Введите лекарство в поиск

Нажмите кнопку найти

Получите ответ мгновенно!

Такролимус инструкция по применению, аналоги, противопоказания, состав и цены в аптеках

Латинское наименование : Tacrolimus

Действующее вещество : Такролимус*

Код АТХ : L04AD02

Производитель : Теva/Intas Pharmaceuticals Ltd (Индия), Laboratorios Cinfa S.A. (Испания)

Срок годности препарата такролимус : 2 года

Условия хранения препарата : При температуре не более 30 С.

Условия отпуска из аптек : По рецепту врача

Состав, форма выпуска, Фармакологическое действие такролимус

Состав препарата такролимус

В 1 капсуле такролимуса 0,5 мг 1 мг и 5 мг.

Форма выпуска препарата такролимус

Капсулы 0,5 мг 1 мг и 5 мг № 50.

Фармакологическое действие препарата такролимус

Иммунодепрессивное.

Показания к применению препарата такролимус

Показаниями к применению препарата такролимус являются:

Иммуносупрессия при трансплантации органов - профилактика и лечение отторжения аллотрансплантата.

Противопоказания к применению такролимус

Противопоказания к применению препарата такролимус являются:

Противопоказан при гиперчувствительности к макролидам.

такролимус — Инструкция по применению

Начинают лечение в послеоперационном периоде с приема препарата внутрь. Капсулу проглатывают, запивая водой. Принимают ее натощак или через 2-3 ч после еды. Суточную дозу делят на два приема - утром и вечером. Иммуносупрессивную терапию проводят пожизненно.

Для профилактики отторжения трансплантата при трансплантации печени начальная доза для взрослых- 0,1-0,2 мг/кг/сут, разделенная на два приема, для детей 0,3 мг/кг/сут также в два приема.

При трансплантации почки начальная доза 0,2-0,3 мг/кг/сут, легких - 0,10-0,15 мг/кг/сут, поджелудочной железы - 0,2 мг/кг/сут, кишечника - 0,3 мг/кг/сут. Для лечения отторжения трансплантата применяются более высокие дозы в сочетании с ГКС и монополиклональными антителами.

При тяжелых нарушениях функции печени доза препарата уменьшается, при нарушениях функции почек доза не корректируется. Учитывая нефротоксичность действия, нужно постоянно контролировать функцию почек.

Выбор дозы основывается на индивидуальной переносимостии оценке реакции отторжения. В послеоперационном периоде контролируют концентрацию препарата в крови два раза в неделю. Большинство пациентов успешно проходят лечение, если концентрация поддерживается от 10 до 20 нг/мл. При поддерживающей терапии концентрация составляет 5-15 нг/мл.

Мазь 0,1% применяется у взрослых, а 0,03% у детей. Не вызывает атрофию кожи при местном применении, уменьшает интенсивность воспаления, не накапливается в коже при длительном применении. Первые дни лечения мазью может возникнуть жжение, эритема и зуд. Наносится тонким слоем на пораженные участки кожи, не втирается. Сначала мазь применяется 2 раза в день (до 1,5 месяцев), затем проводится поддерживающая терапия 2 раза в неделю (до 4–12 месяцев) в зависимости от степени выраженности заболевания.

Побочные действия

Такролимус часто вызывает:

• артериальную гипертензию, ИБС, тахикардию, тромбоэмболии, кровотечения;
• головную боль, головокружение, тремор, эпилептоидные припадки, парестезии, периферическую невропатию;
• возбуждение, бессонницу, спутанность сознания, дезориентацию, депрессию, нарушения настроения, галлюцинации, различные расстройства психики;
• диарею, тошноту, снижение аппетита, боль в животе, рвоту, желудочно-кишечные язвы и кровотечения, метеоризм, стоматит, нарушение активности печеночных ферментов, желтуху, гепатит, холангит;
• нарушение функции почек, почечную недостаточность, олигурию, токсическую нефропатию;
• артралгию, боль в конечностях и спине, судороги;
• кашель, заложенность носа, одышку, плевральный выпот;
• анемию, лейкопению, тромбоцитопению;
• вирусные, бактериальные, грибковые инфекции;
• гипергликемию и сахарный диабет, гиперкалиемию, гипомагниемию, гиперлипидемию, гиперхолестеринемию, гипокалиемию, гипокальциемию, гипонатриемию;
• шум в ушах и ухудшение слуха;
• нечеткость зрения, фотофобию;
• астению, лихорадку, увеличение массы тела;
• зуд, сыпь, повышенную потливость, алопецию, акне.

Нечасто встречающиеся побочные реакции

• нарушения сердечного ритма, кардиомиопатия, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда;
• перитонит, кишечная непроходимость, острый панкреатит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь;
• коагулопатия, тромбоцитопеническая пурпура;
• тромбоз печеночной артерии и вен печени, печеночная недостаточность;
• дерматит, токсический эпидермальный некролиз.

