Микроклизмы с гидрокортизоном 125. Неспецифический язвенный колит: современное состояние проблемы

Ю. Юдин, 1968; Ш. М. Юхвидова и М. X. Левитан, 1969).

Консервативная терапия неспецифического язвенного колита строится на знании отдельных звеньев его патогенеза и основных симптомов заболевания и должна быть индивидуализирована.

Лечение обострения проводится, как правило, в стационаре и ставит перед собой задачу получения непосредственного положительного эффекта, т. е. достижения ремиссии в течении заболевания или значительного улучшения в состоянии больного. В период ремиссии необходимо систематическое диспансерное наблюдение и проведение поддерживающей терапии в амбулаторных условиях с целью предотвращения обострения заболевания.

В истории консервативного лечения неспецифического язвенного колита различают два периода: эра до стероидной терапии и эра стероидов. Действительно, включение стероидных гормонов в арсенал терапевтических средств расширило возможности консервативного лечения этого заболевания (В. К. Карнаухов, 1963; С. М. Рысс, 1966; Ш. М. Юхвидова и М. X. Левитан, 1969; Korelitz и соавт., 1962). Однако и применение стероидных гормонов не решило полностью проблему лечения неспецифического язвенного колита: во-первых, не во всех случаях стероиды дают положительный эффект; во-вторых, положительный эффект данного обострения не исключает последующих обострений; в-третьих, длительное применение стероидных гормонов может привести к серьезным осложнениям. Эти обстоятельства, а также излишне широкое применение стероидных гормонов без четких к тому показаний вызвали негативизм в отношении к применению стероидов при неспецифическом язвенном колите.

В вопросе о стероидной терапии неспецифического язвенного колита нельзя стоять на крайних точках зрения: только стероиды или полный отказ от стероидов. Наша позиция в этом вопросе может быть сформулирована так: желательно обойтись без применения стероидных гормонов, но если возникла необходимость, следует их назначать на длительные сроки, выбирая те дозы и способы введения, которые наиболее рациональны в данном конкретном случае.

Наиболее рациональное двухэтапное консервативное лечение неспецифического язвенного колита: I этап - терапия без применения стероидных гормонов, которую получают все больные; II этап - стероидная терапия на фоне продолжающейся терапии I этапа.

Терапия I этапа, т. е. без стероидных гормонов, включает ряд мероприятий и препаратов:

1. Диета с преобладанием белков (отварное мясо и рыба) и ограничением углеводов, жиров и клетчатки. В остром периоде больные получают механически и химически щадящую диету. Пресное молоко исключается полностью, молочнокислые продукты (двухсуточный кефир и творог) разрешаются при хорошей переносимости их. По мере затихания обострения в пищу добавляются каши, фрукты и овощи в отварном, а позднее - в сыром виде. У больных с поражением левого отдела толстой кишки и наклонностью к запорам в рацион добавляются сухофрукты (чернослив, изюм). В фазе ремиссии диета еще более расширяется с учетом индивидуальных особенностей больного, но количество углеводов остается ограниченным с целью уменьшения процессов брожения и во избежание их сенсибилизирующего влияния.

2. Десенсибилизирующие и антигистаминные средства применяются ежедневно в течение всего периода обострения (димедрол или супрастин по 2-3 раза в день), а также и в период ремиссии, но в меньших дозах (только на ночь). В качестве десенсибилизирующих средств могут быть применены также салицилаты, но менее длительно (1-2 недели) ввиду опасения побочного действия.

3. Витамины вводятся постоянно в больших дозах *: А, Е, аскорбиновая кислота, витамины группы В (в первую очередь В12, В6, фолиевая кислота), витамин К. Это требование обусловлено уменьшением содержания их в пище при строгой диете и нарушением синтеза микрофлорой кишечника при одновременном повышении потребности.

4. Средства, стимулирующие репаративные процессы, применяются только в острой стадии заболевания, применение их в фазе ремиссии не только не предотвращает, но может ускорить наступление обострения. При тяжелых формах заболевания, выраженной кровоточивости, анемизации предпочтительны гемотрансфузии. Переливание консервированной крови производится по 100-250 мл с интервалом в 3-4 дня до 5-8 раз. При отсутствии указанных показаний к гемотрансфузиям применяется алоэ или сыворотка Филатова в течение 2-3 недель. При поражении дистального отрезка прямой кишки хороший эффект дает местное применение метацила (метилурацила) в свечах в течение 1-2-3 недель (до полной эпителизации эрозий в области сфинктера).

5. Бактериостатические средства применяются с целью подавления вторичной инфекции. Наилучший эффект (уменьшение и исчезновение гнойных налетов на поверхности слизистой оболочки и абсцессов крипт и фолликулов) дает применение per os сульфаниламидов (этазол, фталазол, сульгин по 4,0 г в день), энтеросептол и мексаформ (по 4-8 таблеток в день). Следует учитывать встречающуюся иногда непереносимость энтеросептола.

Удачным сочетанием антибактериального и десенсибилизирующего действия обладает салазопирин (асульфидин). Включение его в комплекс других мероприятий дает положительный эффект в случаях легких и средней тяжести. Нередко встречается непереносимость препарата (диспепсические явления, лейкопения), что не позволяет применять большие дозы. При хорошей переносимости салазопирин назначается по 1,0 г 3-6 раз в день в течение 2-3 недель, по достижении четкого положительного эффекта доза снижается до 2,0 г в день, и применение препарата может быть продолжено в течение нескольких месяцев в амбулаторных условиях с целью профилактики рецидивов заболевания.

Применение антибиотиков при неспецифическом язвенном колите противопоказано, так как они вызывают перестройку микрофлоры кишечника, усугубляя дисбактериоз, и дают аллергические реакции.

Оправдано только местное применение фурацилина в виде капельных клизм из 300-500 мл раствора 1: 5000. Аллергическая реакция на фурацилин также возможна, но встречается крайне редко.

Показанием к применению антибиотиков широкого спектра действия, вводимых парентерально, является лишь развитие сепсиса.

6. Препараты, нормализующие микрофлору кишечника, как колибактерин, мало эффективны в фазе обострения. Применение колибактерина в фазе затихающего обострения (по 2-4 дозы в сутки) и в фазе ремиссии позволяет у некоторых больных предотвратить обострение или смягчить его.

7. Лечебные клизмы могут быть применены в тех случаях, когда нет бурного воспаления слизистой оболочки прямой кишки с резкой кровоточивостью.

При наличии обильного гнойного отделяемого применяются вышеописанные клизмы из раствора фурацилина. При отсутствии выраженной вторичной инфекции и вялости репаративных процессов положительный эффект дают микроклизмы из рыбьего жира или масла семян шиповника. Добавление бальзама Шостаковского, по нашим наблюдениям, не увеличивает эффективности клизм из рыбьего жира.

В 50-60% случаев вышеописанная консервативная терапия (I этап) дает положительный эффект, т. е. обострение стихает, и наступает ремиссия.

Показанием к терапии II этапа, т. е. включению стероидов на фоне терапии I этапа, является: 1) отсутствие. четкого положительного эффекта от терапии без стероидов в течение 3-4 недель; 2) бурное течение заболевания с высокой температурой, обильным отделением крови, тотальным поражением толстой кишки, т. е. случаи острой формы заболевания, где выжидательная тактика невозможна; 3) индивидуальный опыт в отношении данного больного, основанный на предшествующих госпитализациях, при которых терапия без стероидных гормонов была неэффективна (рис. 43).

Рис. 43. Соотношение частоты различных показаний к применению стероидной терапии.

Штриховка в сетку - отсутствие эффекта от 1-го этапа терапии; вертикальная - острое течение заболевания; горизонтальная - предшествующее применение стероидных гормонов; без штриховки - предшествующий клинический опыт в отношении данного больного.

Основным противопоказанием к применению стероидов является перспектива необходимости хирургического вмешательства, так как на фоне стероидной терапии заживление операционных ран резко замедляется. Гипертоническая болезнь, язвенная болезнь и диабет являются относительным противопоказанием к стероидной терапии. При необходимости этой терапии следует применять соответствующее «прикрытие» из гипотензивных средств, викалина, диеты и ограничиваться местным применением стероидов (в виде клизмы).

Дозы и пути введения стероидных гормонов зависят от клинических особенностей заболевания. Доза стероидных гормонов должна быть по возможности не большой, так как применяются они весьма длительно. В случаях средней тяжести следует начинать с дозы в 15 мг, в более тяжелых - с 20-25 мг преднизолона или адекватного количества другого препарата. При отсутствии терапевтического эффекта через 5-7 дней доза увеличивается еще на 5 мг. Так постепенно определяется та минимальная доза, которая дает четкий терапевтический эффект. Обычно достаточно 20 мг, но в отдельных случаях эффект получается только от 35-40 мг. Эта доза назначается больному на тот срок, который необходим для достижения состояния, близкого к ремиссии, в большинстве случаев это 1-3 недели. Затем доза стероидов постепенно снижается по 5 мг за 5-10 дней, составляя к моменту выписки из стационара 5-10 мг в день. Общая продолжительность применения стероидных гормонов в стационаре в большинстве случаев составляет 1 -1,5 месяца, но у отдельных больных достигает 3-4 месяцев. По выписке из стационара больной продолжает прием минимальной поддерживающей дозы стероидов (2,5-5,0 мг преднизолона) в течение 2-3 месяцев.

При выборе метода введения стероидных гормонов следует учитывать прежде всего протяженность поражения толстой кишки. При левостороннем процессе хороший эффект дают лечебные клизмы. Эмульсия гидрокортизона вводится капельно с 100-300 мл физиологического раствора. Эффективная доза гидрокортизона составляет в большинстве случаев 60 мг (1/2 флакона), но нередко ее приходится увеличивать до 125 мг (1 флакон). При достижении положительного эффекта доза снижается. Введение стероидов в виде лечебной клизмы принципиально наиболее выгодно, так как создает достаточную концентрацию препарата в очаге поражения при малом общем воздействии на организм. Введение стероидов per clismam не целесообразно в случаях тотального поражения толстой кишки, а также при невозможности длительного удерживания клизмы.

Наиболее распространенным является применение таблетированных препаратов стероидных гормонов, так как это технически просто и препарат легко дозируется, что особенно важно при длительном амбулаторном приеме стероидов. Следует учитывать, что при этом методе введения возрастает опасность нежелательного побочного действия стероидов.

Из таблетированных препаратов с равным эффектом может быть применен преднизолон, дексаметазон, триамсинолон. В случаях длительного применения стероидов иногда наблюдается положительный эффект от смены препарата.

Из методов парентерального введения применяется внутримышечное (гидрокортизон) и внутривенное (преднизолон). Внутримышечное введение гидрокортизона в тяжелых случаях тотального поражения бывает более эффективным, чем прием таблетированных препаратов per os, но у ослабленных больных могут развиваться абсцессы на месте инъекции эмульсии, поэтому длительное применение этого метода введения нежелательно. Внутривенное капельное введение преднизолона целесообразно в тяжелых случаях.

Рациональна комбинация различных методов введения стероидных гормонов. Так, при недостаточном эффекте от лечебных клизм может быть добавлено одновременное парентеральное введение или прием таблетированных препаратов per os. Методы введения стероидных гормонов могут быть изменены в течение лечения больного: после получения четкого положительного эффекта от клизм с гидрокортизоном (при левостороннем процессе) или парентерального введения (при тотальном поражении) переходят на дачу таблетированного препарата, прием которого продолжается затем и в амбулаторных условиях в качестве противорецидивной терапии.

Вышеописанная комплексная консервативная терапия у наблюдавшихся нами больных в 90% случаев дала положительный эффект: снятие явлений обострения с улучшением в состоянии больного или наступление клинической ремиссии. Следует подчеркнуть, что получение непосредственного положительного эффекта не гарантирует от наступления очередного обострения заболевания. На нашем материале продолжительность ремиссии в 2/3 случаев не превышает 1/2-1 года. Продолжение противорецидивной терапии по выписке из стационара удлиняет фазу ремиссии.

Успехи консервативной терапии хотя и не разрешают проблему излечения от неспецифического язвенного колита, но позволяют уменьшить необходимость колэктомии.

Вопрос о показаниях к хирургическому лечению неспецифического язвенного колита решается совместно терапевтом и хирургом. Абсолютным показанием к срочному оперативному вмешательству являются такие осложнения, как перфорация, синдром токсической дилатации, профузное кровотечение. Показанием к плановой колэктомии служит непрерывное течение или рецидивирующая форма с частыми обострениями, не поддающимися консервативной терапии ***.

** По действию адекватны 5 мг преднизолона: 4 мг триамсинолона, 0,75 мг дексаметазона, 20 мг гидрокортизона, 25 мг кортизона.

*** Вопросам хирургического лечения неспецифического язвенного колита посвящены отечественные монографии А. А. Васильева (1967), И. Ю. Юдина (1968), Ш. М. Юхвидовой и М. X. Левитана (1969).

Как вылечить язвенный колит кишечника?

Неспецифический язвенный колит является хроническим заболеванием, при котором воспаляется и изъязвляется толстая кишка. Заболевание может поражать людей любого возраста, но, как показывает медицинская практика, язвенный колит кишечника чаще всего возникает в 15–30 лет. Для этой болезни характерной является своя симптоматика и методы лечения.

проявление язвенного колита кишечника

Особенностью язвенного колита является то, что могут поражаться разные участки толстой кишки. При этом тонкая кишка всегда остается не тронутой.

Обычно болезнь начинает развиваться с нижнего отдела толстого кишечника – сигмовидной кишки, или прямой. Иногда у некоторых пациентов уже в начале болезни бывает поражена значительная часть толстого кишечника.

У каждого человека, страдающего язвенным колитом толстого кишечника, по-разному проявляется заболевание. Одни и те же симптомы у разных пациентов могут иметь неодинаковую интенсивность.

Клиническая картина при неспецифическом язвенном колите кишечника имеет три основных признака:

Начало течения болезни может быть острым или постепенным. Симптоматика зависит от характера воспаления и его локализацией в кишечнике. У одних пациентов может долгое время развиваться неспецифический язвенный колит, при этом проявляется заболевание лишь примесью крови в стуле.

Других же госпитализируют с сильными кровавыми поносами, недержанием кала, очень высокой температурой, сильными болями в животе и общей слабостью.

Для внекишечных проявлений заболевания характерными являются такие признаки, как:

артриты;
спондилиты;
ириты, конъюнктивиты, блефариты;
стоматиты;
заболевания кожи.

При умеренном воспалении патологический процесс затрагивает только слизистую оболочку кишечника.

При тяжелых формах воспаление распространяется на более глубокие слои стенки кишечника.

В процессе исследования специалистам удается заметить, что слизистая оболочка стала отечной, гиперемированой, изъязвленной.

симптомы язвенного колита кишечника

Наиболее специфичными симптомами заболевания являются:

наличие крови в каловых массах – встречается более чем у 90% больных, при этом количество примеси может быть разным;
слизь и гной в кале;
боль в животе;
снижение аппетита;
поносы – встречаются у 65 % больных;
запоры – возникают у 20% пациентов.

При длительном течении заболевания у больных наблюдаются признаки интоксикации организма. Проявляется она учащенным сердцебиением, рвотой, обезвоживанием и потерей аппетита.

У многих больных за весь период течения болезни может быть всего один приступ.

Он может быть очень сильным и тяжелым, сопровождаться продолжительной диареей с примесью крови. К поносу присоединяется повышенная температура тела и острая боль в животе.

Обычно приступ возникает постепенно: учащаются позывы на дефекацию, возникают легкие спастические боли внизу живота. Возникновение этих признаков язвенного колита кишечника наблюдается у 2/3 части всех больных.

Диагностика язвенного колита кишечника

Язвенный колит требует дифференциальной диагностики с такими заболеваниями:

Первостепенное значение при дифференциальной диагностике отводится микробиологическому исследованию кала. В современной гастроэнтерологии в целях диагностики болезни применяются инструментальные и лабораторные методики.

