Агонисты (аналоги) гонадотропин-рилизинг гормона. Аналоги гонадотропин-рилизинг гормона (агонисты и антагонисты Гн-Рг) Агонисты релизинг гормонов препараты

Некоторые практические аспекты применения агонистов ГнРГ в циклах ЭКО. Обсуждение.

Гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ) и его аналоги. В качестве введения.

Повторяющаяся периодичность смены дня и ночи за миллионы лет эволюции сформировала особый жизненный цикл высокоорганизованных живых организмов, многие из которых адаптировались под эту циклическую периодичность, приобретя «врожденный водитель суточного ритма», так называемые циркадные часы. Основная функция водителя суточного ритма заключается в синхронизации и организации во времени всех основных биохимических, физиологических и поведенческих процессов живого организма. Главным дирижером суточного ритма является нервная и эндокринная системы, центральные структуры которых не только находятся в непосредственной близости друг от друга, но и представлены подчас одной группой клеток, обладающих как способностью генерировать и обрабатывать нервный сигнал, так и возможностью синтезировать биохимически высокоактивные гормональные соединения.

Водитель суточного ритма находится в супрахиазмальных ядрах гипоталамуса. Распознаваемый сетчаткой глаза световой сигнал, через оптико-гипоталамический путь возбуждает нейроны в супрахиазмальных ядрах и посредством норэпинефрина корректирует скорость выработки мелатонина шишковидным телом, регулируя активность нижележащих подконтрольных эндокринных структур гипоталамуса. Активация репродуктивной системы происходит благодаря гонадотропин-рилизинг гормону (ГнРГ) гипоталамуса, единственной мишенью которого являются гонадотрофы аденогипофиза, способные синтезировать фолликулостимулирующий (ФСГ) и лютеинизирующий (ЛГ) гормоны, причем активность ГнРГ моделирует уровни обоих гонадотропинов. Нейроны, способные производить похожий по химической структуре с ГнРГ нейромедиатор, названный ГнРГ-II, встречаются вне границ гипоталамуса (в лимбической системе, гипокампе, обонятельной области и т.д.), представляя вероятно также посреднические механизмы, обеспечивающие в частности гендерные поведенческие реакции (Sealfon S.C., 1997г; Millar R.P. и соавт., 2004г). Секретирующие ГнРГ (ГнРГ-I) и ГнРГ-II нейроны имеют различное эмбриональное происхождение. ГнРГ-I нейроны формируются в области обонятельной пластинки вне головного мозга, только после этого в период эмбрионального развития мигрируют в аркуатные ядра медиобазальных отделов гипоталамуса, дно III желудочка, а ГнРГ-II нейроны берут свое начало из эмбриональных тканей среднего мозга.

В 1971г группе ученых лаборатории института Нового Орлеана под руководством Andrew Schally удалось разгадать химическую структуру ГнРГ (Schally AV и соавт., 1971г). Изолированно Roger C. L. Guillemin смог синтезировать и описать химическую формулу ГнРГ, за что оба ученых, совместно с Rosalyn Sussman Yalow в 1977году были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине.

Сам по себе ГнРГ является основным центральным эндокринным регулятором репродуктивной системы, контролирующим весь сложный процесс фолликулярного роста, овуляции, лютеиновой активности у женщин и сперматогенеза у мужчин, кроме того, обеспечивающим взаимодействие центральной нервной и репродуктивной систем. Интересно, что ГнРГ теряет свою значимость в период вынашивания беременности, передавая бразды правления гормонально активным соединениям, синтезируемым элементами плодного яйца. Можно аккуратно заметить, что в этом есть что-то символичное.

ГнРГ имеет довольно простую химическую структуру из 10 аминокислот (декапептид), синтезируется внутриклеточно, после чего транспортируется вдоль аксонов в синапсы. Секреция ГнРГ происходит в импульсном режиме терминальными отделами нейросекреторных нейронов преоптической области гипоталамуса изначально, как и ряда других нейропептидов в виде гораздо более сложного соединения, 92-амионокислотного пептидного прогормона, объединяющего в структуре вместе с ГнРГ сигнальный пептид и ГнРГ-ассоциированный пептид (Sealfon S.C., 1997г). Через портальную кровеносную систему ГнРГ поступает в аденогипофиз каждые 71-216 минут. Модулирование плазменных концентраций ФСГ и ЛГ производится изменением частоты импульсов ГнРГ, что в конечном счете посредством сложных гипоталамо-гипофизарно-яичниковых взаимодействий реализуется в месячный репродуктивный цикл у женщин (Backstrom CT и соавт., 1982г; Reame N и соавт., 1984г; Crowley WF Jr, Filicori M и соавт.,1985г). Учитывая несинхронность изменений уровней ФСГ и ЛГ в течение менструального цикла, долгое время предполагалось, что каждый гонадотропин должен иметь свой рилизинг -гормон. Однако впоследствии было замечено, что гипофизарный отзыв в части секреции гонадотропинов обеспечивается одним лишь ГнРГ, но характер секреции гонадотропинов имеет некоторые различия, чем и объясняются разница в поведении графиков плазменных концентраций ФСГ и ЛГ в течение цикла. Так каждый импульс ГнРГ характеризуется высвобождением ЛГ, но в меньшей степени ФСГ, в свою очередь ГнРГ в большей степени обеспечивает тонический синтез ФСГ чем ЛГ. Следовательно, более низкая частота импульсов ГнРГ обеспечивает превалирование ФСГ над ЛГ и регистрируется в позднюю лютеиновую и раннюю фолликулярные фазы менструального цикла. Тогда как увеличение частоты импульсов ГнРГ сопряжено с ростом плазменной концентрации ЛГ над ФСГ, поэтому несложно представить, что наиболее интенсивная частота пиков ГнРГ именно в период преовуляторного выброса ЛГ (Jayes, Friederike C. Lking, Jack H. Britt and Kenneth L. Esbenshade, 1997г).
Интересно, что у мужчин, ГнРГ, отвечая за синтез тех же гонадотропинов, секретируется также в импульсном режиме, но с неизменной частотой импульсов.

Вторым инструментом регуляции активности ГнРГ является изменение аффинности и количества рецепторов к нему на гонадотрофах, например, количество рецепторов изменяется в 2-3 раза в течение физиологичного менструального цикла. Уникальный рецептор к ГнРГ представлен трансмембранным комплексом, имеющим семь участков, проникающих через клеточную мембрану, а так же внеклеточным гормонсвязывающим и внутриклеточным белоксвязывающим участками. Регуляция синтеза гонадотропинов происходит после связывания ГнРГ со своим рецептором I-типа, преимущественно посредством активации системы Gq-белка в качестве внутриклеточного медиатора (Stanislaus D и соавт., 1997г). Интересно, что вторая форма ГнРГ- ГнРГ-II, несмотря на то, что располагает собственным рецептором, передачу сигнала в основном осуществляет также через рецепторы ГнРГ-I. Было показано, что количество рецепторов к ГнРГ в гипофизе зависит от множества эндокринных и паракринных факторов. Так практически все участники гормональной гипоталамо-гипофизарно-яичниковой эстафеты способны оказывать влияние на количество рецепторов к ГнРГ. Гонадотропины и прогестерон угнетают синтез рецепторов к ГнРГ, а эстрогены способны проявлять как стимулирующее, так и подавляющее действие. Высокая активность и готовность гонадотрофов, например, перед пиком ЛГ характеризуется повышенной плотностью рецепторов к ГнРГ, что вероятно обусловлено нарастающей активностью самого рилизинг-гормона.

Было установлено, что для обеспечения секреторной активности гонадотрофов необходим именно пульсирующий режим высвобождения ГнРГ (Neill JD и соавт., 1977г; Levine JE и соавт., 1982г; Levine JE и соавт.,1985г). Опытным путем выявлено, что изменение ритма пульсации ГнРГ, с поддержанием высокой частоты (более трех импульсов в час) или длительной тонической активности с постоянным связыванием рецепторов, реализуется в парадоксальный эффект, характеризующийся в снижение количества и аффинности рецепторов, соответственно снижение или полную отмену синтеза гонадотропинов. Данный эффект известен под термином десенситизация рецепторов (Belchetz PE и соавт., 1978г; Gharib SD и соавт., 1990г; Nillius SJ и соавт., 1972г; Millar R.P. и соавт., 2004г).
Для объективности необходимо отметить, что механизм десенситизации понятен пока не до конца, например, установлено, что потеря рецепторов происходит только на первом этапе (Conn PM и соавт., 1994г). Очевидно, что на более поздних этапах участвуют уже пострецепторные механизмы подавления секреторной активности гонадотрофов. Так или иначе, но эмпирически найденная особенность поведения гонадотрофов на экзогенное тоническое введение ГнРГ, названная десенситизацией, медикаментозной кастрацией или медикаментозной гипофизэктомией быстро нашла свое применение в практической эндокринологии и репродуктивной медицине (Andreyko JL и соавт., 1987г), заняв нишу в лечении преждевременного полового развития, некоторых форм новообразований и состояний, чувствительных к половым стероидам (Conn PM и соавт., 1991г; Klijn JGM, 2003г), а так же протоколах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). А ведь первоначально предполагалось, что основное клиническое применение агонистов ГнРГ в случае бесплодия, напротив, будет заключаться в лечение ановуляции путем продления секреции гонадотропинов.

Впоследствии синтезировано большое количество (тысячи) химических соединений, способных активно и эффективно связываться с рецепторами ГнРГ-I типа. Большая часть из которых вызывали относительно короткий релиз ФСГ и ЛГ (от 7 до 14 дней), предшествующий плато десенситизации, семь из них были допущены к клиническим испытаниям и практическому использованию. Эти лекарственные соединения объединили в общую группу агонисты ГнРГ. Отличительная особенность от самого ГнРГ у них то, что измененная формула ГнРГ не дает пептидазам аденогипофиза быстро разрушать молекулу, что пролонгирует действие введенного препарата, позволяя значительно снизить количество необходимых введений на курс лечения. К слову сказать, коммерчески доступные на сегодняшний день лекарственные препараты позволяют производить инъекции не чаще 1 раза в 3 месяца или 12 недель или 84 дня, что в общем впечатляет.

Другие соединения, напротив практически сиюминутно блокировали секрецию ФСГ и ЛГ, поэтому были названы антагонисты ГнРГ. Препараты этой серии представлены медицинской общественности совсем недавно, кроме того они не так многочисленны, что объясняется сложностью синтеза и выбора из предлагаемых прототипов в силу склонности этих химических соединений к частым побочным эффектам в виде аллергической реакции, как побочного гистамин освобождающего эффекта на тучные клетки, а кроме того, плохой растворяемости (Reissmann T и соавт., 1994г; Gordon K и соавт., 1992г). Поэтому лишь два химических соединения третьего поколения антагонистов ГнРГ: Cetrorelix (Цетротид/Cetrotide) и Ganirelix (Оргалутран/Orgalutran) сегодня используются в целях вспомогательной репродукции, еще ряд в других областях медицины и многие другие находятся на стадии исследований (Huirne JA и соавт, 2001).

Данное обсуждение посвящено практическому использованию агонистов ГнРГ в целях репродуктивной медицины.

Основные модификации ГнРГ, позволившие пролонгировать действие введенного препарата с обеспечением высокого сродства экзогенной молекулы и рецептора ГнРГ-I, заключаются в замене аминокислот в 6-ом и 9-ом положениях, а также удалении аминокислоты глицина в 10-ом положении. При сочетании этих изменений значительно усиливает биологическую активность молекулы синтетического гормона с обеспечением более высокого связывающего сродства с рецепторами ГнРГ. Введение аминокислот с большей липофильностью в 6-ое положение обеспечивает удлинение периода полураспада препарата, что связано с замедлением почечной экскреции и увеличение способности к депонированию в жировой ткани (Karten MJ и соавт., 1986г)

Различают:

• Агонисты с двумя заменами: лейпрорелин (Люкрин депо), бузерелин (Бусерелин депо, Бусерелин лонг), гозерелин (Золадекс), гистрелин и деслорелин.
• Агонисты с одной заменой в 6-ом положении: нафарелин и трипторелин (Декапеплил, Декапептид)

Агонисты ГнРГ с двумя заменами:

Leuprorelin	Buserelin	Goserelin
Histrelin	Deslorelin

Агонисты с одной заменой в 6-ом положении:

Nafarelin

Triptorelin

Философия клинического применения агонистов ГнРГ в циклах ЭКО

Практические вопросы применения агонистов ГнРГ в циклах ЭКО

Депо или дейли?