У пациентов, принимающих этот препарат, имеется риск развития злокачественных новообразований (лимфопролиферативные заболевания и рак кожи).

Протопик®

Международное непатентованное название

Такролимус

Лекарственная форма

Мазь для наружного применения 0.03% и 0.1%

Состав

100 г мази содержат

активное вещество - такролимус (эквивалентно такролимуса моногидрату) 0,03 г или 0,1 г

вспомогательные вещества: парафин белый мягкий, парафин жидкий, пропиленкарбонат, воск белый пчелиный, парафин твердый.

Описание

Мазь от белого до слегка желтоватого цвета

Фармакотерапевтическая группа

Прочие препараты для лечения заболеваний кожи, исключая кортикостероиды. Такролимус.

Код ATХ D11AH01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Абсорбция. Всасывание такролимуса в системный кровоток при местном применении является минимальным. У большинства пациентов с атопическим дерматитом (у взрослых и детей) как при однократном нанесении, так и после повторного применения 0,03-0,3% мази такролимуса концентрация его в сыворотке крови составляла < 1,1 нг/мл. Системная абсорбция зависит от площади поражения и уменьшается по мере исчезновения клинических проявлений атопического дерматита. Кумуляции препарата при длительном применении (до 1 года) у детей и взрослых не отмечалось.

Распределение в организме. В связи с тем, что системная абсорбция мази такролимуса низкая, высокая способность связываться с белками плазмы (> 98,8%) рассматривается как клинически не значимая. При применении мази такролимуса препарат действует местно и характеризуется минимальной абсорбцией в системный кровоток.

Метаболизм. Такролимус не метаболизируется в коже. При попадании в системный кровоток такролимус в значительной степени метаболизируется в печени посредством CYP3A4.

Выведение. При многократном местном применении мази такролимуса период полувыведения составляет 75 ч у взрослых и 65 ч у детей. При внутривенном введении общий клиренс препарата составляет в среднем 2,25 л/ч, печеночный клиренс абсорбированного в системный кровоток препарата может уменьшаться у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью и при одновременном приеме ингибиторов CYP3A4.

Фармакодинамика

Такролимус относится к группе ингибиторов кальцинейрина. Посредством связывания со специфическим цитоплазматическим белком иммунофилином (FKBP12) такролимус ингибирует кальций-зависимую передачу сигнала T-лимфоцитам, препятствуя их активации и последующему синтезу ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5 и других цитокинов, таких как ГМКСФ, ФНО и ИФН-γ.

В исследованиях in vitro в коже здорового человека такролимус ингибировал опосредованную клетками Лангерганса стимуляцию T-лимфоцитов. Было также показано, что такролимус препятствует высвобождению медиаторов воспаления из тучных клеток, базофилов и эозинофилов.

У больных атопическим дерматитом очищение кожи во время лечения мазью такролимуса сопровождалось снижением экспрессии Fc рецептора на клетках Лангерганса и торможением их стимулирующего влияния на T-лимфоциты. Мазь такролимуса не влияет на синтез коллагена и, таким образом, не вызывает атрофии кожи.

Показания к применению

Лечение обострений атопического дерматита (средней степени тяжести и тяжелых форм) у взрослых и детей старше 2-х лет в случае недостаточного ответа на традиционную терапию иными наружными средствами (в т.ч. глюкокортикостероидами) или наличия противопоказаний к таковым.

Поддерживающая терапия атопического дерматита (средней степени тяжести и тяжелых форм) у пациентов с частыми обострениями (свыше 4-х эпизодов в год) с целью предупреждения новых обострений и продления периода ремиссии. Показана только тем пациентам, у которых ранее наблюдался ответ на лечение Протопиком® по схеме 2 раза в день продолжительностью не более 6 недель (т.е. лечение привело к полному или почти полному разрешению кожного процесса).

Способ применения и дозы

Взрослым и детям старше 2 лет мазь Протопик® наносят тонким слоем на пораженные участки кожи. Препарат можно применять на любых участках тела, включая лицо и шею, в области кожных складок, за исключением слизистых оболочек. Не следует наносить препарат под окклюзионные повязки, т.к. данный способ применения не изучался.

Лечение обострений

Мазь Протопик® может использоваться кратковременно или длительно в виде периодически повторяющихся курсов терапии. Не следует проводить лечение по схеме, предусмотренной для купирования обострений, в течение длительного времени. Лечение следует начинать при первом появлении симптомов заболевания. Лечение пораженных участков кожи проводится до полного исчезновения клинических проявлений атопического дерматита или значительного улучшения. Как правило, улучшение наблюдается в течение первой недели лечения. Если признаки улучшения не наблюдаются в течение двух недель с момента начала использования мази, необходимо рассмотреть другие варианты дальнейшего лечения. Лечение следует возобновить при появлении первых признаков обострения атопического дерматита.

