синдромы со смешанным фенотипом (СФ)
Неклассифицируемый фенотип (НКФ)
В основу распознавания вышеназванных синдромов и фенотипов должны быть положены результаты семейного, генеалогического и фенотипического обследований, данные ЭхоКГ и УЗИ органов брюшной полости и почек. Из множества внешних признаков ННСТ приоритетны те, которые используются в международных рекомендациях в качестве больших и малых критериев ННСТ (cм. выше).
Для оценки вовлеченности той или иной системы следует опираться на подходы, изложенные в приведенных выше рекомендациях (Гентские критерии диагностики синдрома Марфана, Вилльфраншские критерии диагностики синдрома Элерса - Данло, Брайтонские критерии диагностики СГМС, рекомендации АНА по ведению больных с клапанной патологией).
Важно подчеркнуть, что диагностика перечисленных синдромов и фенотипов требует не только знания основных признаков и алгоритмов распознавания ННСТ, но и проведения семейного обследования и данных лабораторного исследования метаболизма соединительной ткани.
В силу сказанного, в основу алгоритма диагностики вышеназванных синдромов и фенотипов следует положить
те же принципы деления признаков на большие и малые
, как это сделано в согласованных экспертами рекомендациях по диагностике основных ННСТ(см. выше), с использованием того же набора признаков и теми же подходами к оценке их выраженности. При этом как изложено в Гентских критериях, - большие критерии
свидетельствуют о наличии в соответствующей системе патологических изменений
. Малые критерии
, а в некоторых случаях - один большой критерий, свидетельствуют о вовлечении той или иной системы
в наследственную патологию соединительной ткани.
^
4.1 Алгоритмы диагностики диспластических синдромов и фенотипов
4.1.1. Пролапс митрального клапана (ПМК)
ПМК определяется сегодня по данным ЭходопплерКГ как выбухание одной и/или обеих створок митрального клапана в полость левого предсердия на 2 мм и более над уровнем митрального кольца по горизонтальной оси в парастернальной позиции с миксоматозной дегенерацией(МД) створок или без нее с митральной регургитацией(МР) или без нее (ACC/AHA, Bonow R. O. et al., 2006).Важно подчеркнуть, что такая формулировка допускает включение в понятие ПМК самых разных вариантов:
безобидный ЭхоКГ феномен, возникающий из-за избыточной длины створок или их высокой эластичности у лиц молодого возраста, особенно у молодых женщин
малая аномалия сердца, часто сопровождающая другие классифицируемые и неклассифицируемые диспластические синдромы
самостоятельный клинически и прогностически значимый синдром. Речь идет о первичном семейном ПМК (^ FAMILIAL MITRAL VALVE PROLAPSE - MIM 157700 ), далее, - синдром ПМК и первичном миксоматозном ПМК (MYXOMATOUS MITRAL VALVE PROLAPSE - MIM 607829 или MIM 610840 ).
плейотропное проявление некоторых классифицируемых ННСТ (синдромы Марфана, Элерса-Данло и др.)
При отсутствии признаков миксоматозной дегенерации (МД) створок (доказан высокий риск сердечно-сосудистых осложнений при толщине створок 5мм и более) необходима дифференциальная диагностика между синдромом ПМК, ПМК как одной из малых аномалий и вариантом нормы. Диагностика синдрома ПМК должна основываться на клинических и ЭхоКГ данных. Синдром ПМК это сочетание ЭхоКГ-признаков пролабирования створок/створки с клиническими данными (наличие систолического клика и систолического шума, гипотензия и ортостатическая недостаточность, вегетативная дисфункция, аритмический синдром и изменения на ЭКГ). При исключении синдрома ПМК выбухание створок на 2 мм и более над уровнем митрального кольца может быть расценено как один из вариантов МАС, число которых, как известно, тесно коррелирует с количеством выявляемых внешних признаков ННСТ (Ягода А.В., Гладких Н. Н.,2007). Следует помнить и возможности отнесения случаев выбухания створок на 2 мм над уровнем митрального кольца без МР и МД к варианту нормы.
^
4.1.2 Марфаноидная внешность (МВ)
Диагноз «марфаноидная внешность» должен ставиться в соответствие с Гентскими критериями при наличии признаков вовлечения
костной системы, при отсутствии клинически значимых признаков вовлечения зрительного аппарата, сердечно-сосудистой и дыхательной систем (см. Гентские критерии, раздел 3.1). Напомним, что костная система вовлечена
, если выявляются: не менее 2х больших признаков, или один большой и 2 малых признака. Кроме того, вовлечение костной системы может быть диагностировано при наличии 4х малых признаков, характеризующих долихостеномелию. В диагностике вовлечения костной системы следует использовать более мягкие критерии изменения костной системы, чем те, которые приведены в Гентских критериях (Malfait F. et al.,2006).