Большой спрос и годы активного использования агонистов ГнРГ позволили ученым разработать и апробировать различные схемы введения конкретных лекарственных соединений. На сегодняшний день коммерчески доступны препараты с ежедневным, ежемесячным (каждые 28 дней) и ежеквартальным (каждые 84 дня) введением. С точки зрения не сложной логики, как врача, так и пациента, при сохранении результата сокращение количества инъекций всегда приветствуется. И если со второй частью постулата, все предельно понятно: депо-форма предполагает значительное уменьшение частоты необходимых инъекций, то с эффективностью все не так прямолинейно. Оказывается эффект от введенного депо-препарата сложно прогнозируем с позиции не только глубины десенситизации, которая остается очевидно более сильной, но и длительности, зачастую перекрывающею ранние сроки беременности (Broekmans FJ и соавт., 1992г). Другими словами, эффект от введенного препарата сохраняется гораздо дольше, чем это на самом деле необходимо.
Devreker F и соавт., 1996г, в своем исследовании отметили, что использование депо версий агонистов ГнРГ в ЭКО не только удлиняет фазу стимуляции, вынуждая использовать больше индуктора, но, что важно, сопряжено с меньшей частотой наступления беременности, что обусловлено эффектами препарата в отношении активности желтых тел в посттрансферную фазу.
И несмотря на то, что снижение частоты наступления беременности при выборе депо вместо дейли остается предметом продолжающихся дискуссий (Albuquerque LE и соавт., 2003г), факт удлинения интервала индукции и повышения потребности в гонадотропинах, как следствие более глубокой десенситизации уже ни у кого не вызывает сомнение. Кроме того, в условиях продолжающейся активности препарата на ранних сроках беременности возникает вопрос о возможности прямого тератогенного влияния на эмбрион, что пока мало изучено, но в любом случае не полезно.
Следовательно, несмотря на то, что депо версии агонистов ГнРГ с первого взгляда более привлекательны, они все-таки не приемлемы в повседневной практике ЭКО, кроме тех случаев, когда требуется более длительная и глубокая подготовка к лечебному циклу, что пока особенно актуально при некоторых формах эндометриоза.

Подкожный или интраназальный пути введения?

Какой агонист ГнРГ лучше использовать в протоколе ЭКО?

Варианты протоколов стимуляции с применением агонистов ГнРГ

Длинный протокол.
Пожалуй, самый часто используемый подход. На долю длинного протокола с агонистами ГнРГ и классического протокола с антагонистами ГнРГ приходится более 90% всех циклов контролируемой индукции в ЭКО. Предполагает стимуляцию суперовуляции на фоне уже достигнутой десенситизации гипофиза.


Предварительное введение агониста ГнРГ может производиться, как с начала фолликулярной фаза (варианты длинного фолликулярного протокола), так и лютеиновой фазы (варианты длинного лютеинового протокола). Длительность общей администрации агониста ГнРГ так же сильно варьирует, в зависимости от выбранной тактики и может продолжаться от 7 дней (длинные протоколы с короткой фазой десенситизации), до двух месяцев (длинные протоколы с депо формами агониста ГнРГ). Важно отметить, что с точки зрения продуктивности стимуляции суперовуляции, подразумевая, что агонист ГнРГ будет использоваться до дня введения триггера, средняя лютеиновая фаза предыдущего цикла является наиболее оптимальной для старта введения агониста ГнРГ, в сравнении с фолликулярной, ранней или поздней лютеиновой фазами (Pellicer A и соавт., 1989г; Kondaveeti-Gordon U и соавт., 1996г; San Roman GA и соавт., 1992г). Отчасти это объясняется снижением риска возникновения нежелательных побочных явлений. Например, известно, что при начале введения агониста ГнРГ в фолликулярную фазу повышается частота возникновения индукционной лютеиновой кисты, в ответ на начальное активирующее выработку гонадотропинов действие агониста ГнРГ. Существует мнение, что циклы индукции на фоне лютеиновой кисты характеризуются значительно более скромными показателями частоты наступления беременности (Keltz MD и соавт., 1995г). Именно поэтому такой подход, как правило, подразумевает предварительную подготовку высокодозными комбинированными оральными контрацептивами (КОК), запрещающими овуляцию, а значит и образование кисты (Biljan MM и соавт., 1998г). Так же, предварительное использование КОК позволяет легко программировать лечебный цикл, что особенно важно, например, применительно к донорам в программах прямой донации ооцитов. Но и здесь еще важно найти золотую середину, так как предположительно длительное использование препаратов КОК может отказывать пагубное воздействие на готовность эндометрия к имплантации в последующем индуцированном цикле.

Особенностью, заложенной в философию, длинного протокола является глубокое подавление эндогенного синтеза гонадотропинов, которое, как известно, выливается в повышенную потребность в экзогенных гонадотропинах. Эта важная особенность может приобрести критическое значение в некоторых группах пациентов, например, с исходно низким фолликулярным резервом и высоким базальным уровнем ФСГ на 2-3 день естественной фолликулярной фазы. Глубокая десенситизация таких пациенток совершенно точно угрожает не только экономическими потерями, но и риском отказа адекватного ответа яичников на стимуляцию вообще. К таким пациенткам в качестве альтернативы короткому протоколу и протоколу с антагонистами ГнРГ было предложено применять особый длинный протокол с короткой фазой десенситизации (7-12 дней). Выводы исследований относительно эффективности такого подхода разошлись диаметрально, но в целом, тем более учитывая доступность твердых альтернатив, в настоящее время практикующие репродуктологи, данный подход не жалуют. Бытует мнение, что этот вариант индукции не может надежно защитить от пагубного действия ЛГ (Fujii S и соавт., 1997г). Несмотря на то, что в группе пациенток с низким фолликулярным резервом было получено значительно большее число ооцитов и потрачено значительно меньшее количество гонадотропинов, повышения частоты имплантации и рождений живого плода отмечено не было (Dirnfeld M и соавт., 1999г; Garcia-Velasco JA и соавт., 2000г).

В качестве резюме к описанию flare-up подхода, можно отметить, что короткий протокол уже скорее исторический, нежели практический вариант индукции и этому есть следующие обоснования:

1. В группе «стандартных» пациенток короткий протокол индукции значительно уступает в эффективности лечения длинному (Tan SL и соавт., 1994г; Daya S и соавт., 2000г).
2. В группе пациенток с избыточным фолликулярным резервом короткий протокол уступает по эффективности и безопасности протоколу с антагонистами ГнРГ
3. И наконец, в группе пациенток с бедным ответом, короткий протокол так и не продемонстрировал более высокой эффективности при сравнении с другими подходами к стимуляции (Shanbhag S и соавт., 2007г).

Иными словами, на сегодняшнем этапе развития репродуктивной медицины, у кроткого протокола попросту не осталось целевой аудитории пациенток.

Режимы введения гонадотропинов в циклах ЭКО с агонистами ГнРГ

Так или иначе, но все варианты протоколов с агонистом ГнРГ предполагают проведение индукции только гонадотропинами. Известно три принципа назначения гонадотропинов для стимуляции суперовуляции:

• Режим фиксированной дозы. Подразумевает подбор дозы индуктора, которая в течение всего протокола останется неизменной, так как обеспечит оптимальный по количеству и приросту фолликулярный ответ. Принято считать, что удачно подобранная доза гонадотропинов, не требующая изменения вверх или вниз- это залог лучшего прогноза лечения. Наиболее часто режим фиксированной дозы гонадотропинов применяется к пациенткам со средним фолликулярным резервом.
• Режим «шаг вверх» (step up). Подразумевает не высокие дозы гонадотропинов в первые дни стимуляции, с возможностью значительного увеличения количества индуктора при регистрации недостаточного фолликулярного ответа. Данный режим обеспечивает максимальный контроль стимуляции с точки зрения профилактики риска развития СГЯ, именно поэтому его чаще всего используется в группе пациенток с ожидаемо избыточным ответом на проводимую стимуляцию. Здесь необходимо отметить, что еще один профилактический с точки зрения риска СГЯ шаг, подразумевающий отсрочку начала стимуляции до 3-6 дня менструального цикла, который довольно часто применяется в протоколах с антагонистами ГнРГ, совершенно однозначно не доступен в длинных протоколах с агонистами ГнРГ, так как каждый следующий за первым день в состоянии десенситизации характеризуется одинаковыми эндокринными характеристиками, не позволяющими рекрутироваться антральным фолликулам, следовательно конкурировать между собой, сокращая численность доступной когорты.
• Режим «шаг вниз» (step down). Прямая противоположность предыдущему подходу. Предполагает относительно высокую дозу индуктора на старте, со снижением вводимой дозы после 3-6 дня введения гонадотропинов. Сверх высокая доза гонадотропинов обеспечивает максимальную численность стимулируемой фолликулярной когорты, что затрудняет использование данного подхода в группе пациенток с избыточным фолликулярным резервом и потенциальным риском развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) и, напротив, подходит для индукции овуляции в группе пациенток низкого фолликулярного резерва. Необходимо отметить, что в протоколах с агонистами ГнРГ принцип step down всегда практикуется при регистрации избыточного фолликулярного ответа на проводимую индукцию, так как в такой ситуации остается единственным вариантом профилактики развития СГЯ. При этом в качестве крайнего шага в рамках режима step down предложено вовсе отказываться от введения гонадотропинов в последние дни проведения стимуляции, но с продолжением введения агониста ГнРГ с целью десенситизации и профилактики раннего выброса ЛГ. Данная тактика была названа стимуляцией «накатом» или «coasting». В своих работах авторы (Sher G и соавт., 1995г; Fluker MR и соавт., 1999г) отметили, что такой подход позволяет избежать развитие тяжелого СГЯ. Тем не менее, у данного режима индукции относительно мало сторонников, так как с одной стороны профилактика риска развития СГЯ все же отставляет желать лучшего, с другой стороны на сегодняшний день имеются доказательства о снижении частоты наступления беременности в coasting-циклах индукции.

Потребность в ЛГ циклов индукции с агонистами ГнРГ

Настоящая история прямой индукции овуляции берет свое начало с момента открытия возможности использования мочевых гонадотропинов, как известно в своей основе представляющих равное соотношение обоих гипофизарных гонадотропинов ЛГ и ФСГ (1:1). Долгое время препараты этой серии были единственными доступными средствами подготовки мультифолликулярной когорты в цикле ВРТ, что с одной стороны способствовало формированию убеждения о полноценной индукции, как процесса, возможного только комплексом гонадотропинов, с другой стороны не противоречило принятым представлениям постулированной в научных кругах теории двух клеток, двух гонадотропинов (Fevold и соавт., 1941г; Short и соавт., 1962г)

Все изменилось с момента появлении рекомбинантных гонадотропинов, сначала ФСГ (рФСГ), а потом и ЛГ (рЛГ) и антагонистов ГнРГ. Доступность новых препаратов, предоставила возможность моделировать циклы индукции, изменяя не только количество смеси гонадотропинов, как это было раньше, но и варьируя действующими единицами каждого гонадотропина по отдельности, например, снижая количество введенного ЛГ вплоть до полного отказа от него. Такие возможности привели к спорам об оптимальной тактике и расхождениям в лечебных подходах к индукции яичников (Filicori, 1999г).

Всем хорошо известна роль ЛГ в формировании процессов овуляции, которая невозможна без реализации ЛГ эффектов (Weiss et и соавт., 1992г; Latronico и соват., 1996г; Toledo и соавт., 1996г). С другой стороны детальное рассмотрение клинических ситуаций, где ЛГ вообще отсутствует, либо полностью неактивен, представляет необходимые данные, на примерах объясняющие роль ЛГ и в процессе развития доминирующего фолликула. Так, использование только очищенного или рФСГ пациенткам с гипогонадотропным гипогонадизмом хотя и обеспечивает рост доминирующих фолликулов, но характеризуется значительным снижением частоты наступления беременности, при сопоставлении с пациентками получавшими равновесную смесь ФСГ:ЛГ (Shoham и соавт., 1991г; Schoot и соавт., 1994г; Balasch и соавт., 1995г; Kousta и соавт., 1996г). Что, безусловно, было связано со снижением эстрогенного насыщения, но не компенсировалось экзогенным добавлением эстрадиола к схеме терапии (Hull и соавт., 1994г; Balasch и соавт., 1995г), доказывая тот факт, что контрацептивный дефект реализовал свое действие не на уровне процессов трансформации эндометрия. Выходит, некоторая активность ЛГ необходима для нормального развития ооцит-кумулюсного комплекса фолликула.