Применение у взрослых и подростков 16 лет и старше

Лечение необходимо начинать с применения 0,1% мази Протопик® два раза в сутки и продолжать до полного очищения очагов поражения. В случае повторного возникновения симптомов заболевания следует возобновить лечение 0,1% мазью Протопик® дважды в день. Если позволяет клиническая картина, следует предпринять попытку снизить частоту применения препарата, либо использовать меньшую дозировку - 0,03% мазь Протопик®.

Применение у людей пожилого возраста (65 лет и старше)

Специальных исследований применения препарата Протопик® в данной возрастной группе не проводилось, однако имеющийся клинический опыт применения данного препарата у лиц пожилого возраста не выявил необходимости изменения схемы его применения.

Применение у детей (2 года и старше) и подростков до 16 лет

Лечение необходимо начинать с нанесения 0,03% мази Протопик® два раза в сутки. Продолжительность лечения по данной схеме не должна превышать трех недель. В дальнейшем частота применения уменьшается до одного раза в сутки, лечение продолжается до полного очищения очагов поражения.

Профилактика обострений

Для предупреждения обострений и увеличения длительности ремиссии у пациентов с частыми (более 4 раз в год) обострениями заболевания в анамнезе рекомендуется поддерживающая терапия мазью Протопик®. Целесообразность назначения поддерживающей терапии определяется эффективностью предшествующего лечения по стандартной схеме (2 раза в день) на протяжении не более 6 недель.

При поддерживающей терапии мазь Протопик® следует наносить 2 раза в неделю (например, в понедельник и четверг) на участки кожи, обычно поражаемые при обострениях. Промежуток времени между нанесением препарата должен составлять не менее 2-3 дней.

У взрослых и подростков 16 лет и старше используется 0,1% мазь Протопик®, у детей (2 года и старше) - 0,03% мазь Протопик®. При проявлении признаков обострения следует перейти к обычному режиму терапии мазью Протопик® (см.раздел «Лечение обострений»).

Через 12 месяцев поддерживающей терапии необходимо оценить клиническую динамику и решить вопрос о целесообразности продолжения профилактического использования мази Протопик®. У детей для оценки клинической динамики следует временно отменить препарат и затем рассмотреть вопрос о необходимости продолжения поддерживающей терапии.

Противопоказания

Гиперчувствительность к такролимусу, любым другим веществам из группы макролидов или к вспомогательным веществам препарата

Беременность и период лактации

Детский возраст до 2-х лет

Побочные действия

Наиболее частыми нежелательными реакциями являются симптомы раздражения кожи (ощущение жжения и зуда, покраснение, боль, парестезии и сыпь) в месте нанесения. Как правило, они выражены умеренно или незначительно и проходят в течение первой недели после начала лечения.

Часто встречается непереносимость алкоголя (покраснение лица или симптомы раздражения кожи после употребления спиртных напитков).

У пациентов, применяющих мазь Протопик®, отмечается повышенный риск развития фолликулита, акне и герпетической инфекции.

По частоте встречаемости нежелательные реакции делятся на очень частые (> 1/10), частые (> 1/100, < 1/10) и редкие (> 1/1,000, < 1/100). В рамках каждой группы нежелательные реакции представлены в порядке убывания значимости.

Очень часто (> 1/10)

Жжение и зуд в месте применения

Часто (> 1/100, < 1/10)

Ощущение тепла, покраснение, боль, раздражение, сыпь в месте применения

Герпетическая инфекция (Herpes simplex, герпетическая экзема Капоши), фолликулит

Парестезии и дизестезии

Непереносимость алкоголя (симптомы раздражения кожи после употребления спиртных напитков)

Редко (> 1/1,000, < 1/100)

Единичные случаи

Розацеа, малигнизация (кожные и другие виды лимфом, рак кожи), отек в месте нанесения

Лекарственные взаимодействия

Такролимус не метаболизируется в коже, что исключает риск лекарственных взаимодействий в коже, которые могут повлиять на его метаболизм.

Так как системная абсорбция такролимуса при использовании в форме мази минимальна, взаимодействие при одновременном применении известных ингибиторов CYP3A4 (эритромицин, итраконазол, кетоконазол, дилтиазем) маловероятно, однако не может быть полностью исключено у пациентов с обширными участками поражения и/или эритродермией.

Популяция детского возраста

Было проведено исследование взаимодействия с вакциной против Neisseria menigitidis серогруппы C на основе конъюгата белка с участием детей в возрасте 2-11 лет. Никакого влияния на немедленный отклик на вакцинацию, генерирование иммунной памяти и гуморальный или клеточно-опосредованный иммунитет не наблюдалось.

Особые указания

Мазь Протопик® нельзя использовать у больных с врожденными или приобретенными иммунодефицитами или у пациентов, которые принимают иммуносупрессивные препараты.

Во время применения мази Протопик® необходимо минимизировать попадание на кожу солнечных лучей, избегать ультрафиолетового облучения в солярии, терапии УФ лучами Б или А в комбинации с псораленом (PUVA-терапия).