Признаки марфаноидной внешности
Арахнодактилия (симптомы большого пальца + запястья)
Сколиотическая деформация позвоночника
Воронкообразная деформация грудной клетки
Килевидная деформация грудной клетки
Отношение размаха рук к росту равен или более 1,03
Отношение верхнего (до лонного сращения) и нижнего сегментов тела менее 0,89
Отношение длины руки к росту более 11%
Отношение длины стопы к росту более 15%
^
4.1.3 Марфаноподобный фенотип (МПФ)
Марфаноподобный фенотип диагностируют при наличии признаков вовлечения костной системы в сочетании с патологическими изменениями в одной из висцеральных систем или признаков вовлечения еще двух висцеральных систем. Не следует забывать, что для оценки патологических изменений и/или вовлечения костной системы необходимо проведение рентгенологического исследования тазобедренных суставов и КТ или МРТ позвоночника.
Само собой разумеется, что МПФ может включать в себя как случаи СМ с неполными Гентскими критериями, так и целый ряд родственных с СМ ННСТ, которые перечислены в приложении 2. Отметим, что при отсутствии полного набора Гентских критериев, как показали недавно проведенные исследования (Faivre L. et al., 2008), признаки расширения аорты появляются в более позднем возрасте, что, однако, не снижает опасность развития осложнений.
^
4.1.4 Элерсоподобный фенотип (ЭПФ)
Элерсоподобный фенотип (ЭПФ) включает в себя широкий диапазон состояний от «неполного» синдрома Элерса - Данло до весьма легких и клинически менее значимых состояний, диагностируемых при наличии признаков вовлечения кожи, мышц, суставов, а также сосудов. Главное условие отнесения пациента к ЭПФ - наличие не менее 2х малых признаков вовлечения кожи
. (см. Вилльфраншские критерии, раздел 3.2). Важно понимать, что в ЭПФ при таком упрощенном алгоритме диагностики включаются некоторые субклинические варианты уже известных шести подтипов, упомянутых в Вилльфраншских критериях, так и множество еще не классифицированных вариантов СЭД.
^
4.1.5 Cмешанный фенотип (СФ)
Cмешанный фенотип (СФ) следует диагностировать при наличии признаков вовлечения
костной системы, кожи и гипермобильности суставов(ГМС). Наличие вовлечения костной системы следует оценивать по критериям Malfait F. et al. (2006), приведенным для диагностики марфаноидной внешности (4 из 8 признаков), вовлечение кожи при наличии не менее двух кожных признаков, вовлечение суставов при выявлении гипермобильности суставов на 4 и более баллов по Beighton P. et al.(1999) . Такое сочетание признаков (overlap syndrome) вполне допускает одновременное выявление ПМК при условии его клинической и гемодинамической незначимости (отсутствие признаков миксоматозной дегенерации и выраженной МР). Возможность сочетания признаков ННСТ представлена на рисунке (см. приложение 4).
^
4.1.6 Синдром гипермобильности суставов
Диагностика СГМС были рассмотрены выше (см. раздел 3.4) и основана на Брайтонских критериях, ревизованных позднее R. Grahamе (2000). Уместно отметить, что, как и все вышеперечисленные синдромы и фенотипы, СГМС диагностируется лишь на основе общности клинических проявлений и генетически неоднороден. Он может включать в себя не только случаи мутации гена тенаскина-Х, но и других генов, ответственных за формирование структуры и функции иных белков внеклеточного матрикса.
^
4.1.7 Неклассифицируемый фенотип (НКФ)
Отдавая дань отечественным исследованиям ННСТ, основанным на использовании количественного или балльного подходов к диагностике ННСТ, и позволившим продемонстрировать вклад ННСТ в формирование особенностей клинической картины многих заболеваний внутренних органов, развившихся на фоне признаков дисплазии, следует выделять НКФ. В основу диагностики НКФ, в отличие от всех вышеназванных положен количественный принцип. Заключение о НКФ следует выносить при выявлении не менее шести малых
внешних и/или висцеральных признаков ДСТ, при условии исключения всех вышеназванных синдромов, наличии отягощенного по ННСТ семейного анамнеза и лабораторных данных, подтверждающих нарушение метаболизма соединительной ткани.
^
4.1.8 Недиагностические заключения о нарушениях соединительной ткани
Исходя из данных литературы о возможности использования количественного и/или балльного подхода в распознавании ДСТ, следует продолжить исследования клинической значимости признаков ННСТ на основе количественного подхода. Речь идет о случаях выявления увеличенного числа внешних или висцеральных признаков дисплазии.
^ Повышенная диспластическая стигматизация(ПДС)
Наличие 3-5 малых внешних признаков дисплазии
Различные сочетания малых костных, кожных и суставных признаков, наличие которых не позволяет классифицировать один из вышеперечисленных синдромам и фенотипов
Наличие единичных малых внешних фенов дисплазии
Наличие 3 и более малых аномалии сердца, включая удлинение створок митрального клапана или легкий ПМК без признаков МР и миксоматоза и/или соединительнотканного каркаса других внутренних органов (дистопия почек, висцероптоз, рефлюксная болезнь, рецидивирующий пневмоторакс, трахеобронхомегалия, геморрагический синдром и др.)