Большинство клинических исследований, сравнивающих протоколы стимуляции ФСГ+ЛГ с очищенным ФСГ или рФСГ у пациенток в программах ЭКО не выявили необходимости включения ЛГ (в форме ЧМГ или рЛГ) в длинных протоколах с агонистами ГнРГ (Daya и соавт., 1995г; Loumaye и соавт., 1997г). Вероятно, причиной этому фоновая активность ЛГ, сохраняющаяся даже на фоне десенситизации гипофиза агонистами ГнРГ. Можно предположить, что количество активного ЛГ для обеспечения нормального фолликулогенеза, вероятно, очень низкое (Catt and Dufau, 1977г; Doerr, 1979г; Chappel, Howles, 1991г). Однако не исключено, что некоторым нормогонадотропным женщинам после глубокого подавления агонистами ГнРГ могут быть необходимы ЛГ- содержащие препараты. Кроме того, необходимо учитывать, что также как существуют индивидуальные вариации глубины стандартного подавления эндогенной секреции гонадотропинов, существуют и индивидуальные потребности в количестве фонового ЛГ, необходимого для стабилизации процессов фолликулогенеза. Пока нельзя однозначно указывать на действительно оптимальные подходы. По всей видимости, нам еще долго предстоит следить за дискуссиями по этому вопросу. Но, в попытке объективного рассмотрения уже можно предложить следующие тезисы относительно потребности протоколов индукции на фоне агонистов ГнРГ в ЛГ:

• Вероятно, грань достаточного фонового порога ЛГ может быть пройдена в циклах с более глубокой десенситизацией, что может наблюдаться в качестве индивидуального эффекта на агонисты ГнРГ, но наверняка произойдет в циклах с пролонгированной десенситизацией, когда длительность администрации и общие дозы принятого препарата значительно более высокие, например, в процессе супердлинного протокола, а так же у пациенток, приближающихся к закату репродуктивной функции.
• Учитывая клинические наблюдения за циклами индукции у пациенток с гипогонадотропным гипогонадизмом, а именно сокращение числа и темпов роста фолликулярной когорты, при стимуляции только ФСГ по сравнению со смесью гонадотропинов, можно утверждать, что добавление ЛГ в протокол стимуляции можно обосновать при регистрации неадекватно низкого (как по количеству, так и скорости) фолликулярного ответа на достаточную дозу индуктора
• И самое важное. Выбор гонадотропина в стандартной популяции пациенток не сказывается на результате лечения, следовательно, лечащий доктор вправе добавлять ЛГ содержащие препараты в протокол на свое усмотрение, другими словами опираясь на свой клинический опыт и интуицию, которые могут быть уже сами по себе достаточным обоснованием необходимости использования ЛГ.

Поддержка посттрансферного периода в циклах с агонистами ГнРГ

Известная всем аксиома репродуктивной медицины:
«стимуляция яичников улучшает эффективность ЭКО»,
фактически заставила согласиться еще с одним фактом:
«стимуляция яичников предполагает необходимость гормональной поддержки лютеиновой фазы».
Все дело в том, что в связи с наличием нескольких активных желтых тел лютеиновая фаза индуцированного цикла характеризуется суперфизиологическими концентрациями половых стероидов. Это по принципу отрицательной обратной связи угнетает гонадотропин секреторную активность гипофиза и выливается в сокращение периода функционирования желтых тел, с более ранним и скоротечным снижением их активности, реализуясь в усечение лютеиновой фазы индуцированного цикла на 1-3 дня. Данная особенность стимулированного цикла уже сама по себе значительно снижает эффективность ЭКО, сказываясь на успехе имплантации нормального эмбриона. Появившиеся в практике ЭКО агонисты ГнРГ еще в большей степени обнажили потенциальные проблемы неполноценности лютеиновой фазы, добавив к описанным процессам прямое центральное угнетающее действие агонистов на синтез гонадотропинов (прежде всего ЛГ), в связи с эффектом десенситизации рецепторов гипофиза (Daya S и соавт.,2004г;. Pritts EA и соавт., 2002г; Fatemi HM и соавт., 2007г).

Правильное понимание гармоничного эндокринного статуса лютеиновой фазы между тем подсказывает, что дефект II фазы индуцированного цикла заключается не только в дефиците плазменной концентрации прогестерона, но и эстрадиола, как известно, также жизненно необходимого для нормально развивающееся беременности. Во всяком случае, обязательное восполнение только этих (эстрадиола и прогестерона) двух гормонов в циклах тотальной ЗГТ с переносом эмбрионов, в условиях наведенного или естественного климакса оказалось достаточным для нормальной подготовки эндометрия, имплантации и течения беременности (De Ziegler D и соавт., 1991г; Navot D и соавт., 1986г).
Именно благодаря сбалансированному восполнению прогестерона и эстрадиола в период имплантации эмбриона большую эффективность при пересчете на частоту наступления беременности демонстрируют препараты ХГЧ, как известно реализующие свой положительный эффект через активацию секреторной активности желтых тел. В сравнительных исследованиях терапия ХГЧ продемонстрировала большую эффективность по сравнению с добавлением только лишь прогестерона (Soliman S и соавт., 1994г; Gelbaya TA и соавт., 2008г). С другой стороны возможность использования ХГЧ в посттрансферный период ограничивается риском прогрессирования СГЯ. Что попросту не позволяет применять данный подход в большинстве протоколов индукции.
Именно поэтому, принимая во внимание очевидную несостоятельность лютеиновой фазы индуцированного цикла на фоне агонистов ГнРГ, особенно в условиях глубокой десенситизации длинного и супердлинного протоколов, возникает потребность добавления, как прогестерона, так и эстрадиола. К слову необходимо отметить, некоторые сравнительные исследования, взвешивающие эффективность монотерапии прогестероном и комплексной прогестерон-эстрогеновой терапии в циклах с агонистами ГнРГ, также продемонстрировали более высокие показатели частоты наступления беременности (40% против 26 %) и имплантации, а также сравнительно низкие показатели потери беременности в группе комплексного подхода (Farhi J и соавт., 2000г; Gorkemli H и соавт., 2004г; Daya S и соавт., 2004г).

Что касается продолжительности заместительной терапии, то в этом вопросе пока нет единого мнения. С позиции понимания логики негативного действия всех аспектов провидимой индукции, патологические звенья разрываются в тот момент, когда плодное яйцо начинает синтезировать ХГЧ в периферическую кровь в объеме, способном активировать преждевременно угасающие желтые тела, то есть с момента определения беременности. Proctor Al и соавт., 2006г, в своем исследовании подтверждают, что такой подход хотя и характеризуется ростом потерь беременности на более ранних сроках, но ни как не сказывается на самом главном показателе- частоте рождения живого плода.

Агонист ГнРГ, как альтернативный триггер в циклах с антагонистами ГнРГ

Расшифровка арии агонистов ГнРГ с осознанием неизбежности первичного flare-up эффекта заставила исследователей не только обходить его, наслаивая на КОК или лютеиновую фазу предыдущего менструального цикла в длинном протоколе, но и использовать необычную особенность в лечебных целях. Именно так родилась, в общем-то, не плохая идея практического применения короткого протокола ЭКО. Но, как водится, на этом не остановились пытливые умы. Оказалось, что агонисты ГнРГ, благодаря своему быстрому активирующему действию на выработку гонадотропинов и прежде всего ЛГ (здесь это особенно важно) могут быть использованы для триггирования фолликулов вместо привычного ХГЧ (Emperaire JC м соавт., 1991г; Lanzone A и соавт., 1994г), в идеале моделируя лечебный цикл по подобию естественного. Однако теоретические выкладки были не надежными. И первый анализ опыта использования такой тактики оказался провальным (Breckwoldt M и соавт., 1974; Crosignani PG и соавт., 1975).
А уже в скором времени агонисты ГнРГ нашли свое применение в ЭКО, как средство для десенситизации гипофиза и долгие десятилетия оставались единственными препаратами, используемыми с этой цель. Что отвлекло внимание исследователей от темы их использования в качестве триггера окончательного созревания фолликулов, так как препарат, применяемый для подавления гипофиза не может быть назначен с противоположной целью в этом же цикле ВРТ.

Настоящий интерес к теме альтернативного триггера проявился с момента широкого распространения и практической доступности антагонистов ГнРГ. А более методичный подход все же дал свои плоды.
В целом на данный момент проведено большое количество исследований, затрагивающих тему применения агониста ГнРГ в качестве триггера фолликулов (Lanzone A и соавт., 1989г; Imoedemhe D исоавт.,1991г; Gonen Y и соавт., 1990г; Itskovitz J и соавт., 1991г; Kulikowski M и соавт., 1995г; Griesinger G и соавт., 2006г; Engmann L и соавт., 2008г). И несмотря на то, что мнения исследователей в этом вопросе часто не совпадают, некоторые тезисы все же были постулированы:

• применение агониста ГнРГ в качестве триггера овуляции характеризуется уменьшением риска прогрессирования СГЯ до средней и тяжелой степени (Itskovitz-Eldor J и соавт., 2000г; Engmann L и соавт., 2008г).
• применение агониста ГнРГ в качестве триггера овуляции позволяет получить адекватное (Fauser BC и соавт., 2002г), хотя возможно и сравнительно меньшее количество ооцитов и эмбрионов хорошего качества.
• применение агониста ГнРГ в качестве триггера овуляции характеризуется снижением частоты наступления беременности в свежем цикле в связи с нарушением эндокринных характеристик лютеиновой фазы. Это заставляет корректировать поддержку посттрансферного периода, добавляя препараты эстрогенов (Engmann L и соавт., 2008г) и/или ХГЧ, или отказываться от переноса эмбрионов в цикле получения ооцитов, с криоконсервацией и последующим их использованием (Griesinger G и соавт., 2006г).

Признание описанных особенностей не позволило внедрить практику использования агониста ГнРГ в качестве триггера в общей популяции пациенток, оставив за этой тактикой только группу, демонстрирующих избыточный фолликулярный ответ на проводимую индукцию и угрожаемых по развитию СГЯ пациенток.

Здоровье матери и ребенка

Агонисты ГнРГ традиционно считаются относительно безопасными препаратами, основные возможные негативные эффекты, которых проявляются опосредовано через состояние наведенной гипоэстрогении. Именно падение сывороточной концентрации эстрадиола и объясняет наиболее частые нежелательные системные проявления агонистов ГнРГ:

• приливы
• сухость влагалища
• снижение либидо
• выпадение волос
• уменьшение размера груди
• эмоциональная лабильность
• снижение минеральной плотности костной ткани, так же вероятно по принципу постменопаузального остеопороза

Те основные негативные проявления, которые проходят после прекращения биологического действия введенного препарата.

Однако вопрос возможного тератогенного эффекта все еще нуждается в детальном рассмотрении. Понимая, что рычаг приложения агонистов ГнРГ находится в глубоких центральных нейро-эндокринных структурах головного мозга, не сложно предположить, что применение его может оказать пагубное воздействие на развивающийся эмбрион. Тем более памятуя, что активность введенного агониста ГнРГ зачастую имеют длительный шлейфовый характер, захватывающий первые недели беременности. Но, к счастью, проведенные в этом вопросе исследования, хотя и согласились с фактом плацентарной передачи агониста ГнРГ к плоду, не выявили тератогенных проявлений у приматов (Sopelak VM и соавт., 1987г; Brogden RN и соавт., 1990г). Так же не зафиксировано негативных последствий на здоровье человеческого потомства, после непреднамеренного ведения агонистов ГнРГ в течение первых недель беременности (Golan A и соавт., 1990г; Dicker D и соавт., 1989г; Weissman A и соавт., 1993г). Однако, когда речь идет о здоровье рожденных детей, нам не стоит забывать о рисках, пусть даже недоказанных, пусть даже чисто теоретических. Во всяком случае, при наличии возможности выбора, наверное, все же стоит отдавать предпочтение коротко действующим дейли- препаратам. Тем более, что имеются работы, демонстрирующие некоторые особенности в поведении детей, в частности синдрома дефицита внимания и гиперактивности, после случайной длительной десенситизации гипофиза в течение раннего срока беременности (Lahat E и соавт., 1999г).

