Всего несколько дней назад , которые в нашем праве посвящены использованию человеческих клеток и тканей (биоматериалу). Вчера вечером материал устарел... 23 июня 2016 г. Президент РФ подписал Закон № 180-ФЗ О биологических клеточных продуктах (далее - БКП). Детальное рассмотрение данного документа займет немало времени (закон большой - аж 127 страниц и местами совершенно не ясно, зачем нужны те или иные нормы...), однако ряд положений, связанных как раз с оборотом биоматериала, можно кратко рассмотреть сейчас.
1. Закон определил, что таоке биоматериал (ст. 2), это биологические жидкости, ткани, клетки, секреты и продукты жизнедеятельности человека, физиологические и паталогические выделения, мазки, соскобы, смывы, биопсийный материал. Достаточно широко, чтобы едва ли не все, кроме человеческих органов, туда попало.
2. Сфера действия данного закона довольно ограниченна. Согласно ст. 1 он применяется только в связи с БКП на всех этапах их «жизни» (от разработки и испытания до уничтожения), а также к забору и обороту человеческого биоматерилаа - но только в целях производства БКП. Закон не относится не только к донорству крови (ее компонентов), или к сфере репродуктивных технологий, но даже к забору биоматериала для научных или учебных целей.
Подобное различие выглядит, на мой взгляд, странно. Основная часть биоматериала во всем мире собирается либо в ходе медицинских вмешательств, либо научными центрами. Именно они аттрибутируют, анализируют, хранят и предоставляют заинтересованным лицам человеческие клетки и ткани, учреждая для этого всевозможные биобанки. Во множестве случаев они выводят и те чистые клеточные линии, на которых испытываются те или иные лекарства. Выходит, что вся эта деятельность по-прежнему остается вне специального правового регулирования? Или п. 3 ст. 37, который разрешает уполномоченному органу исполнительной власти устанавливать правила работы биобанков, будет использован для решения всех возникающих вопросов в ведомственном приказе, то есть для расширения административного регулирования тех отношений, которые должны регулироваться законом?
3. Формально, только указанной сферой ограничены и принципы использования биоматериала - добровольность, соблюдение охраняемых законом тайн, соблюдение требований безопасности (ст. 3). Эти принципы видятся относительно понятными и не требуют, на мой взгляд, подробных комментариев.
3.1 Зато следует выделить принцип недопустимости создания эмбрионов в целях производства БКП, а также использования при их разработке или производстве материалов, оплученных путем "прерывания процесса развития эмбриона или плода человека или нарушения такого процесса".
В общем виде понятно, что аборт не должен стать средством наживы (и в этом смысле появление такой нормы - прогресс по сравнению с действующим режимом, когда к абортированным тканям могут быть применены только правила о медицинских отходах). Однако законодатель в этих же правилах противопоставил эмбрион плоду («развития эмбриона ИЛИ плода человека»), что вынудит всех искать ответ на вопрос, в чем же между ними разница. Например, ст. 3 испанского закона О биомедицинских исследованиях говорит о том, что эмбрион - стадия развития до 56 дня, а плод - та стадия развития эмбриона, когда он имеет сформированные органы и внешность человека, начиная с 57 дня после оплодотворения и до родов. У нас ранее эмбрион определялся как зародыш человека на стадии развития до 8 недель (ст. 2 О временном запрете на клонирование человека). Значит ли это, что и у нас эмбрион - первые 56 дней, а затем - плод?
3.2 Следует также остановиться и на принципе безвозмездности. Согласно той же самой ст. 3 он является основой обращения БКП. Однако далее закон говорит о недопустимости купли-продажи биологического материала. Неизбежно возникают вопросы: а менять можно? а передать как материал в договоре подрда (НИОКР)? а предоставлять безвозмездно? Положительный ответ сделает введенное правило формальаностью, которую просто обойти.Кроме того, ничто не мешает сначала в научных целях получить клеточную линию (ст. 3), которая может отчуждаться совершенно спокойно не возмездных началах (ибо не подпадает под определение биоматериала)
Кроме того, не понятно, в каких отношениях запрет купли-продажи может иметь значение. В отношениях по забору биоматериала? Вряд ли - он будет дублировать ранее сформулированный принцип безвозмездности. В отношениях по производству БКП (то есть в отношениях между организацией, которая его получила, и третьими лицами)? Подобное толкование объясняет самостоятельность принципа, но заставляет делать и новые выводы.
Во-первых, подобный подход неизбежно получит значение общего начала в российской биомедицине. Он основан на идее беценности человеческого тела и его производных, которые не могут быть как таковые источниками получения финансовой выгоды (ст. 21 и 22 Конвенции о правах человека в биомедицине, Овьедо, 1997). В действующем российском праве подобного положения нет, указанная конвенция нами не ратифицирована. Однако она созвучна тем базовым идеям бескорыстного донорства, которые являются основами нашего законодательства о донорстве крови или трансплантологии (само понятие донора также ориентирует нас на безвозмездность).