Для этого проводятся такие исследования:

фиброилеоколоноскопия;
гистологический анализ;
ирригоскопия;
гемограмма;
копрограмма;
молекулярно-генетические исследования.

Какие именно проводить исследования, может определить только специалист.

лечение язвенного колита кишечника

После подтверждения диагноза, определения тяжести и локализации воспаления, гастроэнтеролог назначает лечение заболевания. Оно обязательно должно проводиться под наблюдением и контролем специалистов, самолечение такого заболевания является неуместным.

Заболевание считается серьезным, оно может резко прогрессировать, вызывая множество неприятных и даже опасных для жизни больного симптомов. Язвенный колит лечить сложно, поскольку у некоторых пациентов еще до начала терапии имеется устойчивость к определенным препаратам, кроме того, она может вырабатываться со временем. Такая особенность организма может стать причиной развития многих осложнений.

При легких и средних формах неспецифического колита кишечника лечение может проводиться амбулаторно. Пациенты с тяжелыми формами этой болезни обязательно находятся в стационаре, где за ними постоянно ведут наблюдение специалисты.

Обязательной становится щадящая диета, которая должна соблюдаться не только во время лечения, но желательно ее придерживаться и всю последующую жизнь.

Медикаментозная терапия от язвенного колита кишечника

Независимо от стадии заболевания проводится симптоматическое лечение язвенного колита. Больным назначаются препараты таких групп:

средства, содержащие 5-ацетилсалициловую кислоту – Салофальк, Сульфасалазин, Пентаза;
кортикостероиды в виде таблеток и капельниц – Гидрокортизон, Преднизолон, Метилпреднизолон;
иммуносупрессоры – Циклоспорин, Азатиоприн, Метотрексат.

Хорошие результаты лечение заболеваний кишечника дает при использовании свечей, пены, ректальных капельниц и клизм, направленных на устранение воспалительного процесса толстой кишки. Они способны снять болевой синдром, уменьшить отечность и воспаление слизистой оболочки.

диета при язвенном колите кишечника

Диетическое питание при любых заболеваниях ЖКТ является важной составляющей частью терапии.

При язвенном колите диета должна быть основана на таких принципах:

Устранение из рациона грубой клетчатки;
Пищу необходимо готовить на пару или варить;
Продукты желательно тереть на терке;
Исключение химических раздражителей слизистой оболочки кишечника – острых, соленых, консервированных, маринованных продуктов;
Употребление высокобелковой пищи – постного мяса, индейки, нежирной речной рыбы, яичного белка, соевых продуктов.

Придерживаясь диетического питания при язвенном колите кишечника, можно уменьшить интенсивность проявляемой симптоматики и ускорить процесс выздоровления.

При возникновении неприятных симптомов, указывающих на возникновение нарушений в деятельности кишечника, следует обратиться к специалистам. Только опытные врачи после проведения диагностики скажут, как вылечить язвенный колит кишечника.

Особенности неспецифического язвенного колита

Неспецифический язвенный колит (НЯК) является хроническим воспалительным заболеванием толстого кишечника. По данным ВООЗ, им болеет около 0,4% всего населения планеты. Особенность неспецифического язвенного колита заключается в его тяжелом течении, плохой податливость к терапии и неизвестной причиной возникновения.

Причины развития

Ученые до сих пор не смогли определить конкретные причины начала развития этой неизлечимой болезни.

Но все же, они выделяют ряд факторов, которые увеличивают риск ее появления:

наследственные факторы – у 10% больных, есть кто-то из близких родственников с этой болезнью;
склонность к аллергии на пищевые продукты;
курение – НЯК в два раза чаще наблюдается у заядлых курильщиков;
отсутствие вскармливания грудным молоком матери в первые пол года жизни.

НЯК – аутоиммунный процесс. Сам организм начинает вырабатывать антитела, то есть клетки-киллеры, которые обычно появляются в крови для борьбы с опухолями или инфекциями против своего же собственного организма.

Клиническая картина НЯК

Симптомы зависят от распространенности и тяжести процесса, а также стадии заболевания.

Если воспаление локализируется только в прямой кишке (более 54% всех случаев НЯК), симптомы слабо выражены. При тотальной форме, когда поражается весь толстый кишечник, болезнь имеет тяжелое течение.

Как правило, заболевание начинается не быстро, а медленно. Оно постоянно медленно прогрессирует. Только в 5% всех случаев, болезнь начинается остро, имеет молниеносный характер, и характеризуется кишечным кровотечением, сепсисом, анемией.

Неспецифический язвенный колит проявляется такими симптомами:

повышение температуры тела до субфебрильных цифр (до 38 градусов);
диарея со слизью и кровью;
позывы к дефекации;
рези и боль в животе.

Осложнения НЯК со стороны кишечника

Основные осложнения болезни – кишечные. Общая их характеристика представлена в таблице:

Резкое повышение температуры тела;
Рези в животе;
Сильная боль при пальпации живота.

На рентгенологическом снимке видно, что диаметр кишки превышает 6 см.

Внекишечные осложнения

Более чем у 40% больных наблюдаются внекишечные осложнения заболевания:

Гнойные поражения кожи и слизистых оболочек. Развиваются в период обострения. Проявляются гнойным стоматитом и пиодермией.
Заболевания глаз : эписклерит, кератит, иридоциклит, ретробульбарный неврит.
Воспаление суставов : артрит, анкилозирующий спондилоартрит.
Острые заболевания гепатобилиарной системы : гепатит, склерозирующий холоангит, холангиокарцинома.
Заболевания почек : гломерулонефрит, хроническая почечная недостаточность.
Системные заболевания соединительной ткани : миозит, васкулит.
Общие : анемия, снижение тела, нехватка альбуминов в крови.

Обследования и критерии постановки точного диагноза

При сборе анамнеза, доктор в первую очередь должен узнать наличие неспецифического язвенного колита у родственников.

Осмотр и пальпация пациента не дают возможности поставить точный диагноз. При пальпации будет наблюдаться боль в нижней части живота. Визуально видно, что живот слегка увеличен.

Для подтверждения диагноза проводятся такие инструментальные и лабораторные обследования:

Эндоскопическое обследование толстого кишечника со взятием биопсии

При подозрении НЯК, проведение колоноскопии является обязательным. Она противопоказана при токсической дилатации.При проведении колоноскопии врачом берется кусочек ткани кишки(биоптат) для проведения морфологического исследования. В лаборатории определяется наличие воспаления, клеточный состав биоптата. Главные признаки НЯК при колоноскопии представлены в таблице:

Диффузное покраснение слизистой кишки;
На слизистой не виден сосудистый рисунок;
Есть небольшие эрозии и маленькие язвенные участки;
Воспалительные процесс охватывает только прямую кишку.

Наличие кровоизлияний под слизистой оболочкой (петехии);
Зернистый рисунок слизистой оболочки;
На слизистой оболочке есть много язв, дно которых покрыто гноем и фибриновыми пленками.

Воспаление быстро прогрессирует, оно имеет некротизирующий характер.
Множественный гнойный экссудат.
На слизистой кишки появляются псевдополипы.
Поражен весь толстый кишечник.
Микроабсцессы кишечника.

Рентгенография

Увеличение диаметра кишки;
Нет каловых теней;
Есть не пораженные участки ткани;
«Зернистая» слизистая.

Псевдополипы;
Увеличенная ширина кишечника.

Лечение

Лечение неспецифического язвенного колита включает такие пункты:

диета – основа всего лечения;
медикаментозная терапия;
хирургическое лечение.

Так как, НЯК является аутомунной болезнью, его терапия должна быть постоянной и непрерывной.

Цель терапии – продлить период ремиссии и избежать новых эпизодов обострения и распространения воспаления на новые участки толстого кишечника. О полном выздоровлении говорить пока не возможно, так как заболевание неизлечимо.

Основные правила питания при НЯК

Питание – такая же важная составляющая терапии, как и медикаменты.

В тяжелых случаях, при обострении, прием пищи запрещен. Нельзя даже пить воду. Все необходимые питательные вещества и жидкость поступает в организм через капельницу. Даже выпитая вода будет стимулировать работу пищеварительной системы и обострит ситуацию.

При легком и среднем течении, постоянно нужно придерживаться строгих правил питания.

Нежирное мясо и рыба. На нем можно готовить и нежирные супы.
Каши, кроме пшеничной и перловки. Можно кушать макаронные изделия.
Белый хлеб, галетное печенье.
Овощи: картофель, морковь, помидоры, кабачки.
Грибы.
Яйца в вареном виде. Так же можно есть омлет, приготовленный на пару.
Ягоды, яблоки. Можно их кушать в сыром виде, готовить из них компоты.
Молочные продукты – не более 100 грамм в сутки.
Зелень: укроп и петрушка;
Чай и кофе.

Все сорта капусты, перец, щавель, свекла, лук.
Газированные воды;
Алкоголь, включая пиво.
Все продукты в жаренном и копченом виде.

Рацион питания должен быть составлен, учитывая необходимость в большом употреблении белковой пищи:

Завтрак: 100 грамм творога, гречневая каша, чашка черного кофе.

Полдник: запеченное в духовке яблоко, компот.

Обед: рыбный суп с картофелем и морковью, вареная рыба и макароны.

Перекус: Чай, бутерброд с кусочком вареной куриной грудки и укропом.

Ужин: картофельно-морковное пюре, куриная тефтелька, приготовленная на пару.

Медикаментозная терапия

Месалазин – используется как базисное лечение неспецифического язвенного колита. Его доза колеблется от 2 до 4 грамм в сутки. Доза зависит от выраженности клиники, тяжести заболевания и наличия обострения. Этот препарат является противомикробным и противовоспалительным средством. Он существенно снижает частоту эпизодов обострения.
Системные кортикостероиды – используются в период обострения. Доза – 1 мг на килограмм веса больного на сутки. Потом постепенно дозу стероидов снижают на 10 мг за каждые две недели, и при наступлении ремиссии, их постепенно совсем отменяют. Для базисной терапии кортикостероиды могут быть назначены, при отсутствии эффекта от лечения Месалазином.
Местные кортикостероиды – применяются в форме ректальных свеч. Название препарата – Будесонид. Его используют при обострении, начинают с дозы 9-18 мг на сутки, и потом ее медленно снижают. Местные формы кортикостероидов более эффективны, чем системные при НЯК.
Иммуносупрессоры – назначают, при неэффективности кортикостероидов, или же при потребности длительного их употребления. Иммуносупрессоры подавляют иммунную систему, тем самым снижая выработку антител организмом против собственных клеток. К иммуносупрессорам относятся такие препараты:
- Азатиоприн;
- Циклоспорин;
- Меркаптопурин.
Антибиотики – назначаются при присоединении гнойной инфекции, и при сепсисе. При НЯК применяются такие антибактериальные препараты:
- Ципрофлоксацин;
- Тиенам (имипенем);
- Метронидазол.

Хирургическое лечение

Хирургическое лечение болезни показано при развитии кишечных осложнений, или при отсутствии результата от медикаментозного лечения.

Основные показания к операции представлены в таблице:

Неспецифический язвенный колит

Неспецифический язвенный колит (НЯК) – хроническое воспаление слизистой толстого кишечника, которое возникает как результат взаимодействия генетических факторов и факторов внешней среды и характеризуется обострениями. На каждыежителей обнаруживается учеловек, т.е. у 0,1% популяции. По половому признаку женщины болеют чаще мужчин. В англоязычной литературе в настоящее время используется термин «язвенный колит».

Причины неспецифического язвенного колита

1. Генетическая предрасположенность. Наличие у родственников колита или болезни Крона повышает риск развития у пациента язвенного колита. Изучаются гены, для которых выявляется связь с развитием болезни, но роль только генетических факторов пока не доказана, и наличие мутаций определенных генов не всегда вызывает развитие язвенного колита;

2. Риск развития заболевания повышает использование на протяжении длительного времени нестероидных противовоспалительных препаратов, короткие же курсы их применения вероятнее всего безопасны;

3. Вирусы, бактерии? Роль этих факторов неясна до конца и на сегодняшний день доказательств нет. Стресс, пищевая аллергия (молочные и другие продукты) могут спровоцировать первую атаку или обострение заболевания, но роль самостоятельного фактора развития язвенного колита не играют. Одним из факторов патогенеза заболевания являются аутоиммунизация и иммунологические нарушения.

Симптомы неспецифического язвенного колита

диарея или кашицеобразный стул с примесью слизи, гноя, крови;
«ложные», «императивные» или обязательные позывы на дефекацию;
боли чаще в левой половине живота;
лихорадочные состояния, в зависимости от тяжести температура поднимается от 37 до 39 градусов;
снижается аппетит;
при длительном и тяжелом течении заболевания наблюдается потеря веса;
общая слабость;
суставные боли;
водно-электролитные нарушения различной степени.

Существуют конституциональные особенности у людей с неспецифическим язвенным колитом: активность гипофиза снижена; надпочечники и изменение реакций гормона роста и гормонов щитовидной железы. Стимуляция блуждающего нерва подвержена стрессу, что приводит к высвобождению ацетилхолина. Это обуславливает нарушение процесса сокращения толстой кишки, а так же может вызвать кислородное голодание эпителия и подслизистого слоя, а вследствие чего - уменьшение количества слизи. Сопротивляемость слизистой оболочки толстой кишки и пищевое обеспечение облигатной микробной флоры снижается. Вследствие этого развивается кислородное голодание клеток слизистой оболочки желудка, приводящее к некрозу, с появлением в крови аутоантигенов к эпителию толстой кишки. Это вызывает распространение процесса со всеми сопутствующими проявлениями.

Для неспецифического язвенного колита боль в животе не свойственна. Обычно это происходит, если в воспалительный процесс вовлечен висцеральный листок брюшины. Осложнено тем, если у больного развивается токсическое расширение толстой кишки, это указывает на начало перфорации кишки. Этот процесс обусловлен непрерывной диареей, начальным заражением крови, массивным кровотечением. При этом живот вздут. Пальпация петли толстой кишки показывает резкое снижение тонуса, пальпация сопровождается шумом плеска.

Классификация

Разновидности язвенного колита и постановка их диагноза:

1. Неспецифический язвенный колит, резкое обострение, средняя степень тяжести. Поражается прямой и сигмовидный отдел толстой кишки, эрозивно-геморрагическая форма, период уменьшения симптомов.

2. Неспецифический язвенный колит, острая форма, быстро прогрессирующий процесс с полным поражением толстой кишки, вздутие кишки и нарушение ее моторно-эвакуаторной функции, начинающее заражение крови.

3. Неспецифический язвенный колит, преимущественно воспаление нижней части прямой кишки, эрозивно-геморрагическая форма со скрытым течением, период ремиссии.

Диагноз

Определение неспецифического язвенного колита не составляет трудностей в большинстве случаев.

При диагностике посредством ректороманоскопии видна отечность и ранимость прямой кишки. Из-за кровоточивости кишечной стенки в просвете кишки наблюдается кровь и слизь в значительном количестве. Ректороманоскопию используют для постановки правильного диагноза. Другой метод диагностики - колонофиброскопию проводят после уменьшения острых симптомов для уточнения протяженности патологического процесса. Для определения исчезновения движения пищевого комка в направлении к прямой кишке используют рентгенологическое исследование (ирригоскопия). Так же определяют наличие полиповидных образований, утолщение и неровность стенки кишки, укорочение самой кишки, сужение просвета с супрастенотическим расширением. С помощью рентгенологического исследования оценивают патологию процесса и степень тяжести заболевания. У больных с легко выраженным неспецифическим язвенным колитом перечисленные выше признаки могут не проявиться. В случаях, имеющихся многолетних наблюдений и сведений о больном с прогрессирующим течением рентгенологических симптомов, есть общее с опухолью толстой кишки (наличие дефектов наполнения при псевдополипозе, сужение просвета). При этом назначают эндоскопическое и гистологическое исследование.