Заключение

Абстрагировавшись от сухой медицинской лирики, альтернативно резюмируя данное обсуждение, агонисты ГнРГ можно сравнить с «хорошей дорогой». Как известно, дорога зачастую бывает непредсказуемой. Неожиданные повороты, выбоины, гололед, светофоры, скоростной контроль, те неприятные ассоциации, которые неизбежно всплывают при упоминании этого понятия. С появлением гонадотропинов мы научились неплохо ездить, грамотно выбирать транспортное средство из гаража доступных препаратов и управлять скоростью. Но, как известно, плохая дорога способна перечеркнуть все, на ней можно не только растерять большинство преимущество, но и вовсе не доехать до пункта назначения. Важнейшее качество агонистов ГнРГ то, что практически любую дорогу они делают понятной, свободной и комфортной, такой, куда не пускают черных кошек, а ветерок всегда в спину. Кроме того они в известной степени допускают выбирать тип покрытия и прокладывать свой маршрут. Конечно же, и здесь имеются свои недостатки, так процесс может оказаться несколько более длинным, на его преодоление будет израсходовано значительно больше моральных и финансовых средств, а кому-то и вовсе не по пути. Но, в конечном счете, уже давно уставший странник имеет самые большие шансы достичь своей цели, а не просто двигаться по кольцевой или совершить очередной рейс в никуда. Именно поэтому, в основных своих характеристиках агонисты ГнРГ объединили все преимущества хорошей дороги.

Гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ) вырабатывается в гипоталамусе и оказывает влияние на гипофиз, запуская выработку половых гормонов и делая возможным зачатие. Его используют в схеме стимуляции овуляции в естественном цикле и при ЭКО (экстракорпоральном оплодотворении). Также благодаря способности регулировать выработку других гормонов он успешно применяется в лечении многих заболеваний половой сферы, особенно вызванных наступлением климакса.

Применение

Агонисты ГнРГ изначально создавались как препараты для лечения бесплодия. Но после проведенных исследований выяснилось, что они обладают большим количеством свойств. В настоящее время химические соединения ГнРГ, одного из представителей рилизинг-гормонов гипоталамуса, назначают при лечении серьезных болезней в области женской репродуктивной системы, а именно:

• Эндометриоза - патологии, при которой клетки внутренней слизистой оболочки матки распространяются за ее пределами.
• Бесплодия. Используется в схемах стимуляции и при ЭКО.
• Миоме матки - доброкачественной опухоли, возникающей в мышечном слое матки.
• Гиперплазии эндометрия - патологического состояния слизистого слоя матки.
• Поликистоза яичников.

Эти соединения также применяют перед проведением операций, например, с целью уменьшения объемов опухоли в матке, снижения интраоперационной кровопотери, что дает возможность хирургу без последствий и с меньшими осложнениями провести плановое вмешательство.

Механизм действия препаратов следующий: агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) способны легко наладить связь в гипоталамусо-гипофизарной системе (расположенной в головном мозгу и отвечающей за регуляцию работы желез внутренней секреции) у пациенток с миомой матки, эндометриозом. В процессе влияния веществ на железы начинает понижаться чувствительность клеток самого гипофиза, уменьшается выделение гонадотропных гормонов, которые регулируют функцию половых желез. Вследствие этого наступает медикаментозная максимальная андрогенная блокада, или состояние обратимой гипоэстрогении.

После прекращения применения лекарственного препарата возвращается к норме процесс гипоталамического контроля репродуктивной функции гипофизом.

Терапия эндометриоза

Эндометриоз (разрастание эндометрия) - это болезнь, которая обычно встречается у женщин фертильного возраста и имеет ряд характерных симптомов: тазовая боль и диспареуния.

Диагностировать эту патологию достаточно сложно, так как дискомфорт схож с ощущениями, которые пациентка может испытывать во время месячных. Многие женщины, имеющие подобный диагноз, бесплодны.

Выявлено, что аГнРГ способны подавить секрецию гормонов яичниками, тем самым вызывая регрессию эндометриоидных очагов, а это способствует снижению болей у пациенток с такой патологией.

Одними из наиболее результативных препаратов аГнРГ считаются:

• Даназол - лекарственное средство, синтетический андроген, который обладает выраженным обратимым антигонадотропным действием.
• Бусерелин - препарат против опухолей, синтетическая модель природного ГнРГ. Применение в терапевтических дозах приводит (примерно через 2 недели) к полной блокаде функции гипофиза.
• Гестринон - снижает секрецию гонадотропина, выработку гестагенов и эстрогенов. Перед началом терапии необходимо исключить беременность.
• Трипторелин - гормональное средство против опухолей, соматостатин гонадотропин рилизинг-гормона. Блокирует высвобождение мозговым придатком гонадотропных гормонов - лютеотропина, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), уменьшает количество андрогенов и эстрогенов в крови. Трипторелин обладает большей активностью, чем естественный гормон.
• Нафарелин - фолликулостимулирующее средство, которое оказывает влияние на выделение секрета гонадотропинов гипофиза.

Лечение при миоме матки

Миома матки - диагноз, который становится известным после проведения УЗ-диагностики. Это заболевание составляет 30% от всех гинекологических патологий. Пациенткам дают рекомендации, которые направлены на профилактику дальнейшего роста опухоли и регуляцию гипоталамо-гипофизарно-яичниковых взаимоотношений.

Лечение медпрепаратами основывается на выборе тех лекарств, которые снизят рост и существующий размер миомы, уменьшат кровопотерю во время месячных, восстановят уровень гемоглобина.

Начинают нехирургическую терапию при размере опухоли более 2 см, что соответствует объему матки на 12-й неделе беременности. С целью торможения роста миомы назначают следующие препараты:

• Золадекс - противоопухолевое средство, депо-форма, содержащая гозерелин. Зарегистрирован в 100 странах мира.
• Лейпрорелин - противоопухолевый препарат, синтетический аналог гормона. Он имеет большую активность, чем естественный гормон. В совокупности с рецепторами гонадорелина в гипофизе вызывает их мимолетную стимуляцию с последующей длительной десенситизацией.
• Диферелин - синтетический декапептид, аналог природного ГнРГ. При длительном применении блокирует секрецию гормона с угнетением функции яичников.

Побочные реакции

Характерными нежелательными эффектами использования препаратов аГнРГ являются:

• приливы и жар;
• конъюнктивит, нарушение зрения и слуха, шум в ушах;
• головная боль и головокружения;
• потеря или нарушение сна;
• легкое ухудшение памяти (по результатам исследований - до 44%);
• если препарат применяется больше полугода, возможно временное снижение плотности костной ткани, что может привести к переломам;
• чувство тревоги;
• депрессивное состояние;
• сухость влагалища;
• нарушение работы кишечника;
• вагинальные кровотечения;
• аллергия;
• раздражительность и вялость;
• колебания веса;
• диспареуния - сексуальное расстройство, характеризующееся болевыми ощущениями до, во время и после полового акта у женщин;
• артралгия - симптом суставных болей, характерных для одного или одновременно нескольких суставов;
• миалгия - дискомфорт в области мышц;
• периферические отеки;
• повышенная чувствительность молочных желез;
• увеличение или уменьшение нижнего давления;
• потливость;
• иногда - нарушение проходимости мочевых протоков, дизурия;
• со стороны системы ЖКТ - снижение аппетита или его увеличение, перемены во вкусах, сухость во рту, повышенное слюнообразование, жажда, сбой функции глотания, тошнота, диарея или запор, метеоризм;
• кашель, одышка, кровотечение из носа, плевральный выпот, фиброзные образования в легких, инфильтраты в них, расстройства дыхания;
• дерматологические реакции - дерматит, сухость кожных покровов, раздражение, сыпь, кровоизлияния в кожу, облысение, интенсивное окрашивание на отдельных участках, ломкость ногтей, прыщи, гипертрихоз.

Для купирования перечисленных симптомов дополнительно используют так называемое обратное лечение (add-back) с применением средств для заместительной гормональной терапии, которые назначают через 3 месяца после начала употребления агонистов ГнРГ.

В женском организме работой яичников и основными узлами репродуктивной функции управляет исключительно головной мозг, через ткани гипоталамо-гипофизарной оси. Синтез особых гормонов происходит в определенном отделе мозга при помощи нейронных клеток. Эти гормоны способны стимулировать или подавлять работу других органов.

Действие гонадотропина

В области, где расположен гипоталамус, есть скопление нейронов, там происходит синтез гонадотропин-рилизинг-гормона (сокращенное название их ГнРГ). Они представляют собой довольно крупные соединения с белка, стимулирующие выработку веществ, таких как:

• тиреолиберины;
• соматолиберины;
• рилизинг гормоны.

Такими гормональными соединениями оказывается действие на гипофиз и его работу, где происходит выработка одноименно тропных гормонов.

При помощи действия ГнРГ происходит выработка фолликулостимулирующих и лютеинизирующих гормонов, которые поступают в кровь в виде импульсов (каждые 60 минут). Так обеспечивается определенный порог чувствительности к действию рецепторов, находящихся в гипофизе, а также нормальное функционирование органов репродукции.

Если вырабатываемый гормон поступает в кровь учащенно, или даже непрерывно, то организм женщины начинает работать немного по-другому. Избыток такого гормона, как гонадолиберин, в составе крови, ведет к тому, что теряется рецепторная чувствительность к его составу. В результате появляется нарушение при менструациях.

В том случае, когда гормон в кровь поступает немного реже, чем нужно, то цепочка процессов ведет к появлению аменореи и прекращению овуляционных проявлений. Выработка фолликулов замедляется, или прекращается вообще.

Выработка такого гормона, как гонадотропин, зависит от действия таких веществ:

• дофамин;
• гамма-аминомасляная кислота;
• серотонин;
• норадреналин;
• ацетилхолин.

Этим можно объяснить влияние на организм стрессов, эмоциональных угнетений или хронических недосыпаний. Они негативно влияют на женский организм, выработку гормонов, состояние нервной и репродуктивной системы.

С другой стороны, ведение здорового способа жизни, ежедневные положительные эмоции, соблюдение спокойного психического состояния – это все поддерживает выработку нужных гормонов и работу организма.

Для чего используются антагонисты и агонисты?

Применение аГнРГ при лечении патологии, связанной с бесплодием, необходимо для того чтоб контролировать функционирование яичников. Это происходит при помощи остановки выработки гормонов гипофизом.

Сегодня есть проверенные препараты, которые с успехом используются при возникновении проблем. К ним относятся Бурселин, Декапептил, Золадекс и другие лекарственные средства.

Они применяются:

• для того чтоб продлить время овуляционного периода, при проведении процедур с оплодотворением;
• для стимуляции работы яичников, цель применения лекарства – это восстановление производства яйцеклеток высокого качества, чтоб произошло оплодотворение;
• при необходимости контролировать овуляционный процесс, при вспомогательных процедурах, которые направлены на снижение темпов выработки гормонов гипофизом.

Именно такие гормональные препараты, как Люкрин или Диферелин, могут влиять на овуляционный процесс, а также не менструальные процессы. Стоит заметить, что при сравнении приема агонистов и антагонистов, агонисты рекомендовано использовать больше времени, по сравнению со вторыми.

Для того чтоб качественно контролировать созревание яйцеклеток, врачи могут назначать длительные курсы приемов агонистов, это дает возможность получить высокие результаты, повышая шанс на беременность и беспроблемное вынашивание младенца.

Гормональные препараты, которые применяются сегодня

При рассмотрении области применения ГнРГ, можно сделать вывод, что она достаточно широка, все зависит от индивидуальных особенностей организма, способа введения, и патологических процессов, которые происходят в женском организме.

Специалисты назначают Диферелин, когда требуется вылечить:

• миому матки;
• бесплодие (также такой препарат назначается при искусственном оплодотворении);
• рак молочных желез;
• гиперпластические процессы в структуре и тканях эндометрия;
• бесплодие у женщин.
• эндометриоз разной интенсивности;

Мужчинам использование таких гормональных препаратов назначают при раке предстательной железы. Детям назначают лекарство в том случае, когда у них происходит слишком раннее половое созревание. Введение препарата происходит подкожно.

Применение назального спрея Бусерелина эффективно для лечения таких заболеваний, как:

• рак молочных желез;
• гиперплазия эндометрия;
• миома матки.

Препарат вводится внутримышечно, эффективнее действует после проведения небольшого релизинга мышц. В основном он назначается до проведения операций и после них. Например, при лечении эндометриоза. Употребление лекарства происходит с целью уменьшения очагов развития болезни. Бусерелин используется при ЭКО.

Золадекс производится в виде капсул, он используется для лечения онкологического заболевания простаты и при разных патологиях у женщин. Специфические капсулы должны вживляться под кожу в том месте, где находится передняя часть брюшной стенки.

Таким образом, необходимые гормоны смогут поступать постоянно, в нужной дозировке. Действие препарата направлено на снижение уровня эстрогенов в женщин и тестостерона в мужском организме.