Однако, во-вторых, он едва ли будет соблюдаться - уже давно понятно, что светлые идеи недопустимости превращения человеческого тела в товар на практике не работают. И потому для донорства крови законодатель уже допускает возмездность, для ее передачи - отчуждение за плату, рынок половых клеток уже никого не смущает... И в области оборота БКП недопустимость купли-продажи (если понимать ее широко - как недопустимость возмездных сделок с биоматериалом) будет означать не что иное как остановку процесса научных исследований и производства, ибо затраты за сбор, хранение и анализ биоматериала нечем будет окупить.. Понятно, что у разработчиков и производителей обратная цель, а значит, вовлечение тканей в коммерческий оборот и у нас будет нарастать.
4. Согласно ст. 33 сбор биоматериала производится лицензированной медицинской организацией почему-то только на основании договора с производителем БКП и за его счет. Означает ли это, что медицинская организация - лишь агент и право на биоматериал сразу переходит к производителю? На чем основано это ограничение? Думается, что оно носит формальный характер и не препятствует и иной деятельности по сбору материала. Ведь его получение для научных или иных целей данным законом вообще не регулируется... Поэтому его можно собрать и затем предоставить. Возможно, ситуацию разрешат очередные правила получения биоматериала, которые предстоит утвердить уполномоченному органу (п. 2 ст. 33).
Ему же придется разработать и форму информированного согласия на донорство биоматериала (п. 8 ст. 33). Вообще, правила об ИДС на забор биоматериала в данном случае прописаны заново и потому предстоит сопоставить их как с правилами об ИДС в ФЗ Об основах охраны здоровья граждан, так и с введенным ноывм законом понятием "информационный листок пациента», в котором не только содержится информация о клиническом исследовании БКП, но и подтверждается согласие пациента в нем участвовать (ст. 2).
5. Ознакомление с правами донора (п. 1 ст. 34 - отказ от предоставления материала, получение информации, в том числе - с результатами обследования, получение помощи в рамках госгарантий в случае осложнений, "защиту прав и охрану здоровья") оставляет открытым вопрос о том, а зачем донору жертвовать свои ткани. Применительно к закону о донорстве крови уже отмечалось, что отсутствие идеи полного альтруизма не позволяют обеспечить необходимый запас донорской крови (см. Мохов А.А.. Новый закон о донорстве крови не решает главной проблемы - обеспеченности здравоохранения донорской кровью и ее компонентами //Медицинское право. 2013. № 1.). Однако в области донорства крови идея бескорыстной помощи больным имеет давнюю историю и относительно широко распространена в обществе. В области же новых технологий, которые, очевидно, будут направлены на извлечение прибыли конкретными производителями, побудить граждан что-то сдать будет ощутимо тяжелее.
5. Донор обязан сообщить информацию о своем здоровье (п. 2), перечень существенных обстоятельств здесь также будет утвержден на ведомственном уровне, а также пройти медобследование (при прижизненном донорстве). Интересно положение о том, что искажение информации о своем здоровье является основанием для ответственности (административная законом не установлена, видимо, речь идет о гражданско-правовой...).
6. Неприятный сюрприз ождает те организации, которые уже создаи у себя биобанки или собираются их создать. П. 3 ст. 37 предписывает Минздраву утвердить требованя к их организации и деятельности, а также правила хранения биоматериала и приготовления клеточных линий.
7. Наконец, п. 1 ст. 38 указывает, что непостребованные клеточные линии и биологический материал подлежат уничтожены в порядке, который предусмотрен законодательством об охране здоровья граждан. На сегодня ФЗ-323 есть только ст. 49 «Медицинские отходы», которая содержит только одно содержательное правило - медицинские отходы утилизируют в порядке, который предусмотрен санитарно-эпидемиологическим законодательством. На практике это означает необходимость применять “Санитарно-эпидемиологические требования к обращению с медицинскими отходами” , согласно которому БКП будет, скорее всего, отнесен к классу Б или В. Такие отходы должны быть, если коротко, выкинуты (Б (органов, тканей и т.д. п. 4.18 предписывает их захоронение в специальных могилах или сжигание, а п. 5.2 допускает их обезвреживание централизованным способом, предполагающим их вывоз за пределы территории организации, в которой они образовались. Пункт 5.9 устанавливает правила термического уничтожения отходов классов Б и В на мусоросжигательном заводе) . Масса ссылок нормативного материала для того, чтобы указать на урну, едва ли это верх законодательной техники…
Итак, наше законодательство обогатилось новым актом, который прямо регулирует процесс получения, оборота и уничтожения биоматериала, хотя бы и одной только сфере - БКП. Появление общих начал в данной области, безусловно, окажет положительное влияние и на соседние области, сделав применение закона более системным. Однако в частностях новый закон вызывает, как обычно, множество вопросов. И ведь мы пока погвоорили лишь про "вспомогательные" нормы. Главное-то еще впереди...
Ю.В. Олефир
1 , В.А. Меркулов
1 , Б.К. Романов
1 , В.В. Дудченко
1 , П.И. Попов
2 , Д.В. Бутнару
3 , Е.В. Мельникова
1 , О.В. Меркулова
1 , А.А. Чапленко
1 , А.Н. Яворский
1
1 Научный центр экспертизы средств медицинского применения Минздрава России
2 Российский университет дружбы народов Минобрнауки России
3 Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России
В связи с вступлением в действие с 1 января 2017 г. Федерального закона №180-ФЗ «О биомедицинских клеточных продуктах» актуален вопрос о формировании национальной номенклатуры данных средств медицинского применения. В статье сделана попытка обобщить имеющийся международный опыт разработки номенклатуры препаратов клеточной терапии, а также сформулировать национальные подходы к номенклатуре БМКП. Проведенный анализ свидетельствует о целесообразности гармонизации национальной номенклатуры БМКП со схемой наименования продуктов клеточной терапии, разработанной ВОЗ.