Мазь Протопик® не должна применяться для лечения участков поражения, которые рассматриваются, как потенциально злокачественные или предзлокачественные.

В течение 2 ч на участках кожи, на которые наносилась мазь Протопик®, нельзя использовать смягчающие средства.

Возможность совместного применения мази Протопик® с другими наружными препаратами, системными кортикостероидами и иммунодепрессантами не изучалась.

Не оценивалась эффективность и безопасность применения мази Протопик® в лечении инфицированного атопического дерматита. При наличии признаков инфицирования до назначения мази Протопик® необходимо проведение специфической терапии. Пациенты с атопическим дерматитом склонны к поверхностным инфекциям кожи. Применение мази Протопик® может быть связано с повышенным риском развития герпетической инфекции. При наличии признаков герпетической инфекции следует индивидуально оценить соотношение пользы и риска применения Протопика®.

У больных после трансплантации длительное системное применение ингибитора кальцинейрина такролимуса может ассоциироваться с увеличением риска развития лимфом и малигнизации кожи.

При наличии лимфаденопатии необходимо обследовать пациента до начала терапии и наблюдать за ним в период применения мази. При отсутствии очевидной причины лимфаденопатии или при наличии симптомов острого инфекционного мононуклеоза необходимо прекратить применения мази Протопик®.

Необходимо избегать попадания мази в глаза и на слизистые оболочки (в случаях случайного попадания мазь необходимо тщательно удалить и/или смыть водой).

Такролимус в значительной степени метаболизируется в печени, и хотя его концентрация в крови при наружном применении очень низкая, мазь используют с осторожностью у больных с печеночной недостаточностью.

С осторожностью следует применять Протопик® у больных с обширным поражением кожи в течение длительного периода времени, особенно у детей.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Исследования по влиянию мази на способность управлять автомобилем и на быстроту реакции при работе со сложной техникой, требующей повышенного внимания, не проводились. Мазь Протопик® применяется местно и нет оснований полагать, что она может оказывать влияние на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами.

Передозировка

При местном применении случаев передозировки не описано.

При попадании внутрь, лечение симптоматическое. Мониторинг жизненно важных функций. Стимуляция рвоты и промывание желудка не рекомендуются.

Форма выпуска и упаковка

По 10 г или 30 г препарата в пластиковые тубы с навинчивающимся колпачком.

По 1 тубе вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную пачку.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок хранения

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Астеллас Ирланд Ко. Лтд., Киллорглин, округ Керри, Ирландия

Владелец регистрационного удостоверения

Астеллас Фарма Юроп Б.В., Нидерланды

Сильвиусвег 62, 2333 ВЕ Лейден, Нидерланды

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара):

Представительство «Астеллас Фарма Юроп Б.В.» в РК

Входит в состав препаратов

Входит в перечень (Распоряжение Правительства РФ № 2782-р от 30.12.2014):

ЖНВЛП

7 нозологий

Фармакодинамика:

Иммунодепрессант группы макролидов, ингибитор кальциневрина. Связываясь с цитозольным белком (FKBP12), отвечающим за внутриклеточную кумуляцию препарата, образует комплекс FКВР12-такролимус, который специфически и конкурентно взаимодействует с кальциневрином, ингибируя его. Это приводит к кальцийзависимому блокированию путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращению транскрипции дискретной группы лимфокинных генов. Подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, играющих ключевую роль в отторжении трансплантата, снижает активацию Т-клеток и зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2 и -3, ), экспрессию рецептора интерлейкина-2. Ингибирует транскрипцию генов, кодирующих интерлейкины-4 и -5, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор и фактор некроза опухоли, которые принимают участие в начальных этапах активации Т-лимфоцитов. Под влиянием такролимуса происходит торможение высвобождения медиаторов воспаления из тучных клеток, базофилов и эозинофилов.

Фармакокинетика:

Абсорбируется в основном из верхнего отдела ЖКТ. Биодоступность составляет в среднем 20-25%. Прием пищи снижает скорость и степень абсорбции, особенно в случае высокого содержания в ней жиров. Влияние пищи, богатой углеводами, менее выражено, Выделение желчи не влияет на абсорбцию.

C max достигается через 1-3 ч. У некоторых пациентов препарат непрерывно абсорбируется в течение длительного периода, достигая относительного ровного профиля абсорбции.

Наблюдается выраженная корреляция между AUC и C min в крови при достижении равновесного состояния, в связи с этим мониторинг минимальных уровней препарата в цельной крови может быть адекватной оценкой системного воздействия препарата.

Всасывание такролимуса в системный кровоток при местном применении является минимальным. Системная абсорбция зависит от площади поражения и уменьшается по мере исчезновения клинических проявлений атопического дерматита. Кумуляции препарата при длительном наружном применении (до 1 года) у детей и взрослых не отмечалось.