Когда используется лекарство:

• при маточной фибромиоме;
• при эндометриозе;
• при опухолях простаты у мужчин и ее регрессии;
• при прогрессировании рака гонадотропин-рилизинг гормоны уменьшают размеры опухоли.

В любом случае назначением лекарственных препаратов должен заниматься исключительно специалист.

Современная методика и беременность

Сегодня предусматриваются методы стимулирования овуляционного процесса, при помощи лекарств можно добиться эффекта созревания даже двух качественных яйцеклеток, в одно время. Это называется суперовуляцией. Для достижения этого эффекта агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона приходится применять по определенной схеме.

Такие препараты, как Фирмагон, Оргалутран, Цетротид – это антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормонов. Их эффекты направлены на то, чтоб затормозить вырабатывание латинизирующих и фолликулостимулирующих гормонов. Эти препараты используются на практике при выполнении программы ЭКО.

Антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормонов могут связаться с определенным типом рецепторов ГнРГ. Действия происходят через некоторое время после введения лекарств.

Продолжительность приема должна быть такой, чтоб фолликулы завершили свое развитие, а овуляция не произошла раньше времени – так вероятность положительного эффекта оплодотворения повышается.

В организме происходит повышение уровня эстрадиола. Это помогает добиться пикового выброса латинизирующих гормонов раньше времени. Получается так, что овуляционный процесс из-за этого происходит раньше времени. Такие способы используются в медицинской практике.

Применение таких схем подготовки не дает возможности развиваться синдрому гиперстимуляции в яичниках. Он часто происходит при длительном употреблении гормонов (они увеличены в своих размерах, может развиться асцит или выпот в полость плеврального типа, появление образований в виде тромбов).

Какие могут быть побочные эффекты при использовании препаратов?

Практически у всех лекарственных препаратов на гормонах есть побочные действия. Все зависит от индивидуальных особенностей организма. Бывает так, что побочных эффектов от использования ГнРГ вообще не проявляется, а бывает совсем наоборот.

Вероятность появления нежелательного процесса, можно обговорить со специалистом, перед назначением. Часто, возможные побочные эффекты описываются в инструкции, которая дается при покупке лекарства.

При рассмотрении пользы от применения гормонального препарата – на проявление побочных эффектов можно закрыть глаза. Они всегда пропадают после остановки приема лекарства. В любом случае все приемы гормональных лекарств должен контролировать лечащий врач.

К побочным действиям гормональных лекарств относится:

• появление непредсказуемых кровотечений между менструациями;
• возникновение тревожности, депрессии и других изменений психики;
• появление сильной боли в области суставов и мышц;
• возникновение быстрого пульса.

Есть и другие побочные эффекты, которые могут проявляться в организме при использовании гормонального препарата. Все зависит от индивидуальных особенностей.

ВВЕДЕНИЕ — тазовой боли из-за эндометриоза можно лечить с помощью медицинской терапии, хирургического вмешательства или комбинации того и другого. В большинстве случаев, женщины с хронической тазовой болью (CPP) полагают, связано с эндометриозом первоначально проводится эмпирически с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и комбинированные эстроген — прогестин контрацептивы. (См. » Лечение хронической тазовой боли у женщин » .)

http://drmedvedev.com/

Если эти препараты не решают боль, лапароскопия, как правило, проводится для определения окончательного диагноза. Если диагноз эндометриоза подтвержден на лапароскопии, консервативная операции с участием иссечение, бликование, или лазерный испарение эндометриоидных имплантатов и адгезиолизиса часто пытались. (См. » Общие сведения о лечении эндометриоза » , раздел « Консервативной хирургии » .)

Боль может продолжаться и после консервативной хирургии. Рецидив эндометриоза оценивается как 21,5 процента в два года и 40 до 50 процентов в пять лет после операции . Для женщин с постоянной боли или отдельных пациентов, которые не ответили на эмпирической терапии с НПВП или оральных контрацептивов , введение гонадотропина рилизинг гормона (ГнРГ) агониста обычно эффективно.

Побочные эффекты агонистов ГнРГ, такие как вазомоторных симптомов и ускоренной потери костной, ограничить продолжительность лечения до шести месяцев. Тем не менее, лечение может быть продлен на срок более шести месяцев, если добавку- терапия в сочетании с агонистом ГнРГ.

ОСНОВА гормонального лечения — По сравнению с eutopic эндометрия, эндометриоидные имплантанты характеризуются перепроизводством простагландинов и местного производства эстрогенов и цитокинов, которые синергии деятельности друг друга, способствуют имплантации эктопического эндометрия, и вызвать боль, связанная с эндометриозом . Кроме того, результаты ароматазы гиперактивности в повышенной экспрессии СОХ2 пользу простагландина E производства, который, в свою очередь, повышает активность пути синтеза эстрогенов. Вмешательства, которые уменьшают яичников выработку эстрогена уменьшить этот синергетический процесс, тем самым уменьшая или исключая эндометриоз связанных боль. (См. » патогенез, клиника и диагностика эндометриоза » .)

Наиболее эффективные методы подавления выработку эстрогена у женщин репродуктивного возраста являются двусторонними удаление придатков матки и лечение с агонистом ГнРГ.

Удаление придатков матки — Двусторонние результаты Овариэктомия к быстрому, глубокому сокращению эстрогена менопаузы уровни. Когорта исследования показывают, что удаление матки с двусторонним удаление придатков матки является весьма эффективным для лечения боли в области таза, вызванные эндометриозом [ 4-6 ] . Однако эта процедура вызывает тяжелые симптомы менопаузы и приводит к бесплодию. Таким образом, это не практично вариант лечения для большинства молодых женщин.
Агонисты ГнРГ — GnRH агонисты являются наиболее широко используемый метод гормональный для подавления яичников выработку эстрогена, который восстанавливают до значений, найденных в овариэктомии женщин. Они очень эффективны для лечения боли в области таза, вызванные эндометриозом, и имеют то преимущество, что их гипоэстрогенную Эффекты проявляются в основном обратимы после прекращения лечения. Месячные обычно возвращают от 60 до 90 дней после прекращения внутримышечной терапии.
В Соединенных Штатах, три агонисты ГнРГ утверждаются по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для лечения боли в области таза, вызванные эндометриозом: леупролид, нафарелин и гозерелин. Они одобрены в течение шести месяцев непрерывной работы на данном указанием, но могут повторяться или продолжают еще шесть месяцев. Шестимесячный ограничение связано с заботой о значительной потере костной, что происходит с агонистами ГнРГ терапии. Дополнительные агонисты ГнРГ (например, Triptorelin) доступны для лечения рака предстательной железы; некоторые из этих препаратов одобрены для терапии эндометриоза в других странах (например, бузерелин в Канаде). Рекомендуемые дозы для ГнРГ -агонистов, перечислены в таблице (таблица 1) .

Фармакология ГнРГ АГОНИСТОВ — ГнРГ агонисты являются производными от родной ГнРГ, заменяя D -аминокислоты к родному L -аминокислоты в положении 6 родного декапептида (табл. 2) . Эта замена делает агонист устойчивы к деградации эндопептидаз, тем самым увеличивая период полураспада, и в результате длительного занятости рецепторов .

В течение первых 10 дней лечения этих агентов, связывания с рецептором GnRH стимулирует гипофиз производить лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) . Парадоксально, хроническое лечение приводит к уменьшению секреции гипофизом ЛГ и ФСГ в связи с понижающей регуляции рецептора GnRH и гипофиза десенсибилизации. Падение гипофиза ЛГ и ФСГ секреции подавляет яичников рост фолликулов и овуляции, что приводит к низким уровням циркулирующего эстрадиола и прогестерона. Женщины хронически получавших клинически эффективных доз парентерального агонистов GnRH имеют циркулирующие концентрации эстрадиола в диапазоне от менопаузы у женщин, около 15 пг / мл.

Кроме того, агонисты ГнРГ может иметь прямое воздействие на эндометрий. ГнРГ рецепторы присутствуют в клетках эндометрия и изучение в культивируемых линиях эндометриомы клеток показали возрастающие концентрации леупролид приводит к подавлению роста клеток .

Побочные эффекты — Основные побочные эффекты агонистов ГнРГ результатом гипоэстрогенной государства; три четверти женщин, получавших лейпролида стать гипоэстрогенной в течение первых четырех недель терапии; 98 процентов гипоэстрогенной по восьми недель . Признаки и симптомы включают аменорея, вазомоторные симптомы, нарушение сна из-за приливов, атрофия мочеполовой и ускоренное потерю костной массы. Более 80 процентов женщин, получавших отчета леупролид вазомоторных симптомов, примерно 30 процентов отчетов вагинальных симптомов (например, вагинит) и головные боли отчет 30 процентов . Потенциал для потери костной массы является серьезной проблемой, так как ускоренной потери костной во время лечения женщин в возрасте от 20 до 30 лет может увеличить риск переломов, обусловленных остеопорозом, когда эти женщины достигают своих 60-х и 70-х годов.

В 2010 году в США продуктов питания и медикаментов выпустило предупреждение, что мужчин, получающих агонисты ГнРГ для рака простаты были в небольшой группе повышенного риска развития диабета, инфаркта, инсульта и внезапной смерти . Там нет никаких доказательств, что эти препараты имеют схожие риски у женщин проходят лечение эндометриоза. Женщины проходят лечение эндометриоза гораздо моложе, чем мужчины проходят лечение для рака простаты, и дозы агонистов ГнРГ, используемых для лечения эндометриоза ниже, чем те, которые используются для лечения рака простаты. Учитывая низкий исходный риск сердечно-сосудистых заболеваний у молодых женщин,небольшое увеличение риска использования агонистов ГнРГ будет трудно обнаружить даже в больших эпидемиологических исследований.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ — Лечение с агонистом ГнРГ снижает активность эндометриоз заболевания как объективно измерить путем предварительной обработки и после лечения хирургического постановки, и субъективно уменьшается боль в области таза [ 10,12-17 ] . В качестве примера, в одном исследовании с участием 52 женщин с хирургически проверенной эндометриоза и тазовой боли были рандомизированы на получение леупролид ацетат (3,75 мг внутримышечно) или инъекции плацебо каждые четыре недели в течение шести месяцев . Восемьдесят два процента женщин, получавших лейпролидацетата завершили испытание и 85 процентов этих женщин сообщили о значительном снижении в дисменореи, боли в области таза и диспареуния. Для сравнения, 95 процентов женщин, получавших плацебо покинул клиническое испытание из-за продолжающегося тазовой боли.

Даназол также эффективная терапия эндометриоза. Систематический обзор 15 рандомизированных исследований, сравнивающих агонистов ГнРГ в даназол заключил они были одинаково эффективны для снижения боли и эндометриоидных имплантатов . Однако профиль побочный эффект даназол хуже, чем у агонистов ГнРГ. Это было проиллюстрировано в суде 213 женщин с хирургически проверенной эндометриоза, которые были рандомизированы на получение даназол (800 мг перорально) или один из двух доз назального нафарелин (400 мкг или 800 мкг) ежедневно в течение шести месяцев . Три схемы имели сходную эффективность: более 80 процентов пациентов имели симптоматическое лечение боли в области таза и объективное улучшение очагов эндометриоза (документированных пред-и пост- обработки хирургического постановка) . Основное различие между наркотиками был в типа и тяжести побочных эффектов: администрация даназол было связано с увеличение веса, отеки, боль в мышцах, увеличилась циркулирующие уровни аспартатаминотрансферазы сыворотки (AST) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) , и снижение уровня высокой плотность липопротеина (HDL) холестерина. Наиболее распространенные побочные эффекты, связанные с нафарелин были приливы, снижение либидо, и сухость влагалища; HDL холестерин, АСТ и АЛТ не были затронуты. Плотность костной ткани не измерялась.

Преимущество агонистов GnRH более даназола в том, что гипоэстрогенную побочные эффекты, связанные с агонистами GnRH могут быть минимизированы путем дополнения задней терапии, в то время как андрогенные побочные эффекты, связанные с даназол более трудно поддается лечению.

Гонадотропин рилизинг гормона после консервативной хирургии — ли агонист ГнРГ терапия полезна после операции у женщин с этапа III-IV эндометриоза является спорным. Небольшой ретроспективное исследование 90 женщин с этапа III-IV эндометриоза включены 16 женщин, которые не получили послеоперационную медикаментозную терапию, 52 женщин, которые получили гестринон и 22 женщины, которые получали агонист ГнРГ . Время возникновения рецидива в трех группах было 64 месяцев, 63 месяцев и 47 месяцев, соответственно. Кумулятивные показатели беременности были 70 процентов (7/10) , 66,7 процента (10/15) , и 60 процентов (6/10) , соответственно. Это исследование не показали улучшение показателей беременности с эндокринной терапии после консервативной хирургии.