Biomedical cell products nomenclature
Y.V. Olefir
1 , V.A. Merkulov
1 , B.K. Romanov
1 , V.V. Dudchenko
1 , P.I. Popov
2 , D.V. Butnaru
3 , E.V. Melnikova
1 , O.V. MErkulova
1 , A.A. Chaplenko
1 , A.N. Yavorsky
1
1 Scientific centre for expertise of medicinal products, Russia’s Ministry of Health
2 People"s Friendship University of Russia, Moscow
3 First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov, Russia’s Ministry of Health
Due to the entry into force of Federal Law №180-FZ "On biomedical cell products", creation of a system is becoming a challenge. This paper is an attempt to summarize the international experience of cell therapy products naming and to develop national approaches for biomedical cell products nomenclature. Based on results of the analysis, it seems appropriate to harmonize the national system of biomedical cell products naming with the scheme developed by the World Health Organization.
В начале XX столетия мировая общественность стала свидетелем всплеска ярких достижений в таких направлениях фундаментальной науки, как молекулярная биология и генетика, на основе которых стало возможным создание гибридомных и клеточных технологий с формированием новых отраслей высокотехнологичного производства, - биотехнологии и генной инженерии.
Накопленный к настоящему времени научно-методический и технологический потенциал в сфере клеточной и молекулярной биологии позволил начать разработку инновационных средств профилактики, диагностики и лечения широкого спектра заболеваний человека, осуществлять регенерацию поврежденных тканей и органов с помощью клеточной терапии. В результате этого в мире начали быстрыми темпами развиваться такие принципиально новые направления медицинской науки и практики, как биомедицина и регенеративная медицина.
В соответствии со Стратегией развития медицинской науки Минздравом России сформировано 14 медицинских научных платформ, в рамках которых реализуется более 110 актуальных научных проектов по основным приоритетным направлениям. Проекты в рамках медицинских научных платформ соответствуют мировым приоритетам развития биомедицины, среди которых персонализированная и регенеративная медицина, клеточная и тканевая инженерия занимают значительное место .
Уже первые итоги развития этих направлений науки в нашей стране показали, что в рамках биомедицины появилась возможность эффективно переносить наиболее перспективные результаты фундаментальных исследований в сферу реальных научно-технических разработок, целью которых является создание востребованных медицинской практикой инновационных средств медицинского применения. На этой основе формируется новое интегральное направление медицинской науки и практики - трансляционная медицина.
Одним из перспективных инновационных направлений биомедицины, способных привести к прорыву в терапии многих заболеваний, для которых в настоящее время не существует эффективных методов лечения, является клеточная терапия. Разработка и применение препаратов, содержащих жизнеспособные клетки человека, активно осуществляются в странах Западной Европы, США, Японии и некоторых других.
В Европе на базе EMA создан Комитет по передовой терапии (Committee for Advanced Therapies - САТ) . Лекарственные препараты, содержащие жизнеспособные клетки человека, относятся к препаратам передовой терапии (ППТ, англ. ATMP).
В США подобная группа препаратов называется «клетки и ткани человека, а также препараты, основанные на клетках и тканях» («Human cells, tissues, or cellular and tissue based products», HCT/P) . Наиболее перспективной считается группа терапевтических вакцин от онкологических заболеваний и терапия с применением стволовых клеток. Регулирование обращения препаратов на основе клеток и тканей осуществляет Отдел по препаратам клеточной, тканевой и генной терапии CBER -- Центр оценки и изучения биологических препаратов.
Поскольку такие инновационные средства по технологии производства, составу и механизму действия принципиально отличаются от ранее известных лекарственных препаратов, в Российской Федерации они заняли особое место в классификации средств медицинского применения и получили родовое обозначение «Биомедицинские клеточные продукты» (БМКП) .
Появление этой принципиально новой группы средств медицинского применения потребовало разработки соответствующей законодательной и нормативно-правовой базы, регулирующей их обращение. В результате был принят новый Федеральный закон от 23 июня 2016 г. №180-ФЗ «О биомедицинских клеточных продуктах», вступивший в действие с 1 января 2017 г. В связи с этим приобрел актуальность вопрос о формировании национальной номенклатуры данных инновационных средств медицинского применения. Важность проблемы рационального выбора и присвоения наименований БМКП обусловлена отсутствием в отечественной литературе публикаций, посвященных этой проблеме, и рекомендаций, позволяющих разработчикам БМКП осуществлять выбор надлежащих наименований, с одной стороны, а регуляторному органу проводить экспертизу и контроль соблюдения установленных требований, с другой стороны.
В данной статье сделана попытка обобщить имеющийся международный опыт разработки номенклатуры препаратов клеточной терапии, аналогов биомедицинских клеточных продуктов, а также сформулировать национальные подходы к номенклатуре БМКП.
Проблема номенклатуры клеточных препаратов (относящихся к ППТ - в Европейском союзе, к препаратам на основе клеток и тканей человека - в США, к БМКП, регулируемым Федеральным законом 180-ФЗ, - в России) активно обсуждается во всем мире, и в каждой стране предлагаются свои подходы к их наименованию.