Распределение после в/в введения препарата имеет двухфазный характер. В системном кровотоке в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение концентраций в цельной крови и плазме - 20:1. Связь с белками - 98,8% (в основном с сывороточным альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином). Широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций составляет примерно 1300 л (здоровые добровольцы), на основе цельной крови - в среднем 47,6 л.

Общий клиренс (по концентрациям в цельной крови) у здоровых добровольцев в среднем 2,25 л/ч; у взрослых пациентов с трансплантатом печени и почки - 4,1 и 6,7 л/ч соответственно. У детей с трансплантатом печени общий клиренс в 2 раза выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печени.

T 1/2 при системном введении продолжителен и изменчив. У здоровых добровольцев T 1/2 из цельной крови около 43 ч, у взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени - соответственно 11,7 и 12,4 ч, у взрослых пациентов с трансплантатом почки - 15,6 ч.

При многократном наружном применении такролимуса в виде мази T 1/2 составляет 75 ч у взрослых и 65 ч у детей.

Такролимус в значительной степени метаболизируется в печени с участием изфермента цитохрома Р-450 CYP3A4. Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано 8 метаболитов такролимуса, один из которых проявляет существенную иммуносупрессивную активность, близкую к активности такролимуса. В системном кровотоке обнаружен только один из метаболитов такролимуса в низкой концентрации, т.е. фармакологическая активность такролимуса практически не зависит от метаболитов.

Показания:

Системное применение : профилактика и лечение реакции отторжения аллотрансплантата печени, почек и сердца, в т.ч. резистентной к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии.

Наружное применение : лечение атопического дерматита (средней степени тяжести и тяжелых форм) в случае недостаточного ответа пациентов на традиционные методы лечения или наличия противопоказаний к таковым.

XXI.Z80-Z99.Z94.9 Наличие трансплантированного органа и ткани неуточненных

XII.L20-L30.L20.8 Другие атопические дерматиты

Противопоказания:

Для системного применения : гиперчувствительность к такролимусу и к другим макролидам, а также к вспомогательным веществам препаратов (для в/в введения - к полиоксиэтилированному гидрогенизированному касторовому маслу /НСО-60/, для перорального - к лактозе),

Для наружного применения : генетические дефекты эпидермального барьера, такие как синдром Нетертона, ламеллярный ихтиоз, кожные проявления реакции "трансплантат против хозяина", генерализованная эритродермия (в связи с риском прогрессирующего увеличения системной абсорбции такролимуса); детский возраст до 2 лет и подростковый возраст до 16 лет (в зависимости от концентрации применяемой мази).

Беременность и лактация:

Такролимус противопоказан при беременности -.может проникать через плаценту. Назначать беременным не следует, за исключением случаев, когда полученная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода. выделяется с грудным молоком, При необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы:

Системное применение (в нутрь и в/в)

Дозу подбирают индивидуально, в зависимости от результатов контроля концентрации препарата в крови. Суточную пероральную дозу разделяют на 2 приема (утром и вечером). Капсулы принимают натощак или за 1 ч до или через 2-3 ч после приема пищи, при необходимости содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд.

Профилактика отторжения трансплантата : взрослые -: перорально 0,1-0,2-0,3 мг/кг/сут через 12 ч после завершения операции, если прием препарата внутрь невозможен - в/в капельно (!) - 0,01-0,05 мг/кг/сут в течение 24 ч; дети - перорально 0,3 мг/кг/сут, если прием препарат внутрь невозможен - в/в капельно (!) 0,05 мг/кг/сут в течение 24 ч.

Поддерживающая терапия у взрослых и детей : дозу обычно снижают; в некоторых случаях может быть использован в качестве базовой монотерапии (отмена сопутствующих иммуносупрессивных ЛС). Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, что может потребовать коррекции дозы препарата. Детям обычно требуются дозы в 1,5-2 раза более высокие, чем взрослым.

Лечение отторжения у взрослых и детей : необходимо применение более высоких доз такролимуса в сочетании с ГКС и короткими курсами моно- и поликлональных антител. В случае появления признаков токсичности может потребоваться снижение дозы такролимуса.

Коррекция дозы препарата в особых клинических случаях. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени может потребоваться уменьшение дозы препарата. Пациентам с нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется, однако рекомендуется тщательный контроль их функций. При переводе с терапии циклоспорином на следует соблюдать осторожность и начинать его после определения концентрации циклоспорина в крови и клинического состояния пациента. Применение препарата следует отложить при наличии повышенной концентрации циклоспорина. На практике на переходят через 12-24 ч после отмены циклоспорина. Терапию начинают с первоначальной пероральной дозы, рекомендуемой для первичной иммуносупрессии в конкретном аллотрансплантате (у взрослых и детей).

Наружное применение

Взрослые и подростки старше 16 лет - мазь 0,1% на пораженную поверхность 2 раза/сут до полного исчезновение симптомов. По мере улучшения частоту нанесения уменьшают или переходят на использование 0,03% мази.