Рецидив симптоматической эндометриоза — С возвращением гормональной стимуляции эндометриоидных имплантатов или дальнейшего рефлюксной менструации, активация эндометриоза через функции яичников или других средств может привести к рецидиву эндометриоза и связанной с ней боли. Было понятно, что агонисты ГнРГ терапия не является полезным для лечения бесплодия, как поражения подавляются на терапии, но » реактивировать » вскоре после яичников возвращается функциональных . После хирургического лечения, рецидив заболевания или симптомов может быть результатом повторения обработанных поражений или дальнейшего прогрессирования микроскопических повреждений, которые не обрабатывали в момент операции. Частота рецидивов после либо хирургической или медикаментозной терапии, как сообщается, до 45 процентов через пять лет . Для молодых женщин в возрасте до 21 лет с диагнозом эндометриоз на лапароскопии во время пятилетнего наблюдения, 56 процентов имели рецидив их симптомов. Там ощущалось, нет ассоциации наблюдается между симптомами с той или места заболевания,тип операции или есть ли послеоперационный лечение . После агониста ГнРГ терапии, есть свидетельства, что продолжение эндометрия подавления с оральными контрацептивами снижает показатели боли и скорость последующего гистерэктомии . В рандомизированном исследовании, в котором 109 мужчин принимали либо агонист ГнРГ (Nafarelin) или плацебо с последующим лапароскопической резекции эндометриоза, 33 процентов агониста ГнРГ относился к женщинам необходимую дополнительную терапию для возврата симптомов в течение 18 месяцев .

Симптомом ректовагинальной эндометриоз — Хирургическое лечение может быть эффективным у женщин с симптомами ректовагинальной эндометриоза, но связан с потенциально высокой заболеваемостью и осложнений. Метаанализ включая 217 женщин с ректовагинальной эндометриоза оценивали исход лечения вагинального даназол, ингибиторы ароматазы, агонисты ГнРГ (с надстройкой сзади), и внутриматочного прогестин . За одним исключением (ингибиторы ароматазы, используемые в одиночку) , от 60 до 90 процентов пациентов, получавших этих методов лечения сообщили значительное снижение или полное освобождение от болевых симптомов в течение 6 — на период 12 месяцев лечения.

ГнРГ с дополнительными компенсирующую терапию — Многие женщины испытывают гипоэстрогенную побочные эффекты во время агониста ГнРГ терапии и рецидива боли после прекращения приема препарата. Следователи пытались улучшить прием пациентом и продлить продолжительность использования, давая сопутствующих препаратов (так называемый дополнительный задний терапии) , чтобы уменьшить тяжесть гипоэстрогенную побочных эффектов, вызванных лечения и улучшить качество жизни (табл. 3) .

ГнРГ антагонисты — ГнРГ антагонисты являются потенциальным терапевтическим средством для эндометриоза, но есть немного данных относительно их использования в клинических условиях . Один потенциальные выгоды из этих агентов избегает начальную стимуляцию гипофиза гонадотропинов видели с агонистов ГнРГ.

Наркотики

Прогестин только дополнения Back — Сочетание леупролида депо 3,75 мг ежемесячно впрыска плюс прогестин с высокой дозой (норэтиндронацетата 5 мг перорально ежедневно) был одобрен FDA для лечения боли в области таза, вызванные эндометриозом. У большинства женщин, это сочетание лечение связано как с сокращением вазомоторных симптомов и сохранения минеральной плотности костной ткани.

Данные в поддержку это дополнение обратно режим были предоставлены большой испытании, в котором женщины с боли в области таза и эндометриоз были случайным образом распределены в одну из четырех годичных групп лечения: (1) агонистов ГнРГ только (ацетата лейпролида депо 3,75 мг внутримышечно каждые четыре недели) , (2) агонистов ГнРГ плюс прогестин (норэтиндронацетат 5 мг перорально ежедневно) , (3) агонистов ГнРГ плюс низкие дозы эстрогена (сопряженного эстрогена 0,625 мг ежедневно устно) плюс прогестин (норэтиндронацетат 5 мг перорально ежедневно) , (4) агонист ГнРГ комбинации с высокими дозами эстрогена (сопряженного эстрогена 1,25 мг внутрь ежедневно) плюс прогестин (норэтиндронацетат 5 мг перорально ежедневно) . Ежедневные добавки кальция (1000 мг) вводили субъектов во всех четырех группах.

Основные выводы этого исследования были:

Женщины, не получавших добавку- или прогестин дополнения назад с или без низких дозах эстрогена (0,625 мг) было такое же снижение боли в области таза.
Добавить — назад с низкой дозой эстрогена (0,625 мг) был более эффективным, чем с более высокой дозы эстрогена (1,25 мг). Группа принимая высокую дозы эстрогена, более вероятно, чем другие группы прекратить лечение из-за боли в области таза, вероятно, потому что чем выше дозы эстрогена стимулируется дальнейшее функционирование и рост имплантатов эндометриоза. Другие исследования также сообщили, что использование высоких доз эстрогена дополнения спину (например, эстрадиол 1 мг в сутки) связан с более тазовой боли, чем схемы, которые используют более низкие дозы эстрогена надстройки задней .
Плотность костной ткани значительно сократилось у женщин, получавших агонист ГнРГ (и кальций) в одиночку, но сохранилась в группах, в которых любая гормональная добавить Возврат включенных (рисунок 1) .
Вазомоторные симптомы были значительно меньше во всех группах, получавших гормональную надстройку обратно.
В докладе последующей 12 и 24 месяцев после лечения, женщины во всех группах лечения продолжали иметь множество признака, которые были ниже базового, по крайней мере восемь месяцев после завершения активной терапии .
Этот процесс доказал эффективность надстройки задней терапии в комбинации с агонистом ГнРГ плюс норэтиндронацетата. Эту схему следует предлагать женщинам с хронической тазовой боли, вызванной эндометриозом до рассмотрения агрессивную хирургическое лечение (гистерэктомии и двусторонней удаление придатков матки), так как он сохраняет потенциал плодородия.

Эстроген плюс прогестин дополнения Back — Некоторые женщины не переносят высокие дозы прогестина надстройки назад режим из-за прогестина, связанных с такими симптомами, как изменения настроения, увеличение веса, и вздутие живота. FDA не одобрило в результате лечения ГнРГ агонисты с низкой дозы эстрогена плюс низкой дозы прогестина надстройки задней части для лечения боли в области таза, вызванные эндометриозом; Однако многочисленные клинические испытания показали, что эта комбинация эффективна в лечении тазовой боли, вызванной эндометриозом и со снижением побочных эффектов, наблюдаемых с агонистом GnRH — только лечения (например, вазомоторных симптомов, снижение плотности костной ткани) [ 25 , 29-34 ] .

В качестве примера, в одном исследовании, женщины с эндометриозом и тазовой боли были рандомизированы на получение либо агонист ГнРГ в одиночку или агонист ГнРГ плюс низкий эстрадиол дозы (трансдермальный эстрадиола 25 мкг в день), а также низкий прогестин дозы (медроксипрогестерона ацетат 2,5 мг перорально ежедневно) . Эти две группы были эквивалентное сокращение в обоих тазовых оценки симптомов боли и эндометриоз поражения деятельности, определяется хирургическом постановка (рис. 2) . По сравнению с женщинами, которые получали эстроген- прогестин надстройку спиной у женщин, получавших агонист ГнРГ в одиночку сообщили о большем вазомоторных симптомов и больше потеря костной массы отметил двойной энергии рентгеновского абсорбциометрии позвоночника.

Это исследование показывает, что контроль симптомов и активности заболевания может быть достигнуто и индукция гипоэстрогенную побочных эффектов снизился на введения агониста ГнРГ плюс низкая доза эстрогена и прогестина надстройку обратно. Из некоторой озабоченностью, костного минерала потеря плотности произошло несмотря администрации очень низких доз этих гормонов (рис. 3) . Для сравнения, надстройка назад суд описано выше показали добавить защитник с прогестина высокой дозы (норэтиндронацетата 5 мг в день) с или без эстрогена не было связано со значительным снижением плотности костной ткани (рис. 1) . В то время как соблюдение пациентом ГнРГ терапии для женщин с эндометриозом не является высокой, соблюдение улучшается с использованием надстройки задней терапии .

Мы советуем врачам использовать FDA — одобренный режим агониста ГнРГ плюс норэтиндронацетата (5 мг) в качестве первой линии терапии. Для женщин, которые имеют значительные побочные эффекты от высокой прогестина дозы, суд над эстроген- низкой дозы прогестина дополнения спину (например, конъюгированного эстрогена 0,625 мг и медроксипрогестерона ацетата 5 мг перорально) является разумным. Менее 10 процентов женщин в этом режиме будет иметь вагинальное кровотечение. И ГнРГ — агонист и добавить — обратно инициируются началом менструации; нет преимущество начиная агониста без надстройки задней терапии.

Нестероидные дополнения обратно -альтернатива стероидным добавить обратной терапии является использование нестероидных лекарственных средств для лечения гипоэстрогенную побочные эффекты. Многие нестероидные схемы были предложены для лечения симптомов менопаузы и ускоренное потерю костной массы. Хотя эстроген содержащих большие дозы прогестинов являются наиболее эффективными для лечения вазомоторных симптомов, вызванных пониженным содержанием эстрогена, растительные лекарственные средства , селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы серотонина / норадреналина обратного захвата (SNRIs) , как сообщается, обладают определенной эффективностью. Для женщин с ускоренной потерей костной массы, веса подшипника упражнения, кальция и добавок витамина D имеют скромную эффективность. (См. » менопаузы приливы » и «Обзор лечении остеопороза у женщин в постменопаузе » .)

Бифосфонаты эффективны для восстановления плотности костной ткани и профилактики переломов у женщин с остеопенией. Так как большинство бисфосфонаты медленно высвобождается из кости в обращение в течение многих лет после прекращения лечения, некоторые эксперты обеспокоены тем, что применение этих препаратов у женщин, которые планируют будущие беременности может подвергнуть плод и негативно повлиять на развитие плода кости . О двух десятков случаев алендроната воздействия до или во время беременности были описаны без сообщений о врожденных аномалий .

Другое — Есть минимальные данные о эстроген- только надстройки спине. Такой подход, как правило было избежать из-за опасений по поводу стимулирования эндометриоз, что приводит к усилению боли, и стимулирование eutopic эндометрия, что приводит к гиперплазии эндометрия. Двойное слепое исследование рандомизированы 13 женщин с эндометриозом, связанных с болью, обработанного лейпролидацетата добавить — назад с устной эстрадиол 1 мг в день или идентичным плацебо . Судебный процесс был прекращен досрочно из-за тенденции к возрастающей эндометриоза связанных боли в эстрадиола группы. В ретроспективном исследовании когорты из 117 женщин, которые подверглись консервативный лапароскопической хирургии затем ацетата лейпрорелина и краткосрочного надстройкой спине с тиболон или эстрадиола (1 мг) не обнаружили различий в счетах боли между двумя режимами . Низкий или микро — дозы эстрогена дополнения спину (например, трансдермальный эстрадиол 0,014 до 0,025 мг / день) вряд ли вызовет рецидив эндометриоза боли или гиперплазии эндометрия, и может быть эффективным в облегчении симптомов вазомоторных и урогенитальных сухость.

Одновременно в сравнении с поздними начала гормональной надстройкой спине — Наиболее распространенный режим для надстройки спине начать агониста ГнРГ терапию стероидами надстройки задней в то же время. Преимущество этого подхода заключается в том, что она будет заметно снизить вероятность того, что женщина будет испытывать вазомоторных симптомов и максимально сохраняет плотность костной ткани. Тем не менее, несколько препаратов инициируются сразу, ситуация, которая не может быть приемлемым для всех пациентов.

Кроме того, можно управлять агонист ГнРГ в покое одного до шести месяцев, то, если цель заключается в дальнейшем агониста ГнРГ терапии, стероиды дополнения назад начато. Преимущества этого подхода в том, что он позволяет врачу время, чтобы определить, если лечение с ГнРГ будет успешным и оценить тяжесть отдельного женщины гипоэстрогенную побочных эффектов.