В ЕС процедура одобрения и контроля препаратов генной терапии, клеточной терапии и продуктов тканевой инженерии регулируется Регламентом по передовым видам терапии «The Advanced Therapies Regulation EC (No) 1394/2007», разработанным Комитетом САТ .
Изначально в ЕС для продуктов клеточной терапии было предложено использование общих наименований, являющихся описательными. При этом эксперты полагали, что, несмотря на преимущества коротких названий, разработка схемы наименования при помощи МНН для этого быстроразвивающегося класса медицинских продуктов является преждевременной. Было предложено стандартизировать атрибуты, используемые в общих наименованиях, такие как источник клеток, их анатомическое происхождение, статус дифференцировки, тип клеток, класс продукции и производственная информация. Позднее этот подход был пересмотрен в пользу использования МНН.
Существенный вклад в развитие научных подходов к рациональному выбору названий препаратов на основе клеток и тканей человека вносит рабочая группа по клеточной терапии Совета по принятым наименованиям США (Working group for cell therapies US Adopted Names Council, USAN), в которую входит представитель американского регулятора U.S. Food and Drug Administration (FDA) .
В США в 2005 г. Рабочая группа по клеточной терапии USAN и CBER FDA разработала номенклатурную схему наименования, которая применяется ко всем продуктам клеточной терапии, за исключением минимально обработанных гемопоэтических клеток, комбинированных продуктов и профилактических вакцин. Схема также охватывает нерекомбинантные пептиды и белковые препараты из клеток/тканей, используемые в иммунотерапии, однако она не применяется к химически синтезированным пептидам или рекомбинантным белкам. Так как большинство продуктов клеточной терапии подвергается какой-либо обработке или модификации, то обработка/модификация рассматривается как часть продукта и, следовательно, является частью наименования. Обработка/модификация включает трансдукцию клеток векторами или вирусами, слияние клеток с опухолевыми клеточными линиями (например, при получении моноклональных антител), инкубирование клеток с пептидами, клеточными лизатами или другими веществами.
В соответствии с номенклатурной схемой, разработанной рабочей группой по клеточной терапии USAN, частью наименования препаратов клеточной терапии являются тип/источник клеток и вид обработки/модификации продукта, представленные в виде инфиксов (табл. 1 ).
В названии может быть несколько инфиксов, например инфикс 1, определяющий вид обработки/модификации (таких инфиксов может быть более одного), и инфикс 2, характеризующий тип/источник клеток. Стоит отметить, что информация об обработке и/или модификациях клеток указывается также и в инструкции по применению.
Инфиксы, определяющие обработку/модификацию продукта, всегда предшествуют инфиксу, характеризующему тип/категорию клеток. В случае такой обработки продукта, как слияние с опухолевой клеткой (что также указывается в инструкции по применению), частью наименования будет являться инфикс –фус/‑fus. Например, продукт дендритных клеток, слияние которых было выполнено с различными опухолевыми клетками, будет иметь окончание наименования –фусденцел/‑fusdencel.
Для того чтобы дифференцировать различные типы стволовых клеток, используется инфикс для типа клеток, стоящий перед инфиксом для клеток-предшественников ‑тем‑/‑tem‑. Например, нейрональные стволовые клетки будут обозначены инфиксом –нейротемцел/‑neurotemcel.
Если исходные клетки были трансдуцированы вектором или вирусом, то в этом случае используется инфикс –ген‑/‑gen‑. Например, наименование продукта эпителиальных клеток сетчатки глаза, трансдуцированных плазмидной ДНК, будет иметь инфикс –генретцел/‑genretcel.
Для опухолевых/раковых клеточных линий, используемых при подготовке терапевтических иммуномодуляторов (онковакцин), инфикс для типа/источника опухолевых клеток не включается в наименование.
Для всех продуктов клеточной терапии применяется суффикс -цел/-cel.
Уникальность наименований различных препаратов на основе клеток и тканей человека в одной категории достигается с помощью применения различных префиксов (приставок).
Производители предлагают/заявляют префиксы наименований, а их экспертизу осуществляет Совет USAN.
При создании наименований препаратов на основе клеток и тканей человека также используются квалификаторы в виде букв после дефиса в конце наименования. Применяются следующие квалификаторы: T = аутологичный; L = аллогенный; X = ксеногенный.
Таким образом, в соответствии с номенклатурной схемой USAN наименования препаратов на основе клеток и тканей человека (аналогов российских биомедицинских клеточных продуктов) конструируются следующим образом:
Наименование продукта = префикс + инфикс 1 + инфикс 2 + ‑стем‑квалификатор
Тип исходных клеток в продукте всегда предшествует суффиксу –цел/‑cel. Остаточные или примесные клетки не являются частью наименования. Информация о примесях (клетках и реагентах) указывается в инструкции по применению продукта. Например, в случае аутологичного продукта фибробластных клеток частью наименования будет –фиброцел‑T/–fibrocel‑T или –фицел‑T/‑ficel‑T.