Даже в легких случаях лабораторные исследования крови позволяют выявить повышение СОЭ и лейкоцитоз. При ухудшении состояния и прогрессирования заболевания может возникнуть анемия, появляется сдвиг лейкоцитарной формулы влево.

В случаях тяжелого течения этого заболевания, в крови снижается концентрация калия, кальция. В следствие развивающихся водно-электролитных расстройств с обезвоживанием, нарушением мышечного тонуса.

При остром начале неспецифического язвенного колита выделяют отчетливые симптомы интоксикации - тахикардия, лихорадка, слабость, при исследовании крови наблюдается лейкоцитоз со значительным сдвигом лейкоцитарной формулы, иммуноглобулины в сыворотке крови. Септицемия – один из часто встречающихся симптомов интоксикации, развивающейся при снижении барьерной функции патологически измененной толстой кишки.

Лечение неспецифического язвенного колита

При обострении больных неспецифическим язвенным колитом госпитализируют. Пораженную часть кишки чаще всего удаляют. В целом лечение направлено на повышение иммунитета, борьбу с инфекцией, ликвидирование гормональных нарушений.

Повышение защитных сил достигается путем переливания крови, диеты с высоким содержанием белка и витаминов (группы В, Е, А, аскорбиновая кислота).

Если предварительная комплексная терапия неэффективна, назначаются стероидные гормоны.

Для избавления от вторичной инфекции назначается антиинфекционная терапия: сульфаниламиды (сульгин), антибиотики (сигмамицинЕД 4 раза в сутки), клизмы с фурацилином (1:5000).

Для способствования эпителизации слизистой кишечника назначаются препараты с высоким содержанием витаминов А и Е (масло из семян шиповника, рыбий жир - местно, в виде клизм).

Перфорации, кровотечения, рак кишечника, отсутствие эффективности консервативного лечения являются показаниями для хирургического вмешательства.

Полиэтиологичность заболевания затрудняет проведение профилактических мер.

Так как неспецифический язвенный колит - циклически протекающее хроническое заболевание с чередованием периодов ремиссий и обострений неодинаковой длительности, то в целом профилактика сводится к удлинению периодов ремиссии и предупреждению рецидивов и заключается в диспансерном наблюдении, гормональном лечении, полноценном питании и витаминотерапии.

Питание при неспецифическом язвенном колите

Строгая диета прописывается при неспецифическом язвенном колите на 1 месяц после обострения заболевания. Через месяц диета смягчается, и при полном выздоровлении отменяется.

Питание при неспецифическом язвенном колите, как и при любом виде колита, дробное, не менее 5 раз в день. Блюда должны быть приготовлены на пару или отварены, подаваться в измельченном виде.

Нежирные сорта рыбы, мяса, птицы в отварном или тушеном виде. Бульоны для супов также нежирные и некрепкие.
Каши любые, кроме пшенной и перловой.
Вегетарианские первые блюда, в т.ч. грибные, заправленные любыми крупами и измельченными овощами.
Макаронные изделия.
Некислая сметана (как приправа к блюду), свежий творог, неострый сыр, молоко (исключительно в блюдах), кисломолочные продукты, несоленое сливочное масло.
Яйца в виде омлета или всмятку.
Из овощей: обжаренные ранние кабачки и тыква, отварная капуста с маслом (цветная, белокочанная), картофель в виде запеканки или пюре, можно огурцы и помидоры.
Закуски: вымоченная сельдь, докторская колбаса, заливная рыба или мясо, печеночный паштет (говядина, птица), нежирная ветчина.
Фрукты и ягоды любые, кроме слив, дынь и абрикосов. Свежие компоты, муссы, желе.
Напитки: отвар шиповника, чай, кофе на воде с молоком или сливками.
Из специй (ограниченно): перец горошком, лавровый лист, лук (в отварном виде), корица.
Хлеб пшеничный черствый, несдобные печенья и сухарики, ограниченно: пироги с мясом, рисом, вареньем.

Маринады и копчености.
Уксус, молотый перец, хрен, горчица.
Редис, редька, брюква, щавель, шпинат, сырой лук, чеснок.

Инструкция по применению

Гидрокортизон-Рихтер инструкция по применению

Лекарственная форма

Суспензия для инъекций белого или почти белого цвета, с характерным запахом.

Состав

гидрокортизона ацетат25 мг/мл

Лидокаина гидрохлорид5 мг/мл

Вспомогательные вещества:пропилпарагидроксибензоат, метилпарагидроксибензоат, натрия хлорид, натрия фосфат, натрия дигидрофосфат, повидон, полисорбат 80, N,N-диметилацетамид, вода д/и.

Фармакодинамика

Глюкокортикоидный препарат для в/м, внутрисуставного или периартикулярного применения. Оказывает противовоспалительное, десенсибилизирующее и противоаллергическое действие. Снижает проницаемость капилляров. Особенности лекарственной формы обеспечивают пролонгированное действие.

Побочные действия

Побочные реакции, прежде всего, возникают в месте введения инъекции, чаще всего, в виде отека тканей и боли, спонтанно исчезают через несколько часов. Кроме того, возможны замедленное заживление ран, атрофия кожи, стрии, акнеподобная сыпь, зуд, фолликулит, гирсутизм, гипопигментация, раздражение кожи, сухая, истонченная и чувствительная кожа, телеангиэктазия.

При длительном лечении и применении больших доз глюкокортикоидов и лидокаина возможно развитие системных побочных эффектов.

Со стороны эндокринной системы: снижение толерантности к глюкозе и увеличение потребности в сахароснижающем препарате, манифестация латентного диабета, стероидный сахарный диабет. При длительном лечении - угнетение функции надпочечников, синдром Иценко-Кушинга, задержка роста у детей и подростков.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, панкреатит, пептическая язва, эзофагит, кровотечения и перфорация ЖКТ, повышение аппетита, метеоризм, икота, в редких случаях - повышение активности печеночных трансаминаз и щелочной фосфатазы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: при значительной абсорбции лидокаин может вызвать нарушение проведения в сердце и периферическую вазодилятацию; при больших дозах гидрокортизона: повышение АД, гипокалиемия и свойственные для нее изменения ЭКГ, тромбоэмболия, сердечная недостаточность.

Со стороны нервной системы: бессонница, раздражительность, беспокойство, возбуждение, эйфория, эпилептиформные судороги, психические расстройства, делирий

Особенности продажи

рецептурные

Особые условия

При длительном лечении Гидрокортизоном для предупреждения гипокалиемии следует назначать препараты калия.

Показания

Ревматические заболевания, сопровождающиеся артритами, в т.ч. остеоартроз при наличии синовита (за исключением туберкулезного, гонорейного, гнойного и других инфекционных артритов);

Ревматоидный артрит;

Плечелопаточный периартрит;

Бурсит;

Эпикондилит;

Тендовагинит

Противопоказания

Инфицированный сустав

Синдром Иценко-Кушинга;

Склонность к тромбообразованию;

I триместр беременности;

Системная инфекция без специфического лечения;

Заболевания ахиллова сухожилия;

Повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Внутрисуставное введение противопоказано при:

Перенесенной артропластике;

Патологической кровоточивости (эндогенной или вызванной антикоагулянтами);

Внутрисуставном переломе костей;

Инфекционном (септическом) артрите и периартрикулярной инфекции (в т.ч. в анамнезе);

Общем инфекционном заболевании;

Выраженном околосуставном остеопорозе;

Остеоартрозе без синовита (т.н. "сухой" сустав);

Нестабильном суставе;

Асептическом некрозе формирующих сустав эпифизов костей;

Выраженной костной деструкции и деформации сустава (значительное сужение суставной щели, анкилоз).

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении Гидрокортизон может увеличивать клиренс ацетилсалициловой кислоты при длительном приеме высоких доз (это может привести к снижению концентрации салицилата в плазме и значительно увеличить риск токсичности салицилатов при отмене Гидрокортизона). При сочетанном применении Гидрокортизона с непрямыми антикоагулянтами возможно уменьшение терапевтической эффективности последних. При одновременном применении Гидрокортизона с барбитуратами возможно повышение клиренса гидрокортизона (что может потребовать повышения дозы препарата)

Цены на Гидрокортизон-Рихтер в других городах

Купить Гидрокортизон-Рихтер , Гидрокортизон-Рихтер в Санкт-Петербурге , Гидрокортизон-Рихтер в Новосибирске , Гидрокортизон-Рихтер в Екатеринбурге , Гидрокортизон-Рихтер в Нижнем Новгороде , Гидрокортизон-Рихтер в Казани , Гидрокортизон-Рихтер в Челябинске , Гидрокортизон-Рихтер в Омске , Гидрокортизон-Рихтер в Самаре , Гидрокортизон-Рихтер в Ростове-на-Дону , Гидрокортизон-Рихтер в Уфе , Гидрокортизон-Рихтер в Красноярске , Гидрокортизон-Рихтер в Перми , Гидрокортизон-Рихтер в Волгограде , Гидрокортизон-Рихтер в Воронеже , Гидрокортизон-Рихтер в Краснодаре , Гидрокортизон-Рихтер в Саратове , Гидрокортизон-Рихтер в Тюмени

Способ применения

Дозировка

Интра- и периартикулярно. В один день можно вводить не более, чем в 3 сустава. Повторное введение инъекции возможно при соблюдении 3-недельного интервала. Введение непосредственно в сустав может оказать неблагоприятное влияние на гиалиновый хрящ, поэтому один и тот же сустав можно лечить не более 3 раз в год.

При тендините инъекцию следует вводить во влагалище сухожилия - непосредственно в сухожилие вводить нельзя. Не приемлем для системного лечения и для лечения ахиллова сухожилия.

Взрослым: в зависимости от величины сустава и тяжести заболевания, 5-50 мг интра- и периартикулярно. В/м взрослым препарат вводят глубоко в ягодичную мышцу в дозе 125-250 мг/

Детям: 5-30 мг/, разделив на несколько доз. Разовая доза при периартикулярном введении детям в возрасте от 3 мес до 1 года: 25 мг, от 1 года до 6 лет: 25-50 мг, от 6 до 14 лет: 50-75 мг.

У пожилых больных риск развития побочных реакций выше.

Неспецифический язвенный колит это хроническое рецидивирующее воспалительное заболевание толстой кишки. Медикаментозное лечение НЯК обуславливается объемом вовлечения толстой кишки и тяжестью клинических симптомов. В данном обзоре мы кратко затронем основные методы терапевтического лечения данного заболевания. Поддержание ремиссии при НЯК здесь обсуждаться не будет.

Проктит

При этом варианте НЯК зона поражения ограничена прямой кишкой. Основой лечения является топическая терапия, которую начинают с препаратов 5 аминосалициловой кислоты (5 АСК) в виде суппозиториев (500 мг месаламина 2 раз в день) или микроклизм (2-4 грамма месаламина в 30-60 мл на ночь). Процент достижения ремиссии зависит от длительности применения препарата. В среднем ответ можно ожидать через 2-3 недели лечения, средняя длительность лечения 3-6 недель (или до достижения клинико-эндоскопической ремиссии). При отсутствии эффекта через 6 недель лечения дальнейшее применение в качестве монотерапии, скорее всего, бесполезно. Топическая терапия препаратами 5 АСК эффективнее чем их пероральный прием в лечении данной формы НЯК .

При отсутствии эффекта или непереносимости препаратов 5 АСК возникает вопрос об использовании стеройдов. Необходимо помнить, что препараты аминосалициловой кислоты клинически и экономически эффективнее стеройдов в терапии проктита , однако когда лечения ими не эффективно применение стеройдов оправдано. Гидрокортизон используется в дозе 100 мг на ночь. После введения пациент как минимум 30 минут должен находиться в положении лежа на левом боку (как и в случае применения препаратов 5 АСК в клизмах). Желательно, что бы пациент удерживал клизму, по крайней мере, в течение часа, а в идеале всю ночь. В тяжелых случаях можно применять клизмы с гидрокортизоном 2 раза в день, с последующим снижением до 1го раза. Клинический ответ может наблюдаться уже на 3-5 день. Лечение должно быть продолжено до достижения ремиссии. При полной неэффективности терапии в течение 2-3 недель дальнейшее лечение гидрокортизоном бессмысленно. После курса лечения дольше, чем 21 день отмена препарата должна проводиться постепенно путем назначения препарата через день в течение 2-3 недель. Лучше пациентами переносится гидрокортизон в виде пены, содержащей 90 мг препарата в виде 10 % аэрозольной пенной суспензии. Существует и гидрокортизон в виде ректальных суппозиториев содержащих 25 мг или 50 мг препарата. Они используются в дозе 75-100 мг в сутки в 2-3 приема. Сочетание препаратов 5 АСК и стеройдов более эффективно, чем каждый из них в отдельности.

Budesonide (стеройд с менее выраженной системной активностью чем гидрокортизон) при сходной эффективности приводит к меньшему воздействию на уровень кортизола плазмы. Подобный эффект обеспечивается быстрой биотрасформацией в печени. Микроклизмы содержащие этот препарат выпускаются компанией Astra Zeneca, под названием Entocort. Применение Budesonide или месаламина (4 гр. в день) в качестве топической терапии НЯК через четыре недели лечения привело к улучшению в 67 % и 71 % случаев соответственно, причем уровень кортизола плазмы в обеих группах был одинаков . Bianchi Porro G. et al., продемонстрировал одинаковую эффективность Entocort и гидрокортизона у пациентов с активным дистальным колитом . По данным другого исследования Entocort оказался столь же эффективным и хорошо переносимым, как и месаламин, в лечении дистального колита и проктита . К топическим стеройдам также относятся tixocortol и beclomethasone diproprionate. Проведенный мета-анализ использования стеройдов при НЯК продемонстрировал, что Budesonide имеет сходную эффективность с другими стеройдными препаратами, но вызывает меньшее снижение уровня эндогенного кортизола плазмы и менее выраженные побочные эффекты. Однако он уступает препаратам 5 АСК по клинико-экономической эффективности .

Применение препаратов 5 АСК в сочетании со стеройдами (например через день) приводит к лучшему клиническому результату, чем каждый из препаратов по отдельности .

При отсутствии результата от топической терапии (или при желании достижения эффекта в более короткие сроки)возникает необходимость в системном применении аминосалицилатов или стеройдов, о чем мы поговорим в следующем разделе.

Дистальный и левосторонний колиты

При дистальном колите в воспалительный процесс вовлекается 30-40 см толстой кишки, если оно достигает селезеночного угла, говорят о левостороннем колите. При легкой форме дистального колита лечение сходно с таковым для проктита. При средней и тяжелой форме, как и при левостороннем колите, чаще всего требуется не только топическая, но и системная терапия. Так сочетание системного и местного применения препаратов 5 АСК по данным одного из исследований приводило к более быстрому и полному контролю симптомов, чем каждый вид по отдельности . Из препаратов этой группы используют сульфасалазин, месаламин и балсалазид (balsalazide). Проведенный мета-анализ сравнивающий плацебо сульфасалазин и другие препараты 5 АСК показал, что как сульфасалазин так и новые препараты 5 АСК превосходили плацебо по всем изучаемым показателям. Новые препараты 5 АСК имели незначительно лучший терапевтический эффект чем сульфасалазин и лучше переносились . Месаламин обычно назначается в дозе 2-4 гр. в день, которую при необходимости можно увеличить до 6 грамм. Балсалазид применяется в суточной дозе 6,75 гр. на 3 приема в течение 8-12 недель. Существуют исследования указывающие, что этот препарат в стандартной дозе приводит к большему проценту достижения ремиссии и более быстрому (на 12-14 дней) ее наступлению по сравнению с месаламином (2,4 гр. в день), а также легче переносится пациентами .

Преднизолон (в дозе 40-60 мг) используется у пациентов с тяжелыми формами колита или при неэффективности вышеупомянутой терапии. Анализ терапии стеройдами при НЯК показал, что их использование приводит к полной ремиссии в 54 % случаев, частичной в 30 % случаев и у 16 % пациентов они не эффективны. Через год у 22 % больных наблюдается стеройдная зависимость, а 29 % нуждается в оперативном лечении .