Продолжительность терапии — короткий курс терапии (например, три месяца) может обеспечить эффективную помощь, но боль, скорее всего, вернуться после прекращения лечения . Использование агонистов ГнРГ (ацетата лейпролида депо 3,75 мг в месяц) плюс высокие дозы прогестина дополнения назад (норэтиндронацетат 5 мг ежедневно) не был одобрен для использования более чем через 12 месяцев со стороны FDA, какбезопасность и эффективность длительного лечения есть не были оценены широко. Тем не менее, небольшое количество клинических испытаний и небольших групповых исследований показали, чтоагонисты ГнРГ плюс стероид дополнения назад может быть эффективным с 30 месяцев до до 10 лет лечения [ 41,42 ]. Мы индивидуализировать продолжительность лечения в соответствии с симптомами и репродуктивных планов каждого пациента.

Мониторинг — Потеря костной массы может происходить несмотря добавку- терапии; величина снижения зависит от режима дополнения задней используется и костно- минеральной индивидуальной реакции женщины на терапию. Для оценки влияния лечения на каждой женщины, мы предполагаем, что плотность костной ткани измеряется в год у женщин, получающих долгосрочную ГнРГ агонистов, независимо от режима дополнения задней используется. Потому что подростковый возраст является особенно важное время для нормальной скелетизации, тщательный мониторинг подростков указывается. (См. » Диагностика и лечение эндометриоза у подростков » .)

Долгосрочное использование агонистов ГнРГ с норэтиндронацетат 5 мг только для надстройки задней терапии может привести к значительному снижению холестерина ЛПВП и значительным увеличением холестерина ЛПНП и триглицеридов . Уровень липидов следует контролировать в этих больных ; Однако соответствующий интервал для такого испытания не была определена. Когда эстроген или медроксипрогестерона используется для надстройки спине, уровень липидов остаются стабильными, поэтому мониторинг не требуется.

Низкая доза ГнРГ — Альтернативой дополнения обратно терапия для лечения гипоэстрогенной государства является снижение дозы агониста ГнРГ или увеличить интервал между приемами. Это уменьшает величину подавления ЛГ и ФСГ и допускает некоторую яичников секреции эстрогена. Мы используем этот режим, когда мы должны использовать агонисты ГнРГ в течение более шести месяцев без дополнительного спину терапии.

Индекс массы тела (ИМТ) , вероятно, является важной переменной в прогнозировании ли снижение дозы или расширенный интервал между приемами будет эффективным. Женщины с ИМТ менее 25 кг/м2 которые также осуществляют интенсивно наиболее вероятно, надежно реагировать на эти низких режимов доз. Женщины с ИМТ более чем 30 кг/м2 , менее вероятно, для достижения аменореи и снижение боли в области таза.

Два варианта для снижения дозы ГнРГ являются:

Метод титрования — Начинать лечение с стандартной дозой ежедневного агониста ГнРГ (например, нафарелин 200 мкг [ 1 спрей в ноздрю ] в первой половине дня и снова ночью) . После одного до трех месяцев, подавление яичников секреции эстрогенов и аменорея будет достигнута у большинства пациентов и тазовой боли должны быть улучшены. В этот момент, доза нафарелин можно уменьшить до двух назальных спреев по четным дням и один назального спрея на нечетных дней месяца. Это снижение примерно на 25 процентов в дозе агониста GnRH .

На этом более низкой дозе, многие женщины, обратите внимание, меньше вазомоторных симптомов, но при продолжении аменореи и облегчения боли в области таза. Небольшое количество женщин может снизить дозу нафарелин далее качестве лишь одного назального спрея ежедневно и остаются аменорея. Если менструации или боли повторяется,доза может быть увеличена для достижения более полное подавление гипофиза ЛГ и секреции ФСГ, и, в свою очередь, яичников секреции эстрогена [ 44-46 ] .

Дольше интервальный метод — Другой подход заключается в увеличении временной интервал между депо инъекций агониста ГнРГ от четырех до шести недель. В качестве примера, в одном исследовании, женщины с эндометриозом и тазовой боли были рандомизированы на получение трипторелина депо 3,75 мг внутримышечно каждые четыре недели (стандартный режим) или каждые шесть недель (расширенный интервал дозирования) [ 47] . Женщины в обеих группах имели подобное улучшение в тазовой боли, со снижением стоимости из-за реже администрации. Другие страны также сообщили эквивалентную рельеф дисменореи у женщин, получавших стандартную ежемесячной инъекции трипторелин и тех, кто получил расширенную — интервал дозировки препаратов из каждых шести недель в течение шести месячным интервалом .

Добавление ингибитора ароматазы — яичников выработку эстрогена является лишь одним из трех источников эстрогена, который может стимулировать эндометрия имплантаты. Другие два источника являются периферийными превращение предшественников в жировой ткани и местного производства эстрогенов в самих имплантатов. У женщин с субоптимальной облегчения боли после использования агонистов GnRH , добавление ингибитора ароматазы может быть полезным. В шесть месяцев судебного разбирательства, сравнивающие анастрозол плюс гозерелин против гозерелин один, статистически значительное увеличение без боли интервала и снижение рецидивов симптомов наблюдались в анастрозола / гозерелин обращению субъектов .

АЛЬТЕРНАТИВЫ — Там все больше опыта с левоноргестрел -рилизинг внутриматочной спирали (СПГ — ВМС) для управления эндометриоза. Следующие предварительные исследования позволяют предположить, что СПГ — ВМС может стать альтернативой агонистов ГнРГ и их долгосрочные побочные эффекты. Больше опыта является оправданным.

Рандомизированное исследование 40 рожавших женщин с умеренной или тяжелой дисменореи переживает оперативной лапароскопии для лечения симптоматической эндометриоза сравнению эффект ближайшем послеоперационном вставки LNG- ВМС против только хирургическим лечением [ 50]. Сроком на один год после операции, средней или тяжелой дисменореи произошло значительно реже в группе СПГ — ВМС (2/20 субъектов [ 10 процентов ] по сравнению с 9/20 ; ОШ = 0,14 , 95% ДИ 0.02-0.75) , в результате чего больше удовлетворенность пациентов (OR 3.00 , 95% ДИ 0.79-11.44) [ 50,51 ] .
В другом исследовании сравнивали липиды и другие сердечно-сосудистые переменные (интерлейкин- 6 , С- реактивный белок, сосудистые молекул клеточной адгезии) между СПГ — ВМС предметов и тех, кто получает агонист ГнРГ, сложились более благоприятные изменения, наблюдаемые в группе СПГ — ВМС [ 52 ] .
Изучение 22 женщин, страдающих от боли, связанной с эндометриозом сравнили эффекты шесть месяцев лечения с LNG- ВМС (N = 11) по сравнению с агонистом ГнРГ (N = 11) . Пред-и пост — обработки образцы eutopic и эктопического эндометрия оценивали на обоих пролиферативных и апоптоза маркеры и рецепторы гормонов. Индекс пролиферации клеток был значительно сокращен в эпителии и строме как eutopic и эктопического эндометрия в обеих группах. Только пользователи ВМС показали повышенный H- рейтинг в Fas в обеих тканях (р <0,05) . В eutopic эндометрия, обе обработки снижена экспрессия ER -альфа и PR- А, в то время как в эктопического эндометрия, только лечение СПГ — ВМС опустил выражение. Это показывает, что, неожиданно, «местным» применение левоноргестрела -рилизинг ВМС производится терапевтические эффекты на эктопического эндометрия и в еще большей апоптоза эффект, чем агониста ГнРГ.
Обзор различных медицинских и хирургических методов лечения эндометриоза можно найти отдельно. (См. » Общие сведения о лечении эндометриоза » .)

Гипоэстрогенной состояние приводит к атрофии эктопического эндометрия и последовательно уменьшает или устраняет эндометриоз связанных боль. (См. » Основа для гормонального лечения » выше.)
Для женщин с хронической эндометриоза связанных тазовой боли, мы предлагаем агонист ГнРГ, а не даназол (класс 2B) . Агонисты ГнРГ имеют более благоприятный профиль побочных эффектов и, в отличие овариэктомии, не отражаться на плодовитости. (См. » Эффективность » выше.)
Добавить — назад Результаты терапии в меньшем количестве вазомоторных симптомов и меньше потери костной массы, чем при агонист GnRH используется в качестве монотерапии. Несколько вариантов надстройки назад доступны (таблица 3) . Мы индивидуализировать продолжительность лечения в соответствии с симптомами и репродуктивных планов каждого пациента. (См. » гонадолиберин с дополнительными задней терапии» выше.)
Мы предлагаем агонист ГнРГ плюс норэтиндронацетата (5 мг) в качестве первой линии терапии (класс 2В) . Эта схема, как представляется, сохранить минеральную плотность костной ткани лучше, чем в низких дозах эстрогена и прогестина надстройкой спине. (См. » прогестин только дополнения Back ‘ выше.)
Для женщин, которые имеют значительные побочные эффекты от прогестина высокой дозой, мы предлагаем агонист ГнРГ плюс низкой дозы эстрогена и прогестина добавить защитник (класс 2B) . (См. » эстроген плюс прогестин дополнения Back ‘ выше.)
Если стероидный добавку- терапия не представляется возможным, мы предлагаем уменьшение дозы агониста ГнРГ или увеличения интервала между приемами (степень 2С) . (См. » Low гонадолиберин дозы » выше.)

Более подробная информация на различные темы акушерства и гинекологии на сайте: http://drmedvedev.com/
ЛИТЕРАТУРА

1. Ling FW. Randomized controlled trial of depot leuprolide in patients with chronic pelvic pain and clinically suspected endometriosis. Pelvic Pain Study Group. Obstet Gynecol 1999; 93:51.
2. Ranney B. Endometriosis. 3. Complete operations. Reasons, sequelae, treatment. Am J Obstet Gynecol 1971; 109:1137.
3. Gray LA. Endometriosis of the bowel: role of bowel resection, superficial excision and oophorectomy in treatment. Ann Surg 1973; 177:580.
4. Hammond CB, Rock JA, Parker RT. Conservative treatment of endometriosis: the effects of limited surgery and hormonal pseudopregnancy. Fertil Steril 1976; 27:756.
5. Levine D, Kaufman L, Cuenca VG, Badawy SZ. Cell growth effects of leuprolide on cultured endometrioma cells. J Reprod Med 2007; 52:581.
6. Hornstein MD, Surrey ES, Weisberg GW, Casino LA. Leuprolide acetate depot and hormonal add-back in endometriosis: a 12-month study. Lupron Add-Back Study Group. Obstet Gynecol 1998; 91:16.
7. Dlugi AM, Miller JD, Knittle J. Lupron depot (leuprolide acetate for depot suspension) in the treatment of endometriosis: a randomized, placebo-controlled, double-blind study. Lupron Study Group. Fertil Steril 1990; 54:419.
8. FDA Drug Safety Communication: Update to Ongoing Safety Review of GnRH Agonists and Notification to Manufacturers of GnRH Agonists to Add New Safety Information to Labeling Regarding Increased Risk of Diabetes and Certain Cardiovascular Diseases file://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm229986.htm (Accessed on October 21, 2010).
9. Henzl MR, Corson SL, Moghissi K, et al. Administration of nasal nafarelin as compared with oral danazol for endometriosis. A multicenter double-blind comparative clinical trial. N Engl J Med 1988; 318:485.
10. Barbieri RL. Comparison of the pharmacology of nafarelin and danazol. Am J Obstet Gynecol 1990; 162:581.
11. Prentice A, Deary AJ, Goldbeck-Wood S, et al. Gonadotrophin-releasing hormone analogues for pain associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev 2000; :CD000346.
12. Shaw, RW. Goserelin depot preparation of LHRH analogue used in the treatment of endometriosis. In: Current concepts in endometriosis, Chadha, DR Buttram, VC (Eds), Alan R. Liss, New York 1990. p.323.
13. Cirkel, U, Schweppe, KW, Ochs, H, et al. Effects of LHRH agonist therapy in the treatment of endometriosis. In: Gonadotropin down-regulation in gynecological practice. Vol 225, Chadha, DR, Willemsen, WNP (Eds). Aln R Liss, New York 1986. p. 189.

I. Блокаторы

Список производителей:

Препараты:

Диферелин

Декапептил

Люкрин-депо (Lucrin depot)- лейпрорелин

Обладает антиэстрогенным, антиандрогенным действием, область применения - лечение эндометриоза, гормонозависимых опухолей, к которым относятся рак предстательной железы, фибромиома матки. Люкрин-депо способствует снижению концентрации эстрадиола у женщин, тестостерона у мужчин, кроме того, торможению инкреции гипофизом ФСГ, ЛГ.