Профилактическим вакцинам присваиваются описательные наименования (например, вакцина против гепатита В). В этом заключается отличие от терапевтических иммуномодуляторов, которые часто упоминаются как онковакцины. Терапевтические иммуномодуляторы, полученные с использованием неклеточных агентов, таких как нерекомбинантные белки и пептиды, выделенные из клеток/тканей или клеточных лизатов, должны иметь в своем названии суффиксы, которые отличают их от клеточных иммунных модуляторов (клеточных онко- или опухолевых вакцин). Например, предложен суффикс ‑имут/‑imut (иммунотерапевтический). Инфиксы –лиз/‑lis (клеточный лизат), ‑пеп/‑pep (пептид), ‑про(т)/‑pro(t) (белок) используются перед стем –имут/‑imut для формирования под-стем для различных неклеточных вакцин: ‑лизимут/‑lisimut (клеточные лизаты), ‑пепимут/‑pepimut (пептид) и –протимут/‑protimut (белок).
Термин «иммунная клетка» или «лейкоцит» (инфикс –лей‑/–leu‑) используется для описания гемопоэтических клеточных препаратов, которые не соответствуют определенному или специфичному типу клеток. Такие препараты клеток могут состоять из смеси различных клеточных элементов крови, нескольких элементов крови, таких как T-, B- или NK-клетки, или антиген-представляющих клеток (АРС), которые не подпадают под определение дендритных клеток, все они будут включены в категорию гемопоэтических клеточных препаратов. Такая обработка продукта, как активация (с помощью цитокинов/лекарственных препаратов и т.д.), не включается в наименование.
При разработке номенклатурной схемы препаратов на основе клеток и тканей человека эксперты Совета USAN учитывали тот факт, что наименование должно быть достаточно коротким, чтобы поместиться на криопробирках или других небольших контейнерах.
Примеры названий зарегистрированных в США препаратов для клеточной терапии приведены в таблице 2 .
В отличие от номенклатурной схемы ЕС, предусматривающей учет -6-7 и более параметров, номенклатурная схема USAN позволяет создавать наименования на основании 5 параметров. При этом остается вопрос о возможности использования в схеме USAN большего количества параметров. Наименование препаратов стволовых клеток в схеме USAN базируется на клетках или ткани, из которых получен продукт, а не на дифференцировании клеток. Тем не менее потенциально возможно добавление нового классификатора типа клеток. Кроме того, схема USAN позволяет создавать уникальные наименования, в то время как описательная схема ЕС этого не предусматривает. Эти различия затрудняют гармонизацию национальных схем.
Большое внимание медицинским продуктам, полученным с помощью новых технологий, уделяется и в Китае. Так, в 2012 г. Министерство здравоохранения Китая и Государственное управление по качеству пищевых продуктов и лекарственных средств Китая (SFDA) разработали строгие требования в отношении клинических испытаний продуктов стволовых клеток. Сфера действия документа распространяется на аутологичные и аллогенные стволовые клетки, клетки-предшественники или ткани, полученные из стволовых клеток. В документе также устанавливаются требования к обработке и контролю качества стволовых клеток в соответствии с надлежащей производственной практикой (GMP), к проведению доклинических и клинических исследований, приводятся стандарты качества и спецификации.
Несмотря на то что в настоящее время Фармакопейная комиссия Китая (ChPC) не регулирует номенклатуру продуктов клеточной терапии (в отличие от номенклатуры фармацевтических веществ) и не присваивает им одобренные китайские наименования, новые принципы и подходы к решению этого вопроса находятся в стадии разработки.
В Японии номенклатуру продуктов клеточной терапии регулирует Комитет по японским одобренным наименованиям (Japanese Accepted Name Committee) Национального института медицинских наук (National Institute of Health Sciences, NIHS). Японские наименования медицинским изделиям (JMDN) присваивает Группа по медицинским изделиям Агентства по фармацевтическим препаратам и медицинским изделиям Японии (Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, PMDA).
По состоянию на 2014 год в Японии были зарегистрированы 2 медицинских изделия - «эпидермальные клетки (аутологичные) для тяжелых ожогов» и «хондроциты (аутологичные) для хрящевых дефектов». Обоим изделиям было присвоено наименование «аутологичная ткань трансплантата человека». Продукты клеточной терапии в Японии зарегистрированы не были, и не было подано заявлений на присвоение наименований таким продуктам. Несмотря на это, Комитет по японским одобренным наименованиям активно разрабатывает принципы присвоения наименований и стремится гармонизировать национальные принципы с принципами ВОЗ относительно МНН для продуктов клеточной терапии.
В Австралии вопросы, касающиеся продуктов клеточной терапии, регулирует Администрация по изделиям медицинского назначения (Therapeutic Goods Administration, TGA). В соответствии с принятой в Австралии классификацией, продукты клеточной терапии делят на четыре категории риска. К классу 1 относятся продукты, не подвергающиеся обработке каким-либо образом, например некоторые аутологичные клетки. К классу 2 относятся продукты, подвергнутые минимальной обработке, такой как накопление или очистка. В класс 3 включены продукты, которые подвергаются обработке, отличающейся от указанной для класса 2, но не изменяющей фенотип клеток. В класс 4 включают те продукты, в которых были изменены биохимические, физиологические или иммунологические свойства клеток. Только классы 3 и 4 подлежат регистрации в Администрации по изделиям медицинского назначения Австралии, их обращение регулируется, для них необходимо присвоение наименований. Однако по состоянию на 2014 г. в Австралии продукты клеточной терапии класса 3 и 4 зарегистрированы не были, а номенклатурная схема находилась на стадии обсуждения.