Дети (2 года и старше) и подростки до 16 лет - мазь 0,03% 2 раза/сут. Продолжительность лечения не должна превышать 3 нед. По мере улучшения частоту применения уменьшают до 1 раза/сут, лечение продолжается до полного очищения очагов поражения.

При появлении первых признаков обострения атопического дерматита лечение следует возобновить. Для предупреждения обострений и увеличения длительности ремиссии у пациентов с частыми (более 4 раз/год) обострениями заболевания в анамнезе рекомендуется поддерживающая терапия - нанесение мази 2 раза/нед.

Побочные эффекты:

Многие из перечисленных ниже побочных реакций обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы такролимуса.

Системное применение

В связи с большим количеством ЛС, применяемых одновременно после трансплантации, профиль нежелательных реакций иммунодепрессантов точно установить сложно. При пероральном применении частота развития побочных эффектов ниже, чем при в/в введении.

Со стороны сердечно-сосудистой системы : очень часто - артериальная гипертензия; часто - нарушения коронарного кровообращения, тахикардия, тромбоэмболические и ишемические осложнения, нарушение периферического кровообращения, артериальная гипотензия;; нечасто - желудочковые аритмии, сердечная недостаточность, гипертрофическая кардиомиопатия, инфаркт миокарда, тромбоз глубоких вен конечностей, аритмии, суправентрикулярные аритмии, аномальные показатели ЭКГ, пальпитация, остановка сердца; редко - перикардиальный выпот; очень редко - нарушение показателей эхокардиограммы.

Со стороны системы кроветворения : часто - анемия, лейкопения, тромбоцитопения, геморрагия, лейкоцитоз, снижение или повышение уровня гемоглобина и/или гематокрита; нечасто - коагулопатии, угнетение гемопоэза, в т.ч. панцитопения, тромботическая микроангиопатия;. редко - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия.

Со стороны ЦНС : очень часто - тремор, головная боль; часто - эпилептоидные припадки, судорожный синдром различного генеза, дизестезия и парестезия, нарушение сознания, периферическая невропатия, головокружение, атаксия; нечасто - энцефалопатия, повышение внутричерепного давления, инсульты, амнезия, нарушения речи, паралич, кома; редко - гипертония; очень редко - миастения.

Со стороны психики: очень часто - бессонница; часто - тревожность, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, эмоциональные расстройства, кошмарные сновидения, галлюцинации; нечасто - психотические расстройства.

Со стороны органов чувств: часто - нечеткость зрения, фотофобия, заболевания глаз, шум (звон) в ушах; нечасто - катаракта, снижение слуха; редко - слепота нарушения зрения, катаракта, нейросенсорная глухота; очень редко - слепота, глухота.

Со стороны пищеварительной системы : очень часто - диарея, тошнота, рвота; часто - воспалительные заболевания ЖКТ, желудочно-кишечные язвы и прободения, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, асцит, повышение активности "печеночных" ферментов, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, запор, метеоризм, нарушение аппетита, диспепсия, нарушение функции желчных путей и желчного пузыря, желтуха; нечасто - кишечная непроходимость, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гепатотоксичность, панкреатит; редко - печеночная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы : часто - нарушение дыхания (в т.ч. одышка), плевральный выпот; нечасто - ателектаз легких, астма; редко - острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны мочевыделительной функции : очень часто - нарушение функции почек (в т.ч. гиперкреатининемия); часто - поражение ткани почек, почечная недостаточность, олигурия, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры; нечасто - анурия, протеинурия, очень редко - нефропатия, геморрагический цистит.

Со стороны эндокринной системы и обмена веществ : очень часто - гипергликемия, гиперкалиемия; часто - гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гиперурикемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз, гипонатриемия, гиповолемия, дегидратация, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия; нечасто - гипопротеинурия, гиперфосфатемия, повышение амилазы, гипогликемия, редко - гирсутизм, очень редко - увеличение массы жировой ткани.

Со стороны опорно-двигательного аппарата : часто - судороги; нечасто - миастения, артрит.

Со стороны кожных покровов : часто - зуд, алопеция, сыпь, потливость, акне, фоточувствительность; редко - синдром Лайелла; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона.

Инфекции и инвазии: на фоне терапии такролимусом, как и другими иммунодепрессантами, повышается риск локальных и генерализованных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Возможно ухудшение течения ранее диагностированных инфекционных заболеваний.

Новообразования : риск развития доброкачественных и злокачественных новообразований, в т.ч. ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр, лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

Прочие : очень часто - локализованная боль (в т.ч. артралгия); часто - жар, периферический отек, астения, нарушение мочеиспускания, увеличение массы тела; нечасто - полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, отек гениталий и вагинит у женщин.

Наружное применение

Наиболее частыми являются симптомы раздражения кожи (ощущение жжения и зуда, покраснение, боль, парестезии и сыпь) в месте нанесения. Часто встречается непереносимость алкоголя (покраснение лица или симптомы раздражения кожи после употребления спиртных напитков).