При инъекции внутримышечно создаётся депо, которое способно поддерживать эффективную концентрацию вещества 30 дней. Показатель биодоступности составляет примерно 90 %.

После лечение препаратом прекращается, физиологическая секреция гормонов постепенно восстанавливается.

Гозерелин, синарел, бусерелин

Данные препараты представляют собой назальные спреи.

Золадекс

Препарат является синтетическим аналогом естественного рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (ЛГ). Часто используют, проводя искусственное оплодотворение. Приём лекарства способствует сокращению концентрации эстрадиола в сыворотке крови, является результатом подавления секреции ЛГ передней доли гипофиза. Представляет собой капсулы, которые, попадая внутрь, медленно растворяется, благодаря чему субстанция, находящаяся внутри, высвобождается равномерно. Концентрация сохраняется четыре недели.

Новое поколение:

Мочевые гонадотропины

Сюда относятся Меногон, Пергонал, Хумегон.

Пергонал

Препарат содержит активное действующее вещество – менотропин, содержащий человеческий менопаузный гонадотропин. Содержание ЛГ, ФСГ гормонального вещества имеет соотношение 1:1.

Пергонал используется, проводя искусственное оплодотворение, способствует стимуляции роста, созревания фолликул, повышает концентрацию эстрогена крови, также вызывает пролиферацию эндометрия. Препарат необходимо вводить внутримышечно.

Пергонал имеет противопоказания. Резко выраженная чувствительность к менотропинам, аномальное развитие половых органов, гинекологические кровотечения неясной этиологии, персистирующее увеличение яичников, киста яичников, возникшая не по причине поликистозного яичника, миома матки, первичная яичниковая недостаточность.

Лечение гонадотропинами может стать причиной многоплодной беременности, невынашивания беременности.

Меногон (Menogon)

Препарат используется для стимуляции суперовуляции при ЭКО. Меногон содержит активное действующее вещество – менотропин, вырабатываемый из мочи женщин, находящихся в постменопаузе. Содержит ФСГ, ЛГ, соотношение 3:1. Гонадотропное фармакологическое действие. Способствует стимуляции созревания фолликул.

Метродин (Metrodin)

Препарат используется при лечении бесплодия в программах экстракорпорального оплодотворения. Представляет собой фолликулостимулирующий гормон, который вырабатывается из мочи женщин, находящихся в постменопаузе. Препарат способствует стимуляции роста и созревания фолликулов, а также повышению уровня эстрогена в крови и пролиферации эндометрия. Лютенизирующего действия не наблюдается.

Хумегон (Humegon)

Препарат гонадотропных гормонов гипофиза, способствует активизации созревания фолликул, яйцеклетки (до наступления преовуляторного периода), восполняя нехватку ФСГ, ЛГ. Выработка половыми железами стероидных гормонов за счёт воздействия препарата значительно повышается. Врачи часто назначают его для лечения бесплодия.

Рекомбинатные гонадотропины

(Пурегон, Гонал-Ф)

Пурегон (Puregon) - фоллитропин бета

Препарат представляет собой чистый фолликулостимулирующий гормон, результат генной инженерии. Для стимуляции фолликулов при ЭКО используются меньшие дозы по сравнению с мочевыми препаратами, поскольку Пурегон отличается более мощным действием. Одно существенное отличие – отсутствие эффекта гиперстимуляции яичников.

III.Триггеры овуляции

Триггерами овуляции являются лекарства, имитирующие либо же стимулирующие выброс ЛГ. Благодаря их воздействию яйцеклетка созревает, наступает овуляция. Показания к применению - лечение бесплодия (некоторые его формы).

Производители: Ferring, Aeras-Serono, Arzeimittel,Organon

Препараты:

Экстракорпоральное оплодотворение осуществляется, применяя следующие препараты, содержащие хорионический гонадотропин человека: Хорагон, Профази, Прегнил.

Существуют также лекарственные средства, не получившие практического применения, достаточно хорошо описанные теорией:

Рекомбинантный ХГч (ovidrel);

Рекомбинантный ФСГ;

Рекомбинантный ЛГ (LHadi);

ГнГРГ, агонисты ГнГРГ;

Антагонисты ГнГРГ.

Профази

Содержит активное вещество – хорионический гонадотропин, вырабатывающийся из мочи беременных женщин. Способствует стимуляции стероидогенеза половых желёз, выработке эстрогена, прогестерона - постовуляционный период. Назначают, когда осуществляется искусственное оплодотворение.

Следует проявлять осторожность, назначая Профази женщинам с заболеваниями почек, сердечной недостаточностью, гипертонией, мигренью, эпилепсией.

Иногда применение лекарственного средства может спровоцировать развитие синдрома гиперстимуляции яичников. Тогда приём препарата следует прекратить. Лечение гонадотропинами чаще развивается многоплодная беременность, также повышается риск невынашивания беременности.

Хорагон (Horagon)

Препарат способствует стимуляции выработки прогестерона, эстрогенов у женщин в постовуляционном периоде, тестостерона – у мужчин. Кроме того, Хорагон провоцирует усиление стероидогенеза половых желёз. Рекомендуется как стимулятор овуляции при ЭКО.

Имеются побочные эффекты: одновременное применение с кломифенцитратом, меногоном, препарат может спровоцировать появление синдрома гиперстимулированных яичников. Это чревато их разрывом.

IV. Поддержка функции желтого тела (вторая фаза)

Утрожестан (Utrogestan)

Производитель: Лаборатории Besins-Iscovesco Lab., Франция

Активное вещество - гормон жёлтого тела, прогестерон натуральный микронизированный.

Препарат используется как стимулятор образования секреторного эндометрия пациенток, которым необходимо экстракорпоральное оплодотворение. Благодаря его воздействию, образуется достаточное количество секреторного эндометрия, способствующего нормальной имплантации яйцеклетки. Слизистая оболочка матки после приёма препарата переходит в секреторную фазу. После того, как произойдёт искусственное оплодотворение, слизистая принимает состояние, необходимое, чтобы оплодотворённая яйцеклетка могла нормально развиваться. Препарат блокирует овуляцию, не обладая андрогенной активностью.

Возможные побочные эффекты: аллергические реакции, небольшая сонливость, иногда появляется головокружение, обычно прекращающееся спустя 2-3 часа после приёма лекарства.

Практикуется вагинальное использование препарата.

Дюфастон

Производитель: Solvay Pharmaceuticals B.V. , Голландия

Активное действующее вещество – дидрогестерон.

Препарат избирательно воздействует на слизистую оболочку матки, способствуя наступлению секреторной фазы эндометрия.

Показания к применению: нехватка собственных эндогенных прогестеронов. Препарат назначают для поддержки лютеиновой фазы после переноса эмбрионов.

Прогестерон

Имеет вид масляного раствора. Инъекции (1%, 2,5%).

Производитель: Россия.

Препарат используется для внутримышечного введения.

Инъекции Прогестерона являются весьма болезненными, длительное лечение может способствовать появлению шишек.

Хорагон (Horagon)

Инъекции Хорагона - 3,6,9 -й дни постовуляционного периода. Происходит стимуляция жёлтого тела.

Эстрофем(estradiol) 2 мг

Изготовитель: NOVO NORDISK A/S Дания

Препарат содержит активное действующее вещество эстрадиол.

Эстрофем представляет собой гормональное лекарственное средство, способствующее компенсации нехватки эндогенных эстрогенов, которое может появиться после искусственного оплодотворения, появлению пролиферативных изменений эндометрия. Применяется как стимулятор развития матки. Эстрофем способствует повышению либидо, поддержания нормальной структуры костной ткани.

Побочные эффекты:

Может наблюдаться болезненность молочных желёз, головная боль, тошнота, отёки, маточные кровотечения, обострение желчнокаменной болезни. Все побочные эффекты, как правило, являются временными, через некоторое время самостоятельно проходят. Если же неприятные ощущения продолжаются длительный период, следует обратиться к врачу.

Прогинова (Proginova) - эстрадиола валериат.

Призводитель: Shering-Германия

Препарат способствует восполнению дефицита эндогенных эстрогенов, появлению пролиферативных изменений в эндометрии, поддержанию нормальной структуры костной ткани. Назначают после осуществления искусственного оплодотворения.

Побочные эффекты:

При назначении препарата иногда наблюдаются головные боли, тошнота, очень редко отмечается изменение веса, нагрубание молочных желез, маточные кровотечения.

Метипред (метилпреднизолон)

Изготовитель: ORION CORPORATION, Финляндия.

Является гормональным препаратом, используется как вещество, подавляющее иммунитет, препятствующий отторжению подсаженного эмбриона.

Общие показания к применению:

Реакции отторжения после операций по трансплантации тканей, органов, к которым относится искусственное оплодотворение, некоторые нарушения функции печени, почек, аллергические заболевания, неспецифический язвенный колит.

Побочные эффекты:

Со стороны эндокринной системы: увеличение веса, подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочниковой функции, гирсутизм, снижение устойчивости к углеводам.

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность, снижение устойчивости к инфекционным заболеваниям, иммуносупрессия.

Со стороны нейропсихической сферы: бессонница, депрессивные состояния.

Со стороны органов зрения: катаракта, обострение грибковых, вирусных заболеваний глаз, увеличение внутриглазного давления.

Кроме того, после применения может наблюдаться тошнота, изменения аппетита, склонность к тромбоэмболии.

Дексаметазон

Изготовитель: Weimer Pharma-Германия.

Препарат представляет собой мощный глюкокортикоидный препарат, оказывает иммунодепрессивное, противовоспалительное, противошоковое, противоаллергическое, антитоксическое действие.

Назначая глюкокортикоиды, следует учитывать следующий факт: уровень кортизола достигает максимального уровня рано утром. Если используется для подавления уровня андрогенов (когда дисфункция коры надпочечников), принимать рекомендуется вечером, при аутоиммунных нарушениях глюкокортикоиды лучше всего принимать утром, тогда риск побочных эффектов минимален.

Применение любых препаратов необходимо согласовать с лечащим врачом!
Подробнее: http://www.probirka.org/farmakologicheskie-metody/209-farmakologiya.html

I. Блокаторы

Агонисты (аналоги) гонадотропин-рилизинг гормона

Гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ), вырабатывается гипоталамусом. Ему присуща ярко выделенная специфичность. ГнРГ создаёт довольно прочные комплексы, взаимодействуя чаще всего только с соответствующими рецепторами, которые расположены в передней доле гипофиза, также некоторыми белками. После того, как первая фаза активации гипофиза проходит (как правило, через 7-10 дней), чувствительность ГнРГ к стимулам начинает снижаться.

Тогда происходит понижение уровня ЛГ, ФСГ, приостанавливается стимуляция яичников. Уменьшается количество эстрогена, его уровень опускается ниже 100пмоль/л. Подобные характеристики наблюдаются у женщин, находящихся в постменопаузе. Количество продукции тостестерона, прогестерона, вырабатываемых яичниками, также уменьшается.

Агонисты гонадотропин-рилизинг гормона увеличивают вероятность наступления оплодотворения благодаря программам ЭКО.

Применение агонистов гонадотропинов имеет побочные эффекты. Как правило, появляются неприятные симптомы из-за недостаткка эстрогенов, развивается гипоэстрогенное состояние, сопровождающееся головной болью, потливостью, приливами, ощущением сухости во влагалище, перепадами настроения, депрессивными состояниями.

Наиболее опасно влияние агонистов на костную ткань, плотность которой может уменьшиться вследствие длительного применении данных лекарств. Существуют данные, согласно которым, некоторое восстановление костной ткани наблюдается на проятжении года после того, как окончено лечение агонистами.

Список производителей:

(Ferring Arzeimittel, Германия)

(Beaufour Ipsen International, Франция)

(Astra Zeneca, Великобритания)

Препараты:

Диферелин

Искусственный декапептид, является аналогом естественного ГнРГ

Декапептил

Стерильный набор для депо-инъекций, а также для ежедневных назначений, который полностью готов к употреблению. Состоит из: 1)шприц, содержащего суспензирующий препарат 2) обычного шприца 3) микрокапсул, содержащих трипорелин 4) инъекционных иглы, соединительного элемента.

Трипторелин, составляющий активную основу медикамента, является искусственным аналогом ГнРГ. Имеет более длительный период полураспада. Используется при проведении искусственного оплодотворения.

Концентрация препарата в крови сокращается до минимума при внутримышечном введении за 44 дня, подкожном – 64 дня.