В международном сообществе лидирующую роль в изучении, классификации и стандартизации международных наименований лекарственных средств играет Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), разрабатывающая стандарты номенклатуры и руководящие документы .
В 1953 г. ВОЗ была создана программа международных непатентованных наименований (МНН) для использования при идентификации лекарственных веществ любым заинтересованным лицом в любой стране мира . На сегодняшний день ВОЗ присвоила лекарственным веществам около 9 000 МНН. При выборе МНН ВОЗ руководствуется принципом использования в качестве названия одного слова, переводимого на разные языки. При этом ВОЗ избегает прямого указания на терапевтическое действие лекарственного вещества и использования отдельных букв и цифр. При создании МНН лекарственные вещества объединяются в группы, исходя из аналогичного терапевтического действия или структуры, и им присваиваются наименования, состоящие из произвольного префикса и общей основы, указывающей на принадлежность к определенной группе фармакологически активных веществ (стем) и, возможно, инфикса (или субстем). В отличие от торговых наименований лекарственных препаратов, являющихся, как правило, объектом интеллектуальной собственности правообладателя, представленного в виде идентичного товарного знака, МНН могут свободно использоваться всеми, поскольку являются общественным достоянием.
Биологическим продуктам ВОЗ присваивает МНН с самого начала программы МНН. С того времени, когда рекомбинантный человеческий инсулин стал первым рекомендованным МНН (рМНН), перечень биологических/биотехнологических продуктов заметно увеличился.
В октябре 2015 г. ВОЗ была представлена гармонизированная схема USAN-МНН для номенклатуры продуктов клеточной терапии (табл. 3* ).
* МНН, присвоенные до утверждения данной схемы, могут быть основаны на иных принципах.
Препараты, которые могут состоять из смеси различных клеточных элементов крови, подмножества элементов крови, таких как T-, B- или NK-клетки, или антиген-представляющих клеток, которые не подпадают под определение «дендритные клетки», включены в эту категорию.
Примечание:
Информацию об обработке и/или модификации и типе продукта клеточной терапии (т.е. аллогенный, аутологичный и ксеногенный) указывают в описании продукта.
1) В одном МНН допускается более одного инфикса, описывающего обработку.
2) В случае такой обработки, как культивирование клеток или активация клеток (цитокинами/препаратом, и т.д.), нет необходимости в инфиксе, но этот вид обработки указывают в описании.
3) Наименования не присваивают остаточным, контаминационным клеткам.
4) Инфикс типа клеток ‑лей‑/‑leu‑ используется для описания препаратов гемопоэтических клеток, которые не соответствуют определенному или специфичному типу клеток.
Заключение
Таким образом, проведенный анализ свидетельствует о целесообразности гармонизации национальной номенклатуры БМКП со схемой наименования продуктов клеточной терапии, разработанной ВОЗ. Унифицированный подход к выбору наименований облегчит вывод продукции отечественных производителей на зарубежные рынки, а также упростит экспертизу и контроль зарубежных биомедицинских клеточных продуктов, осуществляемые российскими регуляторными органами.
Список литературы
1. Report of Ministry of healthcare V.I. Skvortsova, Novosibirsk, 20-21 July 2015. URL: Ссылка
2. Постановление Правительства России от 21 мая 2013 г. №426 «О федеральной целевой программе «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2014-2020 годы».
3. Committee for Advanced Therapies (CAT) [Электронный ресурс]: URL: Ссылка
4. Human cells, tissues, and cellular and tissue-based products [Электронный ресурс]: 21CFR1271. URL: Ссылка (дата обращения: 19.01.2017).
5. World Health Organization. Discussion on Nomenclature for Cell Therapy Products and Proposal for Biosimilars, 15 October 2012. Ссылка