Панколит

При этой форме заболевания системная терапия играет ведущую, роль, хотя вспомогательное топическое назначение препаратов может быть полезным. При легкой форме заболевания препаратами выбора являются аминосалицилаты, при их неэффективности и тяжелой форме НЯК применяют системные стеройды.

Тяжелый/фульминантный НЯК

Согласно существующему на данный момент определению НЯК с более 6 дефекациями в день, лихорадкой, тахикардией и анемией рассматривается как тяжелый. Применение препаратов 5 АСК может привести к утяжелению колита и следовательно не рекомендуется. В этом случае основой терапии являются внутривенные стеройды (преднизолон). Оптимальной его дозой считается 48 мг в день (по 16 мг каждые 8 часов или инфузия 2 мг в час), хотя болюсное введение также возможно. Полное парентеральное питание также показано. При отсутствии эффекта от 7 дневной терапии встает вопрос о хирургическом лечении - колэктомии. В качестве альтернативы можно использовать цитостатики как циклоспорин в дозе 4 мг/кг/день. В течение 7 дней лечения эффект достигается у 60-80 % пациентов , после достижения которого пациента переводят на пероральный прием препарата (6-8 мг/кг/день) с одновременным постепенным снижением дозы стеройдов.

НЯК со стеройдной рефрактерностью/зависимостью

В этом случае препаратами выбора являются Azathioprine (2,5 мг/кг/день) и 6-mercaptopurine (1,5 мг/кг/день). Их использование позволяет достичь ремиссии и отказаться от применения стеройдов у примерно 2/3 пациентов . Однако эффект от их применения наступает через 2-3 месяца лечения (процесс снижения дозы стеройдов не должен начинаться ранее), а риск побочных эффектов высок. Терапия этой группой препаратов также показана пациентам с возникновением рецидива НЯК при снижении дозы преднизолона ниже 15 мг в день, с рецидивом в течение 6 недель после прекращения лечения стеройдами и также больным требовавших два и более курсов стеройдной терапии в год.

Альтернативные методы

Существуют данные, что у курящих НЯК протекает легче и они требуют меньшего количества госпитализаций и операций по поводу данного заболевания . Применение никотинового пластыря (15 мг в день) привело к большему проценту достижения ремиссии у пациентов с проктитом резистентным к топической терапии месаламином, чем добавление месаламина перорально в дозе 2 грамма в день . Более того, использование содержащих никотин клизм показало себя результативным в лечении дистального колита .

Эффективность инфликсимаба (infliximab) у пациентов с болезнью Крона обусловило попытки его применения при НЯК. Однако данных позволяющих использовать этот препарат при НЯК пока недостаточно.

Роль антибиотиков при НЯК остается весьма дискутабельной, хотя и существуют отдельные сообщения об их успешном применение при данном заболевании.

Разные формы гепарина сравнивались с преднизолоном в лечении тяжелой формы НЯК в нескольких исследованиях. Полученные результаты противоречивы и не очень обнадеживающие. Так работа, включавшая 25 пациентов, с тяжелым НЯК, рандомизированных на инфузию гепарина или метилпреднизолон в дозе 0,75-1,0 мг на килограмм дала следующие результаты: на 10 день терапии положительный ответ наблюдался у 69 % пациентов получавших стеройды и у 0 % получавших гепарин , кроме того, у 3 из 12 больных его получавших усилилось ректальное кровотечение. В то же время применение низкомолекулярного гепарина в сочетании с терапии стеройдами позволило улучшить результаты лечения острого НЯК по данным одного небольшого исследования .

Литература

Adler DJ, Korelitz BI. The therapeutic e.cacy of 6-mercaptopurine in refractory ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 1990;85:717-22.
Ardizzone S, Molteni P, Imbesi V, Bollani S, Bianchi Porro G, Molteni F. Azathioprine in steroid-resistant and steroid-dependent ulcerative colitis. J Clin Gastroenterol 1997; 25:330-3.
Bianchi Porro G, Prantera C, Campieri M, Petrillo M, Campanini MC, Gionchetti P et al. Comparative trial of methylprednisolone and budesonide enemas in active distal ulcerative colitis Eur J Gastroenterol Hepatol 1994;6:125-30.).
Faubion WA Jr, Loftus EV Jr, Harmsen WS, et al.: The natural history of corticosteroid therapy for inflammatory bowel disease: a population-based study. Gastroenterology 2001, 121: 255-260.
Gionchetti P, Rizzello F, Venturi A, et al. Comparison of oral with rectal mesalazine in the treatment of ulcerative proctitis. Dis Colon Rectum 1998;41:93-7.
Green JRB, Lobo AJ, Holdsworth CD, et al. Balsalazide is more effective and better tolerated than mesalamine in the treatment of acute ulcerative colitis. Gastroenterology. 1998; 114:15-22.
Guslandi M, Frego R, Viale E, Testoni PA: Distal ulcerative colitis refractory to rectal mesalamine: role of transdermal nicotine versus oral mesalamine. Can J Gastroenterol 2002, 16: 293-296.
Limann M, Galian A, Rutgeerts P, van Heuverzwijn R, Cortot A, Viteau JM et al. Comparison of budesonide and 5-aminosalicylic acid enemas in active distal ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 1995; 9: 557-62.
Lichtiger S, Present DH. Preliminary report: Cyclosporin in treatment of severe active ulcerative colitis. Lancet 1990;336:16-9.
Lichtiger S, Present DH, Kornbluth A, et al. Cyclosporine in severe ulcerative colitis refractory to steroid therapy. N Engl J Med 1994;330:1841-5.
Marshall JK, Irvine EJ. Rectal corticosteroids versus alternative treatments in ulcerativecolitis: A meta-analysis. Gut 1997;40:775-81.
Mulder CJ, Fockens P, Meijer JW, et al. Beclomethasone dipropionate (3 mg) versus 5-aminosalicylic acid (2 g) versus the combination of both (3 mg/2 g) as retention enemas in active ulcerative proctitis. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996;8:549-53.).
Odes HS, Fich A, Reif S, et al.: Effects of current cigarette smoking on clinical course of Crohn"s disease and ulcerative colitis. Dig Dis Sci 2001, 46: 1717-1721.
Panes J, Esteve M, Cabre E, et al.: Comparison of heparin and steroids in the treatment of moderate and severe ulcerative colitis. Gastroenterology 2000, 119: 903-908.
Pruitt R, Hanson J, Safdi M, et al. Balsalazide is superior to mesalamine in the time to improvement of signs and symptoms of acute ulcerative colitis. Gastroenterology. 2000; 118(Suppl 2 Part 1): A120-1.
Rufle W, Fruhmorgen P, Huber W, Kimmig JM: Budesonide foam as a new therapeutic principle in distal ulcerative colitis in comparison with mesalazine enema: an open, controlled, randomized and prospective multicenter pilot study. Z Gastroenterol 2000, 38: 287-293.
Safdi M, DeMicco M, Sninsky C, et al. A double-blind comparison of oral versus rectalmesalamine versus combination therapy in the treatment of distal ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 1997;92:1867-71.
Sandborn W, Tremaine W, Leighton J, et al. Nicotine tartrate liquid enemas for mildly to moderately active left-sided ulcerative colitis unresponsive to .rst-line therapy: A pilot study. Aliment Pharmacol Ther 1997;11:661-71.
Sutherland L, MacDonald JK Oral 5-aminosalicylic acid for induction of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev (England), 2003, (3) pCD000543.
Vrij AA, Jansen JM, Schoon EJ, et al.: Low molecular weight heparin treatment in steroid refractory ulcerative colitis: clinical outcome and influence on mucosal capillary thrombi. Scand J Gastroenterol 2001, 234 (Suppl): 41-47.

Лечебная тактика при язвенном колите определяется локализацией патологического процесса в толстой кишке, его протяженностью, тяжестью атаки, наличием местных и/или системных осложнений. Консервативная терапия направлена на наиболее быстрое купирование атаки, предупреждение рецидива заболевания и прогрессирования процесса. Дистальные формы язвенного колита -- проктит или проктосигмоидит - характеризуются более легким течением, поэтому чаще всего лечатся амбулаторно. Больные с левосторонним и тотальным поражением, как правило, лечатся в стационаре, так как течение заболевания у них отличается большей выраженностью клинической симптоматики и большими органическими изменениями.

Пища больных должна быть калорийной и включать продукты, богатые белками, витаминами, с ограничением жиров животного происхождения и исключением грубой растительной клетчатки. Рекомендуются нежирные сорта рыбы, мясо (говядина, курица, индейка, кролик), приготовленные в отварном виде или на пару, протертые каши, картофель, яйца, подсушенный хлеб, грецкие орехи. Исключаются из рациона сырые овощи и фрукты, поскольку они способствуют развитию диареи. Нередко у больных отмечается лактазная недостаточность, поэтому молочные продукты добавляют лишь при их хорошей переносимости. Эти рекомендации соответствуют диетам 4, 4Б, 4В Института питания РАМН.

Все лекарственные препараты, используемые в схемах лечения язвенного колита, можно условно разделить на две большие группы. Первая объединяет базисные противовоспалительные препараты и включает в себя аминосалицилаты, т. е. препараты, содержащие 5-аминосалициловую кислоту (5-АСК, месалазин), кортикостероиды и иммунодепрессанты. Все другие препараты играют либо вспомогательную роль в терапии язвенного колита, либо находятся на стадии клинического изучения.

Первым препаратом, содержащим в своем составе 5-АСК, был сульфасалазин (салазосульфапиридин), который внедрен в клиническую практику в 1942 г. Сульфасалазин состоит из двух компонентов, связанных между собой азотной связью, - сульфаниламида сульфапиридина и 5-АСК. Доказано, что противовоспалительным действием обладает только 5-АСК. Сульфапиридин был вынужденно включен в состав молекулы сульфасалазина, так как «чистая» 5-АСК хорошо всасывается в тонкой кишке, а в слизистой оболочке превращается в неактивный метаболит - N-ацетил-5-АСК. Сульфапиридин выступает в сульфасалазине исключительно в роли «носителя», который позволяет доставить 5-АСК к пораженным участкам толстой кишки. Под воздействием толстокишечной микрофлоры азотная связь разрушается. Сульфапиридин всасывается в толстой кишке, подвергается в печени детоксикации посредством ацетилирования и выделяется с мочой, а 5-АСК, контактируя со слизистой оболочкой, оказывает противовоспалительное действие.

Механизмы, благодаря которым 5-АСК оказывает противовоспалительное действие, до конца не изучены. Тем не менее известны многочисленные эффекты, благодаря которым месалазин тормозит развитие воспаления. Так, посредством ингибирования циклооксигеназы месалазин тормозит образование простагландинов. Подавляется также липооксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты, тормозится освобождение лейкотриена В4 и сульфопептида лейкотриенов.

В высоких концентрациях месалазин может ингибировать определенные функции нейтрофильных гранулоцитов у человека (например, миграцию, дегрануляцию, фагоцитоз и образование свободных токсичных кислородных радикалов). Кроме того, месалазин тормозит синтез фактора, активирующего тромбоциты. Благодаря своим антиоксидантным свойствам, месалазин оказывается способным улавливать свободные кислородные радикалы.

Месалазин эффективно тормозит образование цитокинов - интерлейкина-1 и интерлейкина-6 (IL-1,IL-6) - в слизистой оболочке кишечника, а также подавляет образование рецепторов IL-2. Тем самым месалазин вмешивается непосредственно в течение иммунных процессов.

Было показано, что «балластный» компонент сульфапиридин является в основном ответственным за всю частоту побочных эффектов сульфасалазина. Данные литературы о частоте побочных эффектов, вызываемых сульфасалазином, колеблются от 5 до 55 %, составляя в среднем 21 %. Кроме тошноты, головной боли, мужского бесплодия встречаются анорексия, диспептические расстройства, гематологические реакции (лейкопения и гемолитическая анемия) и реакции гиперчувствительности с полиорганными поражениями.

Для того чтобы сохранить противовоспалительную активность, присущую сульфасалазину, и избежать побочных эффектов, связанных с сульфапиридиновым компонентом, в последние годы были разработаны препараты, содержащие «чистую» 5-АСК. В качестве примера нового поколения аминосалицилатов можно привести препарат салофальк, разработанный немецкой фармацевтической фирмой «Доктор Фальк Фарма». Препарат выпускается в трех лекарственных формах: таблетки, суппозитории и микроклизмы. В таблетках месалазин защищен от контакта с желудочным содержимым с помощью специальной кислотоустойчивой полимерной оболочки, которая растворяется при показателях рН свыше 6,5. Именно такие значения рН, как правило, регистрируются в просвете подвздошной кишки. После растворения оболочки в подвздошной кишках создается высокая концентрация активного противовоспалительного компонента (месалазина). Выбор конкретной лекарственной формы салофалька определяется протяженностью зоны воспаления в толстой кишке. При проктите целесообразно применение суппозиториев, при левостороннем поражении - микроклизм, а при тотальном колите - таблеток.

Недавно появившаяся в России пентаса, будучи столь же эффективной, имеет ряд особенностей. Она отличается от других препаратов месалазина микрогранулированной структурой и характером покрытия. Таблетки пентасы состоят из микрогранул в этилцеллюлозной оболочке, растворение которой не зависит от уровня рН в желудочно-кишечном тракте. Это обеспечивает медленное, постепенное и равномерное освобождение 5-АСК на всем протяжении кишечной трубки, начиная с двенадцатиперстной кишки. Равномерность освобождения способствует постоянной концентрации препарата в разных отделах кишечника, которая не зависит не только от рН, но и от скорости транзита, поэтому пентаса с успехом может использоваться при воспалительных заболеваниях кишечника с диареей практически без потерь. Указанные особенности позволяют применять препарат не только при язвенном колите и болезни Крона с поражением толстой и подвздошной кишки, но и, что особенно важно, у больных с высокотонкокишечной локализацией болезни Крона.

Суточная доза аминосалицилатов определяется тяжестью атаки язвенного колита и характером клинического ответа на прием препарата. Для купирования острой и среднетяжелой атаки назначают 4-6 г сульфасалазина или 3-3,5 г месалазина в сутки, разделенных на 3-4 приема. При отсутствии хорошего клинического ответа суточная доза месалазина может быть увеличена до 4,0-4,5 г, однако увеличить суточную дозу сульфасалазина обычно не удается из-за развития выраженных побочных эффектов.

Сульфасалазин блокирует конъюгацию фолиевой кислоты в щеточной кайме тощей кишки, тормозит транспорт этого витамина, угнетает активность связанных с ним ферментативных систем в печени. Поэтому в лечебный комплекс больных язвенным колитом, получающих лечение сульфасалазином, необходимо включать фолиевую кислоту в дозе по 0,002 г 3 раза в сутки.

Для купирования атаки язвенного колита обычно требуется 3 — 6 нед. После этого проводится противорецидивное лечение сульфасалазином (3 г/сут) или месалазином (2 г/сут).

Из современных препаратов для лечения проктосигмоидита и левостороннего колита чаще всего применяется суспензия салофальк. В одноразовых резервуарах содержится соответственно 4 г месалазина в 60 мл суспензии или 2 г месалазина в 30 мл суспензии. Препарат вводится в прямую кишку 1-2 раза в сутки. Суточная доза составляет 2-4 г в зависимости от тяжести процесса в кишке. Если протяженность воспалительного процесса в прямой кишке не более 12 см от края ануса, целесообразно применение свечей салофальк. Обычная суточная доза в этих случаях - 1,5-2 г.

При использовании аминосалицилатов удается добиться ремиссии в 75-80 % случаев язвенного колита.