Передозировка:

Симптомы: тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекции, крапивница, летаргия, повышение концентрации азота мочевины крови и гиперкреатининемия, повышение активности АЛТ. Специфического антидота нет. Лечение: симптоматическое; после перорального приема - промывание желудка и/или прием адсорбентов (). В связи с высокой молекулярной массой, плохой растворимостью в воде и высокой связью с эритроцитами и белками плазмы крови предполагается, что не подвергается диализу. У некоторых пациентов (с очень высокой концентрацией препарата в плазме крови) гемофильтрация и диафильтрация позволили снизить токсическую концентрацию. Клинический опыт лечения передозировки ограничен.

При местном применении случаев передозировки не отмечалось.

Взаимодействие:

Одновременный прием веществ, ингибирующих или индуцирующих CYP3A4, может повлиять на метаболизм такролимуса и соответственно снизить или повысить концентрацию такролимуса в плазме крови.

Ингибиторы метаболизма, повышающие концентрацию такролимуса в крови (назначение этих ЛС с такролимусом часто требует снижение его дозы): противогрибковые средства ( , ), макролидные антибиотики (), ингибиторы ВИЧ протеаз (). Потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса являются , эрготамин, гестоден, . Также рекомендуется избегать грейпфрутового сока в связи с возможностью повышения концентрации такролимуса в крови.

Индукторы метаболизма, уменьшающие концентрацию такролимуса в крови (назначении этих ЛС с такролимусом может потребовать увеличения его дозы ): , препараты, содержащие зверобой продырявленный.

Может влиять на метаболизм ЛС, метаболизирующихся CYP3A4 (в т.ч. кортизона, тестостерона).

Увеличивает T 1/2 циклоспорина, могут наблюдаться синергические/аддитивные нефротоксические эффекты. Поэтому одновременный прием циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, а при назначении такролимуса пациентам, которые ранее принимали , необходимо соблюдать осторожность.

Повышает концентрацию фенитоина в плазме крови.

Способен снижать клиренс гормональных контрацептивов, поэтому важно соблюдать осторожность при выборе средств контрацепции.

Возможно увеличение системной экспозиции такролимуса при одновременном применении с прокинетическими средствами (метоклопрамидом, цизапридом), циметидином, магния гидроксидом и алюминия гидроксидом.

Ввиду высокой степени связывания такролимуса с белками плазмы крови возможно его взаимодействие с др. ЛС, имеющими высокое сродство к белкам крови (в т.ч. НПВП, пероральными антикоагулянтами и гипогликемическими средствами для перорального применения).

Потенциально неблагоприятное взаимодействие с другими ЛС

Одновременный прием такролимуса с ЛС, оказывающими нейро- и нефротоксичное действие (в т.ч. аминогликозидами, ингибиторами гиразы, ванкомицином, ко-тримоксазолом, НПВП, ганцикловиром, ацикловиром), может способствовать усилению этих эффектов.

Повышается риск развития гиперкалиемии при одновременном применении с препаратами калия и калийсберегающими диуретиками (в т.ч. амилоридом, триамтереном, спиронолактоном).

Изменяет реакцию организма на вакцинацию: в период лечения такролимусом она может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.

Следует избегать совместного применения восстановленного концентрата для инфузий с др. ЛС, изменяющими pH раствора, т.к. в щелочной среде нестабилен.

Фармацевтическая несовместимость

Такролимус несовместим с ПВХ. Трубки, шприцы, назогастральные зонды и др. устройства, используемые для приготовления и введения раствора или содержимого капсул, не должны содержать поливинилхлорид.

У пациентов, получающих иммунодепрессанты, повышен риск оппортунистических инфекций, вызванных бактериями, грибами, вирусами, простейшими.

Вследствие потенциального риска развития злокачественных заболеваний кожи в период лечения следует ограничить воздействие солнечных лучей и УФ-излучения, защищая кожу одеждой и используя кремы с высоким фактором защиты.

Инструкции

Формула: C44H69NO12, химическое название: нет данных.
Фармакологическая группа: иммунотропные средства/ иммунодепрессанты.
Фармакологическое действие: иммунодепрессивное, дерматотропное, ингибирующее кальциневрин.