^
4.2 Дифференциальная диагностика наиболее распространенных диспластических синдромов и фенотипов
Учитывая сходство симптоматики и возможность выявления сходных внешних признаков при различных диспластических синдромах, вопросы дифференциальной диагностики требуют уточнения:
наличие признаков, позволяющих поставить диагноз «Синдром ПМК или первичный миксоматозный ПМК» исключает возможность любого из перечисленных ниже синдромов и фенотипов.
диагноз «марфаноидная внешность» ставят при наличии критериев вовлечения костной системы и при отсутствии признаков вовлечения других органов и систем, характерных для синдрома Марфана.
наибольшие трудности возникают при дифференциальной диагностике МПФ и ЭПФ фенотипов, поскольку при первом могут иметься признаки вовлечения кожи, точно так же, как при элерсоподобном фенотипе - изменения костной системы. В подобных случаях при дифференциальной диагностике следует учитывать выраженность и количество признаков изменений скелета и кожи. Вероятность ЭПФ существенно повышается при наличии двух и более кожных признаков и отсутствии признаков долихостеномелии.
синдромы со смешанным фенотипом (СФ) должны диагностироваться при наличии признаков вовлечения костной системы, кожи и суставов. Выявление СФ не исключает выявления МАР, в том числе и МАС.
диагнозы МПФ или ЭПФ исключают возможность неклассифицируемого фенотипа
Заключение о НКФ возможно лишь при отсутствии критериев диагностики других вышеназванных синдромов и фенотипов.
ПДС и ПДСв занимают последние места в иерархии заключений, а оценка их клинической значимости требует проведения специальных исследований.
Диагностика вышеназванных синдромов и фенотипов требует не только знания внешних признаков, но и обследования состояния других органов и систем и, прежде всего, сердечно-сосудистой. Особое место в диагностике вовлечения сердца и сосудов в диспластический процесс занимает эхокардиография, без которой сегодня невозможно исключить наследственную патологию аорты и митрального клапана. Именно на результатах ЭхоКГ-исследования основана диагностика MASS-фенотипа и пролапса митрального клапана.
^
4.3. Возрастные аспекты диагностики ННСТ
Генетический дефект может проявляться в разные возрастные периоды и, чем раньше они выявляются, тем более выражена клиническая картина заболевания и тяжелей прогноз. В процессе роста и развития организма происходит накопление дефектов в системе соединительной ткани (белки внеклеточного матрикса, ферменты, клетки). Время появления клинических признаков различных ННСТ зависит от временных закономерностей генной экспрессии, пенетрантности генов и характера факторов внешней среды.
Убедительно показано, что в раннем детском возрасте диагноз СМ вызывает особые затруднения и возможен на основе клинических данных лишь в 56% случаев (Faivre L.et al. 2008). С другой стороны, диагностика СГМС по клиническим признакам гипермобильности просто невозможна у детей и подростков до 16 лет.
Говоря о возрастных аспектах проблемы, следует подчеркнуть, что многие признаки, обычно ассоциирующиеся с ННСТ, могут быть связаны с процессами старения (сколиотическая деформация позвоночника, плоскостопие, варикозная болезнь и др.), что затрудняет диагностику многих синдромов и фенотипов у лиц старших возрастных групп. Другие (мобильность суставов) с возрастом уменьшаются, что также требует целенаправленного сбора анамнеза для уточнения диагноза СГМС. Наибольшей чувствительностью и специфичностью для клинической диагностики ННСТ обладают костные признаки.
^
4.4 ННСТ и МКБ Х
В МКБ-Х отражены основные моногенные ННСТ и несколько наследственных синдромов, отнесенных к группе ДСТ:
Q 78.0 Незавершённый остеогенез. Врождённая ломкость костей.
Q 79.6 Синдром Элерса-Данло
Q 87.4 Синдром Марфана
I 34.1 Пролапс митрального клапана
М 35.7 Гипермобильный синдром разболтанности, излишней подвижности. Семейная слабость связок.
При формулировке диагноза пациента с признаками ННСТ необходимо стремиться на основании результатов обследования диагностировать диспластические синдромы и фенотипы, а диагноз НКФ использовать для случаев, когда классифицировать диспластический синдром или фенотип не представляется возможным. При этом в любом случае при формулировке диагноза следует указывать имеющиеся у пациента признаки ДСТ, формируя, таким образом, «портрет» пациента, понятный врачу последующего контакта.
В приложении 6 приведены примеры формулировки диагнозов у лиц с различными диспластическими синдромами и фенотипами.