Наиболее эффективными противовоспалительными средствами в лечении язвенного колита остаются стероидные гормоны, которые при тяжелых формах заболевания превосходят по активности аминосалицилаты. Кортикостероиды накапливаются в воспалительной ткани и блокируют освобождение арахидоновой кислоты, предотвращая образование простагландинов и лейкотриенов, обусловливающих воспалительный процесс. Блокируя хемотаксис, стероидные гормоны опосредованно проявляют иммуномодулирующее действие. Влияние на тканевой фибринолиз приводит к уменьшению кровоточивости.

Острые тяжелые и среднетяжелые формы заболевания и наличие внекишечных осложнений;

Левосторонние и тотальные формы язвенного колита с тяжелым и среднетяжелым течением при наличии III степени активности воспалительных изменений в кишке (по данным эндоскопического исследования);

Отсутствие эффекта от других методов лечения при хронических формах язвенного колита.

При острой тяжелой форме язвенного колита или тяжелой атаке хронических форм заболевания лечение следует начинать с внутривенного введения преднизолона не менее 120мг/сут, равномерно распределенного на 4-6 введений с одновременной коррекцией водно-электролитных нарушений, введения крови и кровезаменителей и (при возможности) проведения гемосорбции с целью быстрого устранения эндотоксемии. Суспензия гидрокортизона должна вводиться внутримышечно, однако продолжительность такого введения ограничивается 5-7 днями из-за вероятного развития абсцессов в местах инъекций и возможной задержки жидкости. Через 5-7 дней следует перейти на пероральное назначение преднизолона. За это время проводится гастроскопия для исключения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. При среднетяжелой форме и отсутствии клинических признаков, а также анамнестических указаний на гастродуоденальные язвы лечение следует сразу начинать с перорального приема преднизолона. Обычно преднизолон назначается в дозе 1,5-2 мг/кг массы тела в сутки. Дозу в 100 мг следует считать максимальной.

При хорошей переносимости гормональных препаратов назначенную дозу рекомендуется принимать до получения стойкого положительного результата - в течение 10-14 дней. После этого проводят снижение по так называемой ступенчатой схеме - на 10мг каждые 10 дней. Начиная с 30-40 мг, рекомендуется однократный прием преднизолона в утренние часы, что практически не вызывает серьезных осложнений. В это же время в лечебную схему включают месалазин или сульфасалазин, который следует принимать до полной отмены гормонов. Начиная с 30мг, отмену преднизолона проводят более медленно - по 5мг в неделю. Таким образом, полный курс гормональной терапии продолжается от 8 до 12 нед. в зависимости от формы язвенного колита.

При дистальных формах поражения и I-II степени активности процесса по данным ректороманоскопии следует назначать гидрокортизон ректально капельно или в микроклизмах. Причем, если больные плохо удерживают большие объемы, то начинать введение гидрокортизона (65-125мг) следует в 50мл изотонического раствора натрия хлорида и по мере стихания воспаления, уменьшения частоты ложных позывов постепенно увеличить объем до 200-250 мл на лечебную клизму. Препарат обычно вводят после стула утром или перед сном.

При язвенных проктитах и сфинктеритах достаточно хороший эффект оказывают свечи с преднизолоном (5 мг), вводимые 3-4 раза в сутки. При более тяжелом течении дистальных форм, сопровождающихся повышением температуры тела, общей слабостью, анемией и III - IV степенью активности по данным ректоскопии, в случаях отсутствия эффекта от сульфасалазина или месалазина показано лечение преднизолоном внутрь в дозе 30-50 мг/сут.

У больных среднего и пожилого возраста доза преднизолона не должна превышать 60 мг, так как для них характерно наличие сопутствующих заболеваний: атеросклероз, гипертоническая болезнь, сахарный диабет и др. В тех случаях, когда язвенный колит протекает на фоне атеросклеретического поражения брыжеечных артерий, в лечебный комплекс следует вводить сосудистые препараты: трентал, продектини др.

Проведение гормональной терапии сопряжено с развитием побочных эффектов: задержка в тканях жидкости, хлоридов и натрия (возможны отеки), артериальная гипертензия, гипокалиемия, потеря кальция, остеопороз, различные вегетативные расстройства, нарушение углеводного обмена, надпочечниковая недостаточность, язвы желудка, желудочно-кишечное кровотечение. В этих случаях рекомендуется назначение адекватной симтоматической терапии: гипотензивных препаратов, диуретических средств, препаратов кальция, антацидных средств. При нарушении углеводного обмена необходима диета с ограничением углеводов, по показаниям - дробное введение инсулина (соответственно гликемии) или пероральные противодиабетические препараты. Для профилактики развития тромбозов у больных с тяжелыми формами язвенного колита, получающих гормональное лечение, следует проводить постоянный контроль свертывающей системы крови и одновременно назначать дезагреганты: курантил, продектин и др.

АКТГ-цинк-фосфат эффективен только при острой форме язвенного колита, поскольку его влияние опосредовано сохраненной функцией собственных надпочечников. Препарат вводят внутримышечно в дозе 20-40 мг в зависимости от тяжести атаки.

В последние годы при лечении воспалительных заболеваний кишечника, особенно болезни Крона, активно используются препараты, содержащие в качестве активного компонента глюкокортикостероид будесонид. В отличие от традиционных глюкокортикостероидов будесонид обладает очень высокой степенью сродства к рецепторам и высоким (около 90 %) метаболизмом в печени при первом прохождении. За счет этого он оказывает очень мощное местное противовоспалительное действие при минимальном количестве системных побочных эффектов. В качестве альтернативы преднизолону и гидрокортизону можно рекомендовать препарат буденофальк. При разработке структуры буденофалька учитывались физиологические характеристики желудочно-кишечного тракта. В каждой капсуле буденофалька находится около 350 микросфер, состоящих из будесонида, покрытого полимерной оболочкой, устойчивой к действию желудочного сока. Освобождение будесонида из микросфер происходит в подвздошной и толстой кишках при значениях рН свыше 6,4. Буденофальк применяется для лечения легких и среднетяжелых обострений язвенного колита. Рекомендуемая суточная доза составляет 1 капсулу буденофалька, содержащую 3 мг будесонида, 4-6 раз в сутки.

Наиболее серьезной проблемой в лечении язвенного колита является гормональная зависимость и резистентность. У этого контингента больных отмечаются наихудшие результаты консервативной терапии и самая высокая хирургическя активность. Согласно данным ГНЦК, гормональная зависимость формируется у 20-35 % больных тяжелым язвенным колитом. Нередко признаки зависимости и резистентности наблюдаются одновременно, вынуждая прибегнуть к небезопасным и агрессивным методам воздействия.

Гормональная зависимость - это реакция на терапию глюкокортикоидами, при которой положительный лечебный эффект сменяется реактивацией воспалительного процесса на фоне снижения дозы или отмены кортикостероидов. Это особый вариант рефрактерного колита. Мы полагаем, что существует по меньшей мере 4 различных этиопатогенетических варианта гормональной зависимости: истинная гормональная зависимость, сочетающаяся со стероидрезистентностью, ложная, обусловленная неадекватным лечением, собственно хроническая надпочечниковая недостаточность и смешанная или комбинированная форма.

В настоящее время до конца неизвестны причины и механизмы формирования гормональной зависимости. Тем не менее мы полагаем, что в ряду этиологических факторов несомненно найдут свое место дефекты самой гормональной терапии, персистирующая активность воспаления, преходящее или стойкое снижение функции гипофизарно-надпочечниковой системы. Вероятно, в некоторых случаях гормональная зависимость и резистентность наследственно обусловлены, в других -- представляют собой приобретенный дефект гормональных рецепторов и дисбалланс между пролиферацией и гибелью клеток, т. е. разрегулированность апоптоза. Гипотеза о низкой плотности гормональных рецепторов у больных с воспалительными заболеваниями толстой кишки, особенно при рефрактерном течении, недавно получила убедительное подтверждение.

Именно иммунодепресантам принадлежит ответственная роль в терапии больных с воспалительными заболеваниями толстой кишки с гормональной зависимостью и резистентностью. Однако эта роль для различных препаратов расценивается неоднозначно. К числу препаратов 1-й линии и длительного применения относят 6-меркаптопурин и азатиоприн. Они прекрасные спарринг-партнеры для глюкокортикоидов. Пуриновые аналоги позволяют снизить и отменить гормоны у 60-70 % больных с гормональной зависимостью при соблюдении определенных правил, а именно: они должны назначаться одновременно с гормонами, чтобы их действие успело проявиться. Суточная доза азатиоприна должна быть не более 150 мг. Эффект можно ожидать лишь к исходу 3-го месяца непрерывного приема. Пуриновые аналоги дают сравнительно мало побочных явлений, и их следует применять у больных с гормональной зависимостью как можно дольше - 2-3 года и более.

Препаратом 2-й линии для долгосрочной терапии является метотрексат, который используют при непереносимости азатиоприна или необходимости ускорить эффект. Его вводят внутрь или внутримышечно в дозе 30 мг/нед. Результат можно получить через 2-4 нед. Побочные явления немногочисленны. К сожалению, как и азатиоприн, он не обеспечивает стойкого эффекта. При отмене возникают обострения. Вспышки более легкие, чем прежде, иногда возникают и на фоне терапии спустя 6 мес. от начала приема.

Циклоспорин может применяться внутрь, внутривенно в дозе 4-6 мг/кг массы тела с хорошим и быстрым эффектом, наступающим уже через 5-7 дней. Действие кратковременно. Его чаще используют для прерывания атаки с последующим переходом на иммунодепрессанты, пригодные для пролонгированного приема.

Нарушение барьерных функций толстой кишки при язвенном колите может быть причиной развития синдрома токсемии. Для ее коррекции необходимы назначение соответствующего комплекса, восстановление эубиоза, антибактериальная терапия, гемосорбция, УФО аутокрови.

Вследствие выраженных обменных нарушений и катаболиче-ского действия стероидных гормонов целесообразно парентеральное введение белковых препаратов: сывороточного альбумина, протеина плазмы, незаменимых аминокислот.

Для улучшения процессов микроциркуляции и транскапиллярного обмена показано введение реополиглкжина, гемодеза (в обычных дозировках).

При анемии (гемоглобин 90 г/л и ниже), являющейся признаком тяжелой атаки язвенного колита, рекомендуется проведение гемотрансфузии по 250 мл одногруппной крови с интервалом в 3- 4 дня. При снижении уровня железа в сыворотке крови необходимо включение в лечебный комплекс препаратов железа.

С учетом иммунологических нарушений при язвенном колите в терапии заболевания используются иммуномодуляторы, левамизол, тималин и др. Однако роль их до конца неясна, терапевтический эффект от их применения кратковременный, поэтому активность этих препаратов как базисных средств сомнительна.

Назначаются витамины групп В, С, A, D, К, которые также способствуют восстановлению эубиоза в кишечнике.

В лечебный комплекс включают психотропные средства в обычных дозировках, ориентируясь на индивидуальную переносимость.

Обострение язвенного колита в отдельных случаях сопровождается синдромом раздраженного кишечника, чаще всего проявляющегося запором. В этом случае оправдано назначение пшеничных отрубей или патентованных препаратов, содержащих балластные вещества (мукофальк и др.), которые способствуют нормализации стула и одновременно являются энтеросорбентами.

Стационарное лечение заканчивается при достижении клинико-эндоскопической ремиссии, после чего больной подлежит диспансерному наблюдению в поликлинике у врача-терапевта, гастроэнтеролога или проктолога.

Статьи по теме

Ответим на вопросы и подберем специалиста

В.Г.Румянцев, В.А.Рогозина, В.А.Осина
Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии,
Москва

Дистальный язвенный колит - понятие, включающее в себя 3 основные формы заболевания: проктит - воспалительный процесс протяженностью до 20 см от края ануса, проктосигмоидит (от 20 до 40 см) и левосторонний колит (40-80 см). Они составляют в сумме 60-70% всех случаев неспецифического язвенного колита, имеют важные особенности патогенеза, клиники и лечения, отличающие их от тотального поражения толстой кишки. Эти различия обусловлены неодинаковой функциональной активностью правой и левой половины ободочной кишки, особенностями моторики, всасывания и метаболизма в кишечной стенке.

Естественное течение тотального колита со временем становится более благоприятным. Тяжесть атак и частота обострении снижаются, нередко процесс регрессирует, ограничиваясь прямой и сигмовидной кишкой. При дистальном колите наблюдается обратное. Первоначальная резистентность правой половины ободочной кишки к воспалению утрачивается, и у 54% больных отмечается распространение патологического процесса в проксимальном направлении. При длительности наблюдения свыше 12 лет проктит трансформируется в левосторонний колит в 11,9% случаев и в панколит в 34%, а левостороннее поражение прогрессирует в тотальное у 70,4% больных . В другой публикации, прослеживающей эволюцию язвенного проктита у 341 пациента, указывается на кумулятивный показатель распространения за 5 лет - 24%, спустя 10 лет - 64% . Риск прогрессирования выше у больных с частыми обострениями, некурящих и нуждающихся в терапии системными стероидами. Рефрактерность заболевания служит независимым прогностическим фактором.

Дистальный язвенный колит протекает обычно без системных осложнений и не сопровождается повышенным онкогенным риском, хотя интенсивность воспалительной реакции более значительная . Он характеризуется большим количеством клеточных элементов в собственной пластинке слизистой, преобладанием лимфоидных и мононуклеарных клеток, чаще имеет непрерывное, торпидное течение, что объясняют дефицитом короткоцепочечных жирных кислот. Утилизация субстратов варьирует в различных сегментах тонкой и толстой кишки, оказывая влияние на резистентность и способность восстанавливаться после повреждения. Несмотря на то что короткоцепочечные жирные кислоты являются первичными субстратами для образования энергии в колоноцитах на всем протяжении толстой кишки, ее правые отделы способны дополнительно усваивать глутамин и глюкозу для поддержания окислительного метаболизма клеток .

На клинические проявления болезни влияют желудочно-кишечная двигательная активность и аноректальная физиология. У больных дистальным колитом возникает стаз кишечного содержимого в вышележащих отделах с быстрой эвакуацией содержимого из зоны активного воспаления, постоянной травматизацией слизистой плотным оформленным калом. В результате задержки калового стула на первый план в клинической картине выходят ложные позывы со слизью и кровью. Императивные позывы могут сопровождаться анальным недержанием.

Доступность зоны воспаления для ректально вводимых лекарственных препаратов, создаваемая ими высокая концентрация в кишечной стенке и низкая в системном кровотоке служат предпосылкой для преимущественно местной терапии дистального язвенного колита. Клинический эффект при ректальном способе введения лекарственных препаратов почти всегда выше, чем при оральном приеме . Манипулируя объемом и скоростью введения, используя различные лекарственные формы, можно обеспечить доставку препарата в нужный сегмент толстой кишки. Жидкая клизма достигает селезеночного изгиба, а при объеме свыше 100 мл продвигается и далее в проксимальном направлении . Пена распределяется в прямой и сигмовидной кишке , а свеча - только в прямой кишке .

После введения клизмы в прямую кишку инициируется рефлекс сокращения кишечной стенки с сопутствующей релаксацией внутреннего сфинктера. Сокращение воздействует на содержимое в диаметрально противоположных направлениях. Если сумма приложенных векторных сил направлена кнаружи из-за проксимального спазма или выраженной релаксации внутреннего сфинктера, клизма больным не удерживается. При отсутствии спазма клизма распространяется выше в сигмовидную и нисходящую кишку. На распространение влияют не только объем, но и положение тела . При нарушенном анальном держании используют вначале свечи, гель или пену и лишь затем во всевозрастающем объеме жидкие клизмы. Лекарственные препараты можно ввести капельно в течение 20-30 мин в небольшом количестве жидкости и увеличивать его по мере стихания активности воспалительного процесса.