6. American Medical Association. Cellular & Non-Cellular Therapies. Cellular therapy naming scheme.
7. World Health Organization. Essential medicines and health products. Nomenclature for Cell Therapy Products. Ссылка
8. World Health Organization. INN Nomenclature Scheme For Cell Therapy Products (CTP), 2015.
Статья 1. Предмет регулирования настоящего Федерального законаСтатья 2. Основные понятия, используемые в настоящем Федеральном законе
Статья 3. Принципы осуществления деятельности в сфере обращения биомедицинских клеточных продуктов
Статья 4. Приготовление клеточной линии
Статья 5. Разработка биомедицинских клеточных продуктов
Статья 6. Доклиническое исследование биомедицинского клеточного продукта
Статья 7. Спецификация на биомедицинский клеточный продукт
Статья 8. Государственная регистрация биомедицинских клеточных продуктов
Статья 9. Представление документов для государственной регистрации биомедицинского клеточного продукта
Статья 10. Решение о выдаче экспертному учреждению и совету по этике заданий на проведение экспертиз биомедицинского клеточного продукта
Статья 11. Федеральное государственное бюджетное учреждение по проведению биомедицинской экспертизы биомедицинских клеточных продуктов
Статья 12. Организация проведения биомедицинской экспертизы биомедицинского клеточного продукта
Статья 13. Требования, предъявляемые к экспертам при проведении биомедицинской экспертизы биомедицинских клеточных продуктов, права и обязанности экспертов
Статья 14. Этическая экспертиза
Статья 15. Экспертиза качества биомедицинского клеточного продукта и экспертиза документов для получения разрешения на проведение клинического исследования биомедицинского клеточного продукта
Статья 16. Получение и оценка заключений по результатам экспертиз, проведенных в целях выдачи разрешения на проведение клинического исследования биомедицинского клеточного продукта
Статья 17. Решение о выдаче разрешения на проведение клинического исследования биомедицинского клеточного продукта
Статья 18. Экспертиза эффективности биомедицинского клеточного продукта и экспертиза отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения биомедицинского клеточного продукта
Статья 19. Повторное проведение биомедицинской экспертизы биомедицинского клеточного продукта и (или) этической экспертизы
Статья 20. Решение о государственной регистрации биомедицинского клеточного продукта
Статья 21. Регистрационное удостоверение биомедицинского клеточного продукта
Статья 22. Подтверждение государственной регистрации биомедицинского клеточного продукта
Статья 23. Внесение изменений в документы, содержащиеся в регистрационном досье на зарегистрированный биомедицинский клеточный продукт
Статья 24. Отмена государственной регистрации биомедицинского клеточного продукта
Статья 25. Государственный реестр биомедицинских клеточных продуктов
Статья 26. Обжалование решения об отказе в выдаче разрешения на проведение клинического исследования биомедицинского клеточного продукта или решения об отказе в государственной регистрации биомедицинского клеточного продукта
Статья 27. Информация, связанная с осуществлением государственной регистрации биомедицинского клеточного продукта, информация о зарегистрированных биомедицинских клеточных продуктах и биомедицинских клеточных продуктах, исключенных из государственного реестра биомедицинских клеточных продуктов
Статья 28. Организация проведения клинических исследований биомедицинских клеточных продуктов
Статья 29. Проведение клинического исследования биомедицинского клеточного продукта
Статья 30. Международное многоцентровое клиническое исследование биомедицинского клеточного продукта, пострегистрационное клиническое исследование биомедицинского клеточного продукта
Статья 31. Права пациента, участвующего в клиническом исследовании биомедицинского клеточного продукта
Статья 32. Обязательное страхование жизни, здоровья пациента, участвующего в клиническом исследовании биомедицинского клеточного продукта
Статья 33. Получение биологического материала
Статья 34. Права и обязанности донора биологического материала, его родителей и иных законных представителей
Статья 35. Производство и реализация биомедицинских клеточных продуктов
Статья 36. Маркировка биомедицинских клеточных продуктов
Статья 37. Транспортировка и хранение биологического материала, клеток для приготовления клеточных линий, клеточных линий, предназначенных для производства биомедицинских клеточных продуктов, биомедицинских клеточных продуктов
Статья 38. Уничтожение невостребованного биологического материала, невостребованных клеток для приготовления клеточных линий, невостребованных клеточных линий, предназначенных для производства биомедицинских клеточных продуктов, невостребованных биомедицинских клеточных продуктов
Статья 39. Особенности оказания медицинской помощи с применением биомедицинских клеточных продуктов
Статья 40. Информация о биомедицинских клеточных продуктах
Статья 41. Мониторинг безопасности биомедицинских клеточных продуктов
Статья 42. Приостановление применения биомедицинского клеточного продукта
Статья 43. Порядок ввоза в Российскую Федерацию и вывоза из Российской Федерации биомедицинских клеточных продуктов
Статья 44. Юридические лица, которым разрешен ввоз биомедицинских клеточных продуктов
Статья 45. Взаимодействие федерального органа исполнительной власти, уполномоченного в области таможенного дела, и уполномоченного федерального органа исполнительной власти
Статья 46. Государственный контроль в сфере обращения биомедицинских клеточных продуктов
Статья 47. Ответственность за нарушение законодательства Российской Федерации об обращении биомедицинских клеточных продуктов
Статья 48. Возмещение вреда, причиненного жизни и здоровью граждан вследствие применения биомедицинских клеточных продуктов
Статья 49. Порядок вступления в силу настоящего Федерального закона
О биомедицинских клеточных продуктах
Статья 1. Предмет регулирования настоящего Федерального закона
1. Настоящий Федеральный закон регулирует отношения, возникающие в связи с разработкой, доклиническими исследованиями, клиническими исследованиями, экспертизой, государственной регистрацией, производством, контролем качества, реализацией, применением, хранением, транспортировкой, ввозом в Российскую Федерацию, вывозом из Российской Федерации, уничтожением биомедицинских клеточных продуктов, предназначенных для профилактики, диагностики и лечения заболеваний или состояний пациента, сохранения беременности и медицинской реабилитации пациента (далее - обращение биомедицинских клеточных продуктов), а также регулирует отношения, возникающие в связи с донорством биологического материала в целях производства биомедицинских клеточных продуктов.
2. Действие настоящего Федерального закона не распространяется на отношения, возникающие при разработке и производстве лекарственных средств и медицинских изделий, донорстве органов и тканей человека в целях их трансплантации (пересадки), донорстве крови и ее компонентов, при использовании половых клеток человека в целях применения вспомогательных репродуктивных технологий, а также на отношения, возникающие при обращении клеток и тканей человека в научных и образовательных целях.