Фармакологические свойства

Такролимус связывается с FKBP12 (цитозольный белок), который отвечает за накопление препарата внутри клетки и является цитозольным рецептором для кальциневрина (FK506). Это приводит к образованию комплекса, который включает такролимус, FКВР12, кальмодулин, кальций, кальциневрин, и ингибированию фосфатазной активности кальциневрина. В результате этого кальцийзависимо ингибируются Т-клеточные сигнальные пути трансдукции, и предотвращается транскрипция дискретной группы генов лимфокинов (интерлейкины 3, 4, 5, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, фактор некроза опухоли альфа, которые участвуют в начальных этапах активации Т-лимфоцитов). Такролимус снижает активацию Т-клеток, пролиферацию В-клеток, зависимую от Т-хелперов, подавляет образование цитотоксических лимфоцитов, отвечающих, главным образом, за отторжение трансплантата, уменьшает экспрессию рецептора интерлейкина-2, образование лимфокинов (таких как гамма-интерферон, интерлейкины 2 и 3). Также такролимус ингибирует высвобождение воспалительных медиаторов из базофилов, тучных клеток, эозинофилов, снижает экспрессию высокоаффинного поверхностного рецептора для иммуноглобулина E на клетках Лангерганса. Не влияет на синтез коллагена.
Такролимус в основном всасывается в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта. Пища с умеренным содержанием жиров уменьшает степень и скорость всасывания, снижает максимальную концентрацию на 50%, площадь под кривой концентрация - время на 27%, увеличивает время достижения максимальной концентрации на 173%. Выделение желчи не влияет на всасывание. Максимальная концентрация такролимуса достигается через 1 – 3 часа. У части больных такролимус непрерывно всасывается в течение продолжительного периода, достигая относительного ровного профиля всасывания. При местном использовании всасывание такролимуса в системный кровоток является минимальным. Равновесная концентрация достигается через 3 дня при приеме внутрь 0,3 мг/кг препарата в сутки больным с трансплантатом печени. При достижении равновесной концентрации наблюдается выраженная корреляция между площадью под кривой концентрация - время и минимальной концентрацией в крови. При внутривенном введении распределение препарата носит двухфазный характер. С белками плазмы крови связывается на 98,8% (в основном с альфа1-кислым гликопротеином и плазменным альбумином). Такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение распределения в цельной крови плазменных концентраций составляет 20 к 1. Объем распределения в цельной крови составляет 47,6 литров, в сыворотке крови - 1300 литров. Такролимус широко распределяется в организме. Общий клиренс такролимуса (по содержаниям в цельной крови) в среднем равен 2,25 л/ч; у пациентов старше 18 лет с трансплантатом почки и печени - 6,7 л/ч и 4,1 л/ч соответственно. У пациентов до 18 лет с трансплантатом печени общий клиренс в 2 раза выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печени. Гипопротеинемия и низкий гематокрит увеличивают несвязанную фракцию такролимуса и ускоряют его клиренс. Такролимус в основном метаболизируется в печени при участии изофермента CYP3A4, при этом образуется 8 метаболитов, из которых существенной иммуносупрессивной активностью обладает один метаболит. Такролимус интенсивно метаболизируется в стенке кишечника. Такролимус не метаболизируется в коже. Период полувыведения такролимуса из цельной крови составляет примерно 43 часов; у взрослых пациентов с трансплантатом почки - 15,6 часов; у детей и взрослых пациентов с трансплантатом печени - 12,4 и 11,7 часов соответственно. При пероральном приеме и внутривенном введении такролимус выводится в основном с калом, с мочой выводится 2%. В неизмененном виде выводится менее 1%.

Показания

Системное использование: терапия и профилактика реакции отторжения аллотрансплантата почек, печени, сердца, включая резистентной к стандартным режимам иммуносупрессивного лечения.
Наружное использование: терапия атопического дерматита (средних и тяжелых форм) при недостаточной эффективности традиционных методов лечения или при наличии противопоказаний к ним.

Способ применения такролимуса и дозы

Такролимус принимается внутрь, вводится внутривенно (капельно), используется наружно. В зависимости от результатов контроля содержания препарата в крови индивидуально подбирают дозу.
Внутрь: через 2 – 3 часа после или за 1 час до приема пищи, или натощак; проглатывать целиком, запивая водой, в случае необходимости содержимое капсул можно растворить в воде и ввести через назогастральный зонд; суточную дозу делят на 2 приема (утром и вечером); препарат необходимо принять немедленно после извлечения из упаковки.
Внутривенно: не вводить струйно, применять только бесцветные и прозрачные растворы; 5 мг/мл препарата разводят 0,9% раствором хлорида натрия или 5% раствором декстрозы, концентрация инфузионного раствора должна составлять 0,004 – 0,1 мг/мл, общий объем инфузий за сутки равен 20 – 500 мл.
Трансплантация почки.
Для первичной иммуносупрессии у взрослых: больным, которым не проводится базисное лечение (направлено на стимуляцию выработки антител) - внутрь по 0,3 мг/кг в сутки; лечение следует начать примерно через сутки после операции. Больным, которые получают базисное лечение - внутрь по 0,2 мг/кг в сутки. При невозможности приема препарата внутрь вводят внутривенно капельно - 0,05 – 0,1 мг/кг в сутки в течение суток. Для первичной иммуносупрессии у детей: до операции - внутрь по 0,15 мг/кг; после операции - внутривенно капельно 0,075 – 0,1 мг/кг в сутки в течение суток с дальнейшим переходом на прием внутрь 0,3 мг/кг в