Для местного лечения неспецифического язвенного колита предложено много лекарственных препаратов. Некоторые из них прошли проверку временем, их эффективность многократно подтверждена двойными слепыми рандомизированными клиническими испытаниями. Другие преодолели этап пилотируемых исследований, и им дается предварительная клиническая оценка. Все лекарственные препараты можно разделить на 2 группы: базисные противовоспалительные средства для индукции и поддержания ремиссии, а также вспомогательные средства (табл. 1). В группе базисных средств рассматриваются лекарственные препараты, действующие на "проксимальные" медиаторы иммуновоспалительного каскада (глюкокортикоиды) и на множественные "дистальные" медиаторы (аминосалицилаты). Вспомогательная, или адъювантная, терапия включает циклоспорин, ингибиторы лейкотриена В4, анестетики, стабилизаторы тучных клеток, иммуноглобулины, репаранты, протекторы, антибактериальные препараты, антиоксиданты и никотин. Остановимся на характеристике каждой из перечисленных групп.

Глюкокортикоиды

Применение жидких клизм глюкокортикоидов (ГК) впервые предложено еще в 1956 г. , а их подтвержденная способность при контакте с воспаленной слизистой уменьшать воспалительную реакцию сделала эту терапию популярной. Тот факт, что плохо всасываемые ГК столь же эффективны, как и адсорбируемые, служит доказательством непосредственного воздействия на слизистую оболочку. Убеждает в этом и клинический опыт - небольшие клизмы ГК обеспечивают регрессию воспаления в дистальных, а не в проксимальных отделах толстой кишки.

Действие ГК многообразно и охватывает различные фазы воспаления (табл. 2). Короткие курсы ректально вводимых ГК (преднизолон 20-40 мг/сут, гидрокортизон 100-250 мг/сут и др.) эффективны в лечении дистального язвенного колита любой тяжести, но их не рекомендуется использовать непрерывно для поддержания ремиссии из-за побочных явлений . Хотя ректально вводимые ГК вызывают заметно меньше побочных явлений в сравнении с оральным приемом, их плазменная концентрация была идентичной при равной дозе . В исследованиях других авторов обнаружено заметное снижение всасывания ГК у больных язвенным колитом. Биопригодность гидрокортизона при ректальном введении у больных язвенным колитом была существенно ниже, чем в контроле (16,4+/-14,8% против 30,0+/-15,1%) . Отличалась и максимальная плазменная концентрация - 277+/-215 нмоль/л против 610+/-334 нмоль/л. При использовании пены биопригодность составила 2%, а Cмакс - 35 нг/мл, т.е. всего 5% от значений, полученных при ректальном введении клизмы . Применение гидрокортизона и преднизолона в клизмах в течение 2 нед повышало риск остеопороза и не изменяло биохимические маркеры обмена костной ткани . Таким образом, риск побочных явлений не настолько высок, но и его достаточно, чтобы стремиться использовать "системные" ГК по строгим показаниям .

Существенный прогресс был достигнут в лечении ГК в последние годы, когда были разработаны "новые" стероиды. Это синтетические препараты с изменениями в С16 и С17, обладающие высокой рецепторной аффинностью, низкой всасывательной способностью или высоким пресистемным метаболизмом, в меньшей мере ингибирующими гипоталамо-гипофизарно-адреналовую ось . Местно действующие ГК стали альтернативой в лечении рефракторного язвенного колита. К ним относят будесонид, флутиказон, беклометазон пропионат, преднизолон - 21-метосульфобензоат, тиксокортол пиволат . Свойства некоторых местных стероидов в сравнении с традиционными ГК представлены в табл. 3.

Из них наиболее известен будесонид. Впервые примененный в лечении бронхиальной астмы и аллергического ринита препарат представляет собой негалогенизированный ГК, структурно относящийся к 16-альфа-гидроксипреднизолону. Это смесь 2 эпимеров, названных 22 R и 22 S, первый в 3 раза более мощный . Будесонид обладает в 100 раз более высокой местной противовоспалительной активностью по сравнению с гидрокортизоном, в 20 раз более высокой аффинностью к ГК рецепторам, чем преднизолон . В отличие от других местных стероидов с высоким пресистемным метаболизмом будесонид в 100 раз более растворим в воде и жирах, что обеспечивает эффективное прохождение и связывание клетками кишечного эпителия. Около 90% препарата при первом прохождении через печень превращается в метаболиты, лишенные биологической активности .

Он метаболизируется в печени цитохромом Р-450 - 3А . Период полураспада вводимого ректально будесонида составляет 2-3 ч.

Имеется серия контролируемых исследований, демонстрирующих эффективность клизм будесонида в сравнении с плацебо, традиционными тероидами и месалазином (5-аминосалициловой кислотой - 5-АСК. В многоцентровом исследовании 65 больных язвенным колитом получали либо клизмы с преднизолоном 31,25 мг, либо будесонид 2 мг в течение 4 нед . Эффект был вдвое выше при лечении будесонидом (52% против 24%), при этом снижения уровня эндогенного кортизола не отмечено. Клизмы будесонида были сопоставимы в индукции ремиссии с метилпреднизолоном . Хотя многие исследователи считают оптимальной дозой 2 мг будесонида , дозозависимое исследование клизм преднизолона и будесонида 1, 2 и 4 мг не выявило достоверных различий в эффективности . Отсутствие ингибирования гипофизарно-адреналовой системы рассматривается в качестве наиболее существенной черты местных стероидов . Будесонид в сравнении с 4 г 5-АСК был слабее. Однако изменения эндоскопических и гистологических индексов были сходными . В сравнении с клизмами месалазина в дозе 1 г будесонид имел преимущества . Комбинация местных стероидов и месалазина обеспечивала эффект, превышающий действие каждого препарата в отдельности .

Аминосалицилат

Сульфасалазин, впервые примененный Нанной Шварц в 1943 г. у больных язвенным колитом, по существу был первым эффективным лекарственным средством, позволившим не только купировать активность заболевания, но и предупредить его обострения. Как известно, сульфасалазин состоит из 2 компонентов: 5-АСК и сульфапиридина, ковалентно связанных диазосвязью. В толстой кишке он расщепляется бактериальными азоредуктазами . Сульфапиридин всасывается и подвергается печеночному метаболизму (ацетилирование, глюкуронизация, гидроксилирование), экскретируется почками. 5-АСК ацетилируется микроорганизмами, эпителием и ресекретируется в просвет кишки. Ацетилированная 5-АСК, по-видимому, не возвращается в эпителий . При прямом введении 5-АСК в клизме 20-30% общей дозы всасывается и оказывает системное действие, большинство же препарата выделяется с фекалиями . На основании фармакокинетики сульфасалазина можно говорить о его местном действии как в случае орального приема, так и ректального введения. Сульфасалазину присущи все свойства препаратов, несущих молекулу 5-АСК. Аминосалицилаты обладают широким спектром действия и Способны подавлять многие эффекторные механизмы, участвующие в воспалении (табл. 4). Они подавляют высвобождение широкого круга провоспалительных и иммунорегулирующих цитокинов in vitrum. Подобные действия in vivo ограничивают тканевое повреждение, предотвращают дальнейшее развитие иммунного ответа и восстанавливают функции эпителия. Сульфасалазин в дозе 2-4 г/сут пригоден для ректального введения в виде клизм или свечей. Однако его разрушение в прямой кишке "проблематичной" из-за ускоренного транзита и нарушения состава кишечной микрофлоры. В последние годы от ректального применения сульфасалазина практически отказались вследствие недостаточной эффективности, местного раздражающего действия и пачкания белья. После того как в 1977 г. было продемонстрировано, что действующим началом сульфасалазина является 5-АСК, этот препарат стал применяться ректально в чистом виде.

5-АСК - это белый порошок, нерастворимый в воде и окисляющийся на свету. Всасывание при ректальном применении низкое, уровень в сыворотке колеблется от 2 до 4 мкг/мл. Около 10% введенной дозы экскретируется с мочой при активном заболевании и 19% - во время ремиссии . Всасывание может быть искусственно уменьшено кислотным буфером, что иногда полезно при непереносимости 5-АСК . Представляет интерес тот факт, что системный уровень 5-АСК не связан с клинической активностью и плохо коррелирует с тканевой концентрацией.

Уровень 5-АСК в биоптатах оказывается существенно ниже при обострении язвенного колита, чем при спорной активности и в ремиссии. Больные, у которых вскоре должно было развиться обострение, имели низкий уровень 5-АСК в биоптатах и повышенную экскрецию лекарства с мочой .

Как показывают экспериментальные исследования, накопление 5-АСК в различных типах клеток толстой кишки существенно отличается. Оно наиболее выражено в эпителии крипт и вдвое ниже в эндотелии и клетках собственной пластинки слизистой, включая иммунные клетки .

Местное ректальное лечение 5-АСК имеет преимущества перед оральным приемом препарата. В ходе рандомизированного слепого испытания таблетированного месалазина (2,4 г/сут) и свечей (1,2 г/сут) у 58 больных язвенным проктитом было показано, что клинико-эндоскопический эффект и гистологическое улучшение наступали раньше и были существенно выше при использовании свечей, т.е. местного лечения . Имеются и другие доказательства предпочтительности местного лечения. Была сопоставлена концентрация 5-АСК в биоптатах прямой и нисходящей кишки у 22 больных язвенным колитом, получавших препарат орально (2,4 г/сут) и в комбинации с клизмами 4 г . Спустя 2 нед оценили концентрацию месалазина в слизистой. При комбинированном лечении она была достоверно выше: в прямой кишке 52,1 нг/мг против 0,2 нг/мг (p<0,0001), в нисходящей - 46,6 нг/мг против 15,9 нг/мг (р=0,01). Таким образом, местное лечение повышало концентрацию 5-АСК в слизистой кишечника вплоть до селезеночного изгиба, что особенно важно для успешной терапии левостороннего язвенного колита.

Препараты 5-АСК столь же эффективны в лечении активного язвенного колита, как и ГК, и даже превосходят их. Свечи 5-АСК 1 г/сут сравнили у 242 больных проктитом с микроклизмами гидрокортизона 100 мг в течение 2-3 нед. Свечи 5-АСК быстрее устраняли кровопотерю и выделение слизи, а также ускоряли становление эндоскопической ремиссии . Клизмы 5-АСК помогали и тем больным, у которых терапия гидрокортизоном была безуспешной .

Следует отметить, что эффективная доза ректально вводимых препаратов 5-АСК может варьировать в широких пределах от 1 до 4 г. В двойном слепом контролируемом исследовании у 287 больных сравнили эффект плацебо, а также 5-АСК в дозе 1, 2 и 4 г . Клиническое улучшение на фоне плацебо получено у 27% больных, на фоне 5-АСК - у 67, 65 и 75% соответственно. Аналогичное соотношение наблюдалось при эндоскопической и гистологической оценках. Связи выраженности ответа с величиной дозы не выявлено. Препарат был безопасен не только в традиционных дозах, но и при внутрикишечном введении 8 г 5-АСК у больных с тяжелым тотальным колитом . Месалазин в свечах и клизмах был безопасен при длительном приеме и способствовал пролонгированию ремиссии . Этo важно у лиц с повышенным онкогенным риском, так как 5-АСК селективно индуцирует апоптоз опухолевых клеток и рассматривается как средство химиопрофилактики рака .

Аминосалицилаты в Европе и США считаются препаратами линии в терапии язвенного колита, тогда как глюкокортикоиды используют при отсутствии эффекта или наличии аллергии к 5-АСК.

Разрабатываются новые рецептуры 5-АСК для ректального введения, обладающие лучшей переносимостью. Если препараты в пене и клизмах обладают сходной переносимостью , то в геле без пропилента она была существенно лучше . В присутствии пропилента достоверно чаще регистрировалось недержание - 25% против 6% и дискомфорт - 48% против 26%.

Обычно клизмы 5-АСК у больных с впервые выявленным неосложненным язвенным колитом начинают действовать через 3-21 день, и лечение продолжают не менее 3-6 нед .

Подводя итог 67 исследовании по лечению активного левостороннего язвенного колита и 17 - по поддержанию ремиссии, можно сделать вывод, что клизмы оказывают не столько дозозависимый эффект, сколько связанный с длительностью терапии . Они, как правило, лучше кортикостероидов в клизмах и лучше орального приема месалазина. Клизмы и препараты внутрь могут одинаково успешно использоваться для продления ремиссии.

4-Аминосалициловая кислота

4-ACK - это парааминосалициловая кислота. Она неагрессивна и стабильна в растворе. В сравнении с плацебо у 30 больных язвенным колитом клизмы 4-АСК обеспечивали эффект вдвое чаще . Результаты лечебного применения 4-АСК идентичны 5-АСК (77 и 81% соответственно) . Механизм благоприятного действия этого препарата при язвенном колите не известен.

Циклоспорин

Благодаря революционной роли трансплантационной медицины и хорошо известному механизму действия циклоспорин (ЦИК) применен и при воспалительных заболеваниях толстой кишки. Как известно, ЦИК получают из гриба Tolypocladium infatum gam. После поступления в клетки-мишени лекарство связывается с циклофилином, инактивирует кальциневрин и препятствует ядерному фактору активированных Т-клеток в индукции транскрипции РНК, кодирующей интерлейкин-2 и его рецептор . ЦИК изменяет активацию и В-клеток, косвенно подавляя образование активирующих факторов Т-хелперов. Эти молекулярные механизмы ответственны за уникальную селективность ЦИК, который действует только на лимфоциты и не затрагивает гранулоциты, моноциты или макрофаги.

Имеется ряд сообщении о применении ЦИК в клизмах у больных резистентным проктитом, который не реагировал на терапию ГК, 5-АСК и иммунодепрессантами. Такие сообщения поступали из Копенгагена , Мейо-клиник , Оксфорда . Они констатировали, что от 45 до 75% больных реагируют на 250 мг ЦИК в клизме в виде суспензии с метилцеллюлозой и сорбитолом. Ответ был быстрым - в течение 2 нед, но симптомы возвращались после прекращения терапии. Он давал немного побочных явлений из-за низкой системной биопригодности. Концентрация ЦИК в тканях толстой кишки после введения в клизме была в 10 раз выше, чем при оральном приеме. Однако имеется и отрицательный опыт. Так, при попытке подтвердить эффект в двойном слепом исследовании у 38 больных был получен отрицательный результат .

Омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты

Основой для применения омега-3-полиненасыщенных жирных кислот явились эпидемиологические исследования в среде эскимосов, у которых выявлена чрезвычайно низкая частота воспалительных заболеваний толстой кишки из-за включения в рацион большого количества рыбьего жира .

Лейкотриен В4 вырабатывается из субстратов арахидоновой кислоты через каскад 5-липооксигеназы. Это главный воспалительный медиатор, продуцируемый преимущественно нейтрофилами, макрофагами и тучными клетками. В исследованиях in vitro было показано, что уровень LTB 4 в 50 раз выше в слизистой больных язвенным колитом, чем в контроле . In vivo LTB 4 и простагландин E2 оказались также резко повышены в ректальном диализате . Одним из путей снижения LTB 4 является применение препаратов, конкурентно усиливающих синтез слабых воспалительных медиаторов LTB 5. С этой целью используется рыбий жир или эйкозапентоеновая кислота внутрь 2,7-4,5 г/сут , а также ректально . И в том, и в другом случае отмечен положительный эффект у больных с легкой и среднетяжелой атакой. Эйкозапентоеновая кислота в дозе 2,4 г в клизме в виде 10% эмульсии эйканола вводилась 25 больным дистальным язвенным колитом. Ремиссия достигнута у 6 из 11 пациентов с легким обострением, улучшение - у 5 из 9 со среднетяжелой атакой. Эффект отсутствовал во всех 5 случаях тяжелого обострения. Итоговый результат - положительная динамика у 64% больных . По-видимому, необходимо более значительное снижение LTB 4. Рыбий жир ингибирует только 50-60% активности, что недостаточно для приостановки активации нейтрофилов и их хемотаксиса.

Анестетики

Анестетики амино-амидной группы влияют на воспаление у больных язвенным колитом, изменяя нервный компонент воспалительной реакции, высвобождение эйкозаноидных медиаторов, подавляя адгезию лейкоцитов. В пилотируемом исследовании у 100 больных дистальным язвенным колитом был получен превосходный результат от клизм лидокаина. Доза составила 800 мг, продолжительность лечения 6-34 нед. Наблюдалась 100% ремиссия у больных язвенным проктитом и 85% ремиссия при проктосигмоидите . Однако процесс быстро рецидивировал. Усиленная иннервация слизистой адренергическими нейронами отмечена у всех больных язвенным колитом до и после лечения, когда существенно снижалась инфильтрация Т-лимфоцитами . В другом исследовании 2% гель лидокаина применен у 22 больных дистальным язвенным колитом, резистентным к ГК и 5-АСК. Ответ был получен спустя 2 нед у 16 больных, причем 11 из них смогли прекратить прием стероидов. Побочных явлений не было. Исследование концентрации лидокаина в крови показало, что всасывание препарата из прямой кишки было минимальным .

Поскольку положительный эффект был отмечен при использовании лидокаина, проведено контролируемое испытание и другого анестетика - ропивокаина в геле. Это мощный и длительно действующий анестетик. Его вводили 18 больным дистальным язвенным колитом. У всех пациентов, успешно пролеченных ропивокаином, отмечалось снижение воспалительной активности в биоптатах, CD+4 и CD+8. Эффект возрастал с увеличением дозы препарата. Следовательно, он оказывал действие не только на гранулоциты, но и на активацию Т-клеток .

Таблица 1. Лекарственные препараты для местного лечения дистального язвенного колита

Базисные

1. Действующие на "проксимальные" медиаторы иммуновоспалительного каскада - глюкокортикоиды

2. Действующие на множественные "дистальные" медиаторы - аминосалицилаты

Вспомогательные

3.1. 4-Аминосалициловая кислота

3.2. Циклоспорин

3.3. Ингибиторы лейкотриена В4 - омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты

3.4. Анестетики (лидокаин, ропивокаин)

3.5. Стабилизаторы тучных клеток (кромогликат натрия)

3.6. Иммуноглобулины

3.7. Репаранты (короткоцепочечные жирные кислоты, глутамин, пантотеновая кислота, медь

3.8. Протекторы (сукральфат, висмут)

3.9. Антибактериальные препараты (метронидазол, мышьяк)

3.10. Антиоксиданты (тазофелон)

3.11. Никотин

Стабилизаторы тучных клеток

Ряд исследователей отмечают увеличение числа тучных клеток по линии демаркации у 60-80% больных левосторонним язвенным колитом . Тучные клетки предотвращают распространение процесса: 1) устраняя супероксид, выделяемый фагоцитами, с помощью супероксиддисмутазы, содержащейся в них в большом количестве ; 2) поглощая белки и другие продукты эозинофилов; 3) дезактивируя протеазы; 4) подавляя образование оксида азота .

При попытке изменить клеточный иммунный ответ тучных клеток применяют кромогликат натрия, используемый при эозинофил-связанных расстройствах - бронхиальной астме с IgE-опосредованной гиперчувствительностью. Кромогликат натрия стабилизирует тучные клетки, подавляя дегрануляцию. Местное лечение, но не оральный прием, по-видимому, оказывает благоприятное действие у больных дистальным язвенным колитом. В двойном слепом перекрестном исследовании было изучено применение кромогликата 400 мг в клизме против 300 мг per os. Эффект наблюдали у 14 из 16 больных, особенно с высоким уровнем эозинофилов в биоптатах . В другом исследовании 600 мг кромогликата натрия в клизме сравнивали с глюкокортикоидами у 70 больных язвенным колитом. Оба препарата проявляли сходную эффективность . Оральная терапия изучалась у больных язвенным колитом и в периоде обострения, и в ремиссии, но результаты были невпечатляющими .

Таблица 2. Влияние ГК на клеточные функции


	Изменяют продвижение лейкоцитов и лимфоцитов
	Снижают адгезию лейкоцитов и хемотаксис
	Подавляют фагоцитоз
	Ингибируют высвобождение воспалительных медиаторов:
	метаболитов арахидоновой кислоты, кининов, цитокинов,
	оксида азота
	Снижают экспрессию иммунораспознаваемых молекул и
	молекул адгезии
	Подавляют продукцию антитела
	Ингибируют клеточно-опосредованную цитотоксичность

Таблица 3. Свойства некоторых ГК, применяемых при воспалительных заболеваниях толстой кишки

Таблица 4. Механизмы действия 5-аминосалициловой кислоты


	Ингибитор лейкотриентов, простагландинов и тромбоцитакти- вирующего фактора, являющихся хемотактическими агентами, привлекающими нейтрофилы в зону воспаления
	Изменяет продукцию В-клетками иммуноглобулинов, модулируя иммунный ответ; изменяет продукцию и связывание интерлейкина 1, туморнекротического фактора, интерферона-a
	Блокирует хемотактическую активность бактериальных
	пептидов, утилизирует свободные радикалы кислорода
	Снижает повышенную клеточную проницаемость
	Ингибирует экспрессию HLA-антигенов и продукцию антител В-клетками

Иммуноглобулины

Внутривенно вводимые иммуноглобулины призваны обеспечить специфические антитела против неидентифицированных инфекционных агентов или кишечно-ассоциированных антигенов. Они могут применяться для блокады Fc-рецепторов, усиления активности естественных киллеров и Т-супрессоров, снижения аутоантител. В неконтролируемых испытаниях наблюдался эффект от внутривенных трансфузий (2 г/кг 2-5 дней, затем 200-700 мг/кг каждые 2 нед в течение 3-6 мес . Тем не менее, применение IgG в клизмах у 7 больных дистальным колитом в течение 2 нед положительного результата не дало .

Репаранты

Короткоцепочечные жирные кислоты (уксусная, пропионовая и масляная) - органические кислоты, продуцируемые при анаэробной ферментации углеводов и белков в толстой кишке, необходимы для питания и регенерации эпителия. Было предположено, что язвенный колит ассоциирован с дефектом окисления короткоцепочечных жирных кислот в митохондриях, что приводит к альтернативным путям утилизации. Дефект может быть вызван снижением свободного коэнзима А для их окисления в CO2 и кетоновые тела. Смысл лечения заключается в преодолении дефицита дополнительным введением короткоцепочечных жирных кислот. В ряде исследований было показано, что уксусная кислота 60 ммоль/л, пропионовая 30 ммоль/л, масляная 40 ммоль/л в клизмах , и только масляная кислота 80-100 ммоль/л оказывают благоприятный эффект. В большом контролируемом испытании короткоцепочечные жирные кислоты в клизмах у 91 больного левосторонним язвенным колитом обеспечили положительный эффект в 65% наблюдений . Особенно это касалось больных с коротким анамнезом последней атаки (менее 6 мес). При сочетанном применении масляной кислоты и 1 г 5-АСК в клизмах наблюдали синергизм в действии этих препаратов и повышение лечебной эффективности . В другом исследовании эффект короткоцепочечных жирных кислот в течение 3 нед не отличался от плацебо, но после назначения кортикостероидов клинико-эндоскопическая ремиссия наступала в более короткие сроки в группе с предшествующей терапией. Полагают, что короткоцепочечные жирные кислоты следует сочетать с базисными противовоспалительными препаратами с целью ускорения репаративных процессов .

К сожалению, отсутствие коммерческих препаратов затрудняет применение короткоцепочечных жирных кислот в клинической практике. Однако возможен иной путь - усиление их эндогенного синтеза с помощью диеты, обогащенной пищевыми волокнами. У 105 больных язвенным колитом с целью поддержания ремиссии применяли 5-АСК или препарат Plantago ovata (мукофальк). Эффект был одинаков, но после приема Plantago отмечено достоверное повышение содержания масляной кислоты в фекалиях .

Существовала гипотеза, что местное применение пантотеновой кислоты - прешественника коэнзима А - также может повысить его тканевой уровень, улучшить окисление жирных кислот и тем самым облегчить течение язвенного колита. В открытом пилотируемом исследовании 3 больным левосторонним язвенным колитом вводили на ночь клизмы, содержащие дексопантенол. Несмотря на повышение экскреции с мочой пантотеновой кислоты, существеннных сдвигов в концентрации коэнзима А не отмечено. Не изменилась и концентрация короткоцепочечных жирных кислот в фекалиях. Положительная динамика клинического и гистологического индексов активности не наблюдалась .

Для ускорения репаративных процессов применяли глутамин, являющийся энергетическим субстратом для энтероцитов. Дефицит этой аминокислоты может иметь место у больных с диффузной кишечной дисфункцией. В пилотируемом исследовании у 10 больных язвенным колитом, радикально оперированных с формированием тазового тонкокишечного резервуара и воспалением в нем, апробированы свечи с глутамином 2 г/сут в течение 3 нед. В ходе лечения 60% больных стали бессимптомны .

С этой же целью применяли препараты меди, в частности презатид ацетат меди - пептидомедный комплекс, стимулирующий заживление кожных ран. Проведено контролируемое испытание 1%, 0,1% раствора препарата и плацебо у 51 больного дистальным язвенным колитом. Установлено, что 1% раствор презатид ацетат меди обеспечивает симптоматическое улучшение у больных с легким и умеренным язвенным колитом вдвое чаще, чем плацебо .

Протекторы

Для защиты эпителия от бактериальных и других антигенов используют сукральфат и препараты висмута.

Сукральфат - цитопротективный мукополисахаридный барьерный агент, который может защищать слизистую от адгезии, стимулируя или изменяя секрецию слизи, кровоток и высвобождение простагландинов. Он защищает энтероциты от внутрипросветных желчных солей, ферментов или других цитотоксических веществ. Эти свойства обусловили интерес к применению сукральфата при язвенном колите . Клизмы сукральфата сравнивали с кортикостероидами в 3 исследованиях и с 5-АСК - в 2; 4 из них показывают, что сукральфат в различных дозах обеспечивает улучшение в течении заболевания. Сукральфат в дозе 10 г обладал сходной эффективностью с 4 г 5-АСК , 20 г препарата были идентичны метилпреднизолону . В другом исследовании улучшение было достигнуто в обеих группах, но клизмы с преднизолоном 20 мг превосходили 4 г сукральфата . Ряд исследователей в противовес отмечают недостаточную эффективность терапии сукральфатом, при которой реже достигалась полная клинико-эндоскопическая ремиссия .

Предполагаемый механизм действия субсалицилата висмута связывают с повышением целостности слизистой и уменьшением бактериальной адгезии. Клизмы с висмутом (432-928 мг металлического висмута в сутки) оказали эффект у 9 из 11 больных и у 9 из 15 пациентов .

Антибактериальные препараты

Имеется опыт применения метронидазола и препаратов мышьяка. Как известно, метронидазол - противомикробный препарат, угнетающий анаэробную флору, в частности бактероиды. Помимо этого, за ним признают иммуномодулирующие свойства, что находит отражение в заживлении свищей прямой кишки и анальных трещин при болезни Крона. Длительный прием препарата внутрь сопряжен с побочными явлениями. Описано применение метронидазола ректально у оперированных больных язвенным колитом с воспалением в тазовом тонкокишечном резервуаре. Его вводили в виде суспензии 40 мг 1-4 раза в день в течение 2-3 дней 11 пациентам. У 9 из них достигнуто улучшение. Концентрация метронидазола в сыворотке крови у половины больных вообще не прослеживалась, в половине случаев была минимальной .

Препараты мышьяка почему-то редко упоминаются в перечне средств лечения язвенного колита, хотя имеются обнадеживающие результаты . У 44 больных активным язвенным колитом сравнили эффективность свечей с преднизолоном и свечей с ацетарсолом 0,25 г при применении ночь на протяжении 3 нед. У 16 из 20 больных отмечено улучшение при применении ацетарсола, у 15 из 20 - преднизолона.

Антиоксиданты

Проведено испытание тазофелона - мощного антиоксиданта - в клизмах у 188 больных язвенным колитом в течение 4 нед. Эффект получен у 54%, что позволяет считать это направление в терапии достаточно перспективным .

Неспецифический язвенный колит - это заболевание, возникающее преимущественно у некурильщиков в противоположность болезни Крона, где курильщики имеют худший прогноз и высокий риск рецидива после радикальной операции . Никотин действует на слизеобразование, кровоток и иммунную систему . Применение его чрескожно в виде аппликации 15-25 мг/сут в сравнении с плацебо у 72 больных левосторонним язвенным колитом давало положительный эффект. Никотин был лучше в индукции клинической, ремиссии, но наблюдались частые побочные явления . Для того чтобы избежать их, предпринята попытка введения никотина в клизме с полиакрилом. Формула с полиакрилом проверена у 8 здоровых волонтеров, и отмечено, что полиакрил снижает всасывание и концентрацию никотина в кровотоке, увеличивает продолжительность его контакта со слизистой . Лечение микроклизмами с 6 мг никотина и 400 мг карбомера получали в течение 4 нед 22 пациента с язвенным колитом. Карбомер - тоже полиакриловая кислота с высокой молекулярной массой. Больные продолжали базисное лечение кортикостероидами и 5-АСК. Улучшение достигнуто у 16 из них. Побочные явления присутствовали в 6 случаях в виде тошноты, легкой головной боли и сосудистых реакций . В другом исследовании на фоне базисного лечения применены клизмы тартрата никотина 3 мг и 6 мг у 10 больных. Через 1 мес 5 больных испытывали выраженное облегчение симптомов. Побочные явления были легкими, а концентрация никотина в крови незначительной .

Заключение

Таким образом, арсенал лекарственных препаратов, применяемых у больных дистальным язвенным колитом, представляется достаточно широким. В то же время нельзя не отметить, что месалазин и глюкокортикоиды не утратили своих позиций и остаются наиболее эффективными лекарственными средствами в индукции ремиссии. Стандартный подход в Европе и США заключается в том, что больным дистальной формой язвенного колита назначают ректально 5-АСК, а лишь затем при непереносимости или отсутствии эффекта - глюкокортикоиды местного действия. В России чаще вынуждены прибегать к введению системных стероидов ректально как для купирования активности, так и поддержания ремиссии. Применяют свечи с преднизолоном 10 мг 2-3 раза в день, микроклизмы с преднизолоном 30 мг или гидрокортизоном 125 мг на ночь однократно в течение 4-6 нед с последующим переходом на интермиттирующее введение через день или 2 раза в неделю. Зарегистрированные свечи салофалька и пентасы, клизмы салофалька используются реже из-за сравнительно высокой стоимости.

Существует точка зрения, что терапия индукции направлена на "проксимальные" медиаторы иммунно-воспалительного каскада, тогда как поддерживающее лечение препятствует возникновению обострения благодаря действию на долгоживущие Т-популяции (азатиоприн при болезни Крона) либо множественные дистальные медиаторы и их высвобождение (5-АСК при язвенном колите). "Проксимальное" подавление увеличивает риск инфекционных осложнений. Кроме того, длительное воздействие на иммунитет изменяет устойчивость к злокачественной трансформации . С этим трудно не согласиться. Можно отметить, что препараты, ингибирующие 1 медиатор или узко направленное действие, часто не дают должного эффекта. Против ожидания оказались малоэффективными селективные ингибиторы 5-липооксигеназы , антагонисты тромбоцитактивирующего фактора . Их роль может быть только вспомогательной .

Обсуждая концепцию лечения язвенного колита, подчеркивается, что при этом заболевании в отличие от болезни Крона значительно меньшую роль играют активация Т-клеток, сосудистая окклюзия и мезенхимальный ответ .

Следовательно, основное внимание должно быть уделено эпителию, уменьшению экспозиции к внутрипросветным факторам (сукральфат, висмут), стимуляции репарации (пищевые волокна, короткоцепочечные жирные кислоты), коррекции микрофлоры (удаление адгезивных штаммов кишечной палочки, сульфатвосстанавливающих бактерий - антибактериальные препараты, диета). Этот подход предусматривает комплексное воздействие, а не монотерапию, практикуемую в настоящее время. Необходимы дальнейшие исследования по сочетаемому и комбинированному лечению язвенного колита, определению его составляющих, отработка показаний к дифференцированному назначению лекарственных препаратов.

Литература

1. Farmer RG, Easley KA, Rankin GB. Dig Dis Sci 1993; 38: 1137-46.

2. Meucci G, Vecchi M, Astegiano M. et al. Am J Gastroenterol 2000; 95: 469-73.

3. Jenkins D, Goodall A, Scott BB. Gut 1990; 31: 426-30.

4. Roediger WEW. Gut 1980; 21: 793-8.

5. Rao SS, Read NW, Broun C et al. Gastroenterol 1987; 93: 934-40.

6. Cohen RD, Woseth DM, Hanauer SB. Gastroenterology 1998; 114 (4, Pt 2): G3907.

7. Chapman NJ, Brawn ML, Phillips SF et al. Mayo clin Proc 1992; 67: 245-8.

8. Nymann-Pantelidis M, Nilsson A, Wagner ZG, Borga O. Aliment Pharmacol Ther 1994; 8: 617-22.

9. Van Bodegraven AA, Boer RO, Lourens J et al. Aliment Pharmacol Ther 1996; 10: 327-32.

10. Campieri M, Corbelli C, Gionchetti P et al. Dig Dis Sci 1992; 37: 1890-7.

11. Wilding IR, Kenyan CJ, Chauhan S et al. Aliment Pharmacol Ther 1995; 9: 161-6.

12. Williams CN, Haber G, Aquino JA. Dig Dis Sci 1987; 32: 71S-75S.

13. Matts SGF, Gaskell KH. Br Med J 1961; 2: 614-6.

14. Truelove SC. BMJ 1956; 2: 1267-72.

15. Ardizzone S, Bianchi Porro G. Drugs 1998;55 (4): 519-42.

16. Luman W, Gray RS, Pendek R, Palmer KR. Aliment Pharmacol Ther 1994; 8: 255-8.

17. Petitjean O, Wendling JL, Tod M et al. Aliment Pharmacol Ther 1992; 6: 351-7.

18. Mollmann H, Barth J, Mollmann C et al. J Pharmacol Sci 1991; 80: 835-6.

19. Robinson RJ, Iqbal SJ, Wolfe R et al. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 1998; 12 (3): 213-7.

20. Campieri M, Lanfranchi GA, Bazzocchi G. et al. Lancet 1981; 2: 270-1.

21. Brattsand R. Can J Gastroenterol 1990; 4: 407-14.

22. Barnes PJ, Adcock I. Trends Pharmacological Sciences 1993; 14: 436-41.

23. Parente L, Mugridge KG. In: Wallace JL. ed. Immunopharmacology of the Gastrointestinal System. The Handbook on Immunopharmacology. London: Academic Press, 1993; 169-84.

24. Gilvarry JM, O"Morain CA. Eur J Gastroenterol Hepatol 1993; 5 (11): 893-902.

25. Johansson SA, Andersson KE, Brattsand R. et al. Eur J Resp Dis 1982; 63 (Suppl. 122): 74-82.

26. Edsbacker S, Anderrsson P, Lindberg C. et al. Drug Metab Dispos 1987; 15: 403-11.

27. Jonsson G, Astrom A, Andersson P. Drug Metab Dispos 1995; 23: 137-42.

28. Davies D, Pauwels R. Eur J Resp Dis 1982; 63 (Suppl 122): 86-95.

29. Danielsson A, Hellers G, Lyrenas E. et al. Scand J Gastroenterol 1987; 22: 987-92.

30. Lofberg R, Ostergaard-Thomsen O, Langholtz et al. Aliment Pharmacol Ther 1994; 8: 623-9.

31. Porro GB, Prantera C, Petrillo M. et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 1994; 6: 125-30.

32. Bianchi Porro G, Campieri M, Bianchi P. et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 1994; 6: 125-30.

33. Matzen and the Danish budesonide study group. Budesonide enema in distal ulcerative colitis. A randomized dose-response trial with prednisolone enema as positive control. Scand J Gasteoenterol 1991, 26: 1225-30.

34. Danish Budesonide Study Group. Budesonide enema in distal ulcerative colitis. A randomized dose-response trial with prednisolone enema as positive control. Scand J Gastroenterol 1991; 26: 1225-30.

35. Campieri M, Cottone M, Miglio F. et al. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 1998; 12 (4): 361-6.

36. Hanauer S. Can J Gastroenterol 1988; 2: 156-8.

37. Lamers C, Meijer J, Engels L. et al. Gastroenterology 1991; 101: A 223.

38. Lemann M, Galian A, Rutgeerts P. et al. Aliment Pharmacol Ther 1995; 9: 557-62.

39. Mulder CJJ, Fockens P, Mejer JWR. et al. Eur J Gastroenterol & Hepatol 1996; 8 (6): 549-53.

40. Azad Khan AK, Truelove SC, Aronson R. Br J Pharmacol 1982; 3: 523.

41. Hanauer SB. Prog Inflamm Bowel Dis 1994; 15: 1-6.

42. Bondesen F, Brann-Schau J, Pedersen V. et al. Br J Clin Pharmacol 1988; 25: 269.

43. Azad Khan AK, Piris I, Truelove SC. Lancet 1977; 11: 892-5.

44. Campieri M, Lanfranchi GA, Boschi S. et al. Gut 1985; 26: 400-5.

45. Bondesen S, Haagen Nielsen O, Jacobsen O. et al. Scand J Gastroenterology 1984; 19: 677-82.

46. Hussain F, Ajjan R, Grundman M. et al. Gastroenterology 1997, 112 (4, Suppl. A): 1001.

47. Nielsen OH, Bukhave K, Elmgreen J. Dig Dis Sci 1987; 32: 577-82.

48. Miyachi Y, Yoshioka A, Imamura S, Niwa Y. Gut 1987; 28: 190-5.

49. Hiller KO, Willson RL. Biochem Pharmacol 1973; 13: 2109-11.

50. Mahida YR, Lamming CED, Gallagher A. et al. Gut 1991; 32: 50.

51. MacDermott RP, Schloemann SR, Bertovich MJ. et al. Gastroenterology 1989; 96: 442-8.

52. Armstrong G, Montrose MH. Castroenterology 1998; 114 (4, Pt 2): G3784. Azad Khan A K., Piris L, Truelove SгC.An experiment to determine the active therapeutic moiety of sulphasalaaae-Lancet 1977; пл892-

53. Gionchetti P, Rizzello F, Venturi A. et al. Dis Colon & Rectum 1998; 41 (1): 93-7.

54. Frieri G, Pimpo MT, Palumbo GC. et al. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 1999; 13 (11): 1413-7.

55. Lucidarme D, Marteau P, Foncault M. et al. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 1997; 11 (2): 335-40.

56. Fiedmann LS, Ritcher JM, Kirkhan SE. et al. Am J Gastroenterol 1986; 6: 412-8.

57. Hanauer SB. IBD 1998; 4: 79-83.

58. Schmassmann A, Fehr HF, Locher J, Klote U. Eur J Gastroenterol & Hepatol 1993; 5 (11): 927-34.

59. Casellas F, Vaquero E, Armengol JR, Malagelada JR. Hepato-Gastreonterology 1999; 46 (28): 2343-6.

61. Bus PJ, Nagtegaal ID, Verspaget HW. et al. Alimentary Pharmacology & Therapeutis 1999; 13 (11): 1397-402.

62. Ardizzone S, Doldo P, Ranzi Т. et al. Ital J Gastroenterol Hepatol 1999; 31: 677-84.

63. Gionchetti P, Ardizzone S, Benvenuti ME. et al. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 1999; 13 (3): 381-8.

64. Campieri M, Paoluzzi P, D"Albasio G. et al. Dig Dis Sci 1993; 38: 1843-50.

65. Selby WS, Bennett MK, Jewell DP. Digestion 1984; 29: 231-4.

66. Campieri M, Lanfranchi GA, Bertoni F. et al. Digestion 1984; 29: 204-8.

67. Tremaine WJ, Sandborn WJ. Mayo Clin Proc 1992; 67: 981-90.

68. Brynskov J, Freund L, Thomsen OO. et al. Lanset 1989; 1: 721-2.

69. Sandborn WJ, Tremain WJ, Schroeder KW. et al. Am J Gastroenterol 1993; 88: 640-5.

70. Winter T, Dalton HD, Merrett MN. et al. Scand J Gastroenterol 1993; 28: 701-4.

71. Sandborn WJ, Tremain WJ, Schroeder KW. et al. Gastroenterology 1989; 102: A690.

72. Sandborn WJ, Tremain WJ, Schroeder KW. et al. Gastroenterology 1994; 106: 1429-35.

73. Belluzzi A, Boschi S, Brignola C. et al. Am J Clin Nutr 2000; 71 (Suppl S): 339-42.

74. Sharon P, Stenson WF. Gastroenterology 1984; 86: 453-60.

75. Danowitz M. Gastroenterology 1985; 88: 580-7.

76. Laustren LS, Naesdsl J, Bukhave K. et al. Lancet 1990; 335: 683-5.

77. Hawthorne AB, Daneshmend TK, Hawkey CJ. et al. Gut 1992; 33: 922-8.

78. Salomon P, Kornbluth AA, Janowitz HD. J Clin Gastroenterol 1990; 12: 157-61.

79. Stenson WF, Cart D, Rodger SI. et al. Ann Intern Med 1992; 116: 609-14.

80. Киркин Б.В., Головенко О.В., Халиф И.Л. и др. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1995; 2: 47-9.

81. Bjorck S, Dahlstrom A, Johansson L, Ahlman H. Treatment of the mucosa with local anaesthetics in ulcerative colitis. Agents Actions, 1992; Special Conference Issue: C60-C75.

82. Bjorck S, Dahlstrom A, Ahlaman H. Scand J Gastroenterol 1989; 24: 1061-72.

83. Saibil FG. Gastroenterology 1998; 2114 (4, Pt 2): G4395.

84. Peeters M, Geboes K, Baert F. et al. Gastroenterology 1997; 112 (4, Suppl.): A 1060.

85. King T, Biddle W, Bhatia P. et al. Dig Dis Sci 1992; 37: 490-5.

86. King T, Biddle W, Miner PB. Gastroenterol 1991; 100: A221.

87. Dileepan KN, Simpson KM, Stechschulte DJ. J Lab Clin Med 1989; 113: 577-85.

88. Dileepan KN, Lorsbach RB, Stechschulte DJ. J Leukocyte Biol 1993; 53: 446-53.

89. Heatley RV, Calcraft BJ, Rhodes EO, Evans BK. Gut 1975; 16: 559-63.

90. Grace RH, Gent AE, Hellier MD. Gut 1987; 28: 88-92.

91. Binder R, Elsberg L, Greibe J. et al. Gut 1981; 22: 55-60.

92. Buckell NA, Gould SR, Day DW. et al. Gut 1978; 19: 1140-3.

93. Dronfield MW, Laugman MJ. Gut 1978; 19: 1136-9.

94. Asicura H, Sasaguwa T, Takizawa H. et al. Gastroenterology 1991; 100: 194A.

95. Firscher SH, Levine DS, Haggitt RC. et al. Gastroenterology 1990; 98: A170.

96. Knoflach P, Muller C, Eibl MM. Ann Inern Med 1990; 112: 385-6.

97. Levine DS, Fischer SH, Christie DL. et al. Am J Gastroenterol 1992; 87: 91-100.

98. Larlov AE, Munkholm P, Norblad Schmidt P. et al. Aliment Pharmacol Ther 1993; 7: 561-5.

99. Harig JM, Soergel K, Komarowski RA, Wood CM. N Engl J Med 1989; 320: 23-8.

100. Schepach W, Sommer H, Kirchner T. et al. Gastroenterology 1992; 103: 51-6.

101. Steinhart AH, Brzezinski A, Baker JP. Am J Gastroenterol 1994; 89: 179-83.

102. Breuer RI, Soergel KH, Lashner BA. et al. Gut 1997; 40 (4): 485-91.

103. Vernia P, Cottadini M, Frieri G. et al. Gastroenterology 1993; 104: A796.

104. Киркин Б.В., Румянцев В.Г., Дубинин А.В. и др. 7 Короткоцепочечные и омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты в лечении язвенных колитов. Труды 23 конференции "Горячие точки в гастроэнтерологии", Смоленск-М., 1995; 111-5.

105. Fernandez-Banares F, Hinojosa J, Sanches-Lombrana JL. et al. Am J Gastroenterol 1999; 94: 427-33.

106. Loftus EV, Tremaine WJ, Nelson RA. et al. Mayo Clinic Proceedings 1997; 72 (7): 616-20.

107. Wischmeyer P, Pemberton JH, Phillips SF. Mayo Clin Proc 1993; 68: 978-81.

108. Koren MA, Branca AA and PCA Stady Group. ,

Gastroenterology 1997; 112 (4, Suppl.): A 1026.

109. Kochhhar R, Mehta SK, Aggarwal R. et al. Dis Colon Rectum 1990; 33: 49-51.

110. Corsini G, Bresci M, Carraal L. et al. In: Biancci-Porro G, Hollander D. Eds. The Treatment of Digestive Disease with Sucralfate. New York: Raven Press, 1989; 77-81.

111. Wright JP, Baniface VA, Warner L. et al. Gastroenterology 1992; 102: A714.

112. Wright JP, Winter TA, Candy S, Marks I. Digestive Diseases and Scienses 1999; 44 (9): 1899-901.

113. Riley SA, Gupta I, Mani V. Scand J Gastroenterol 1989; 24: 1014-8.

114. Ardizzone S, Petrillo CM, Antonacci CM, Biancci Porro G. Aliment Pharmacol Ther 1996; 10: 957-60.

115. Campieri M, Gionchetti P, Belluzi A. et al. Gastroenterology 1988; 94: A58.

116. Carling L, Kagevi I, Borvall E. Endoscopy 1986; 18: 115.

117. Srivastava ED, Swift GL, Wilkinson S. et al. Aliment Pharmacol Ther 1990; 4: 577-8.

118. Ryder SD, Walker RJ, Jones H, Rhodes JM. Aliment Pharmacol Ther 1990; 4: 333-8.

119. Nygaard K, Bergan T, Bjorneklett A. et al. Scand J Gastroenterol 1994; 29: 462-7.

120. Connell LM, Lennard-Jones JE, Misiewicz JJ. et al. Lancet 1965; 1: 238-9.

121. Beker J, Dekkers C, Jacobsen C. et al. Tazofelone: safety and efficacy in distal ulcerative colitis. Abstracts Falk Symposium 85, "Inflammatory Bowel Diseases", Den Haag, 1995; 122.

122. Thomson ABR. Can J Gastroenterol 1993; 7: 142-8.

123. Cope GE, Heatley RV. Gut 1992; 33: 721-3.

124. Pullan R, Rhodes J, Ganesh S. et al. N Engl J Med 1994; 330: 811-5.

125. Green JT, Rhodes J, Thomas GAO. et al. Ital J Gastroenterol & Hepatol 1998; 30 (3): 260-5.

126. Green JT, Thomas GAO, Rhodes J. et al. Gastroenterology 1997; 112 (4, Suppl. A): 984.

127. Sandborn WJ, Tremain WJ, Leightan JA. et al. Gastroenterology 1997; 112 (4, Suppl.): A1080.

128. Hanauer SB. In: V Intermational Symposium on inflammatory bowel disease; D.Rachmilewitz ed., Kluver Academic Publishers 1997; 222-6.

129. Stenson WF, Laritsen K, Laursen LS. et al. Gastroenterology 1991; 100: A253.

130. Rachmulewitz D. In: D.Rachmulewitz ed., 5 International Symposium on Inflammatory Bowel Diseases; Kluver Academic Publishers, 1997; 227-32.

131. Wallace JL. Can J Physiol Pharmacol 1988; 66: 422-5.

132. Gibson PR. Clinical Immunotherapeutics 1994; 2 (2): 134-60.

THE BELL