Статья 2. Основные понятия, используемые в настоящем Федеральном законе
В настоящем Федеральном законе используются следующие основные понятия:
1) биомедицинский клеточный продукт - комплекс, состоящий из клеточной линии (клеточных линий) и вспомогательных веществ либо из клеточной линии (клеточных линий) и вспомогательных веществ в сочетании с прошедшими государственную регистрацию лекарственными препаратами для медицинского применения (далее - лекарственные препараты), и (или) фармацевтическими субстанциями, включенными в государственный реестр лекарственных средств, и (или) медицинскими изделиями;
2) реализация биомедицинского клеточного продукта - передача биомедицинского клеточного продукта на возмездной основе и (или) на безвозмездной основе;
3) аутологичный биомедицинский клеточный продукт - биомедицинский клеточный продукт, содержащий в своем составе клеточную линию (клеточные линии), полученную из биологического материала определенного человека, и предназначенный для применения этому же человеку;
4) аллогенный биомедицинский клеточный продукт - биомедицинский клеточный продукт, содержащий в своем составе клеточную линию (клеточные линии), полученную из биологического материала определенного человека, и предназначенный для применения другим людям;
5) комбинированный биомедицинский клеточный продукт - биомедицинский клеточный продукт, содержащий в своем составе клеточные линии, полученные из биологического материала нескольких людей, и предназначенный для применения одному из них;
6) образец биомедицинского клеточного продукта - биомедицинский клеточный продукт или его часть, полученные в целях изучения его свойств, в том числе для оценки качества биомедицинского клеточного продукта и его безопасности;
7) клеточная линия - стандартизованная популяция клеток одного типа с воспроизводимым клеточным составом, полученная путем изъятия из организма человека биологического материала с последующим культивированием клеток вне организма человека;
8) вспомогательные вещества - вещества неорганического или органического происхождения, используемые при разработке и производстве биомедицинского клеточного продукта;
9) биологический материал - биологические жидкости, ткани, клетки, секреты и продукты жизнедеятельности человека, физиологические и патологические выделения, мазки, соскобы, смывы, биопсийный материал;
10) донор биологического материала (далее также - донор) - человек, который при жизни предоставил биологический материал, или человек, у которого биологический материал получен после его смерти, констатированной в порядке, установленном законодательством Российской Федерации;
11) донорство биологического материала - процесс посмертного предоставления биологического материала (далее - посмертное донорство) или прижизненного предоставления биологического материала (далее - прижизненное донорство);
В России появился отдельный закон, который урегулировал оборот так называемых биомедицинских клеточных продуктов – в том числе вопросы их разработки, доклинических и клинических исследований, производства, реализации, применения, использования и т. д. (Федеральный закон от 23 июня 2016 г. № 180-ФЗ «О биомедицинских клеточных продуктах»). Биомедицинские клеточные продукты, по сути, представляют собой , содержащие жизнеспособные клетки человека. Прежде всего имеются в виду клеточные вакцины, имеющие перспективы в лечении рассеянного склероза, аутоимунных, онкологических и других заболеваний.
Новый закон определяет основные принципы, которыми должны руководствоваться и прочие участники рынка биомедицинских клеточных продуктов. Прежде всего – безвозмездность и добровольность донорства клеток для создания клеточных препаратов. Установлена также недопустимость купли-продажи биологического материала. Кроме того, предусмотрен строгий запрет на использование эмбрионов человека в производстве клеточных препаратов, причем запрещено как создавать эмбрион специально для этих целей, так и прерывать беременность.
Каждый новый клеточный препарат должен будет пройти доклинические испытания, а также госрегистрацию. Это же касается , разработанных за рубежом и ввозимых в Россию. А регистрации будут предшествовать многочисленные экспертизы препарата: экспертиза качества и эффективности, экспертиза отношения ожидаемой пользы к риску, этическая экспертиза и т. д.
Все клеточные препараты будут занесены в единый госреестр. Он будет содержать в том числе информацию о сроках годности и условиях хранения каждого препарата, показаниях к применению и противопоказаниях, побочных действиях и т. д.
Установлено также, в каком порядке будут проходить клинические испытания новых клеточных . В частности, пациент должен быть проинформирован о своих действиях в случае непредвиденного эффекта от препарата. Причем отказаться от участия в испытаниях пациент сможет на любой их стадии. А испытание препаратов с участием детей допускается только с согласия их родителей и только после того, как медикамент был испытан на взрослых (за исключением случаев, когда предназначено исключительно для лечения детских заболеваний). Недопустимо будет испытывать лекарства на детях-сиротах, беременных женщинах (если только препарат не применяется исключительно для лечения патологий беременности), сотрудниках правоохранительных органов, а также военнослужащих (если только препарат не разработан для применения в условиях военных действий, воздействия вредных химических веществ или радиации и т. п.).
Регламентирован и порядок донорства клеток для разработки клеточных препаратов. Так, по общему правилу возможно будет изымать для этих целей клетки у умершего человека, только если его родственники дали на это согласие. Но человек может сам при жизни выразить несогласие на донорство (в том числе устно в присутствии свидетелей), и тогда мнение близких учитываться не будет.
Новые правила вступят в силу с 1 января 2017 года, но правила производства биомедицинских клеточных продуктов, которые предстоит разработать Минздраву России, начнут действовать не раньше 1 января 2018 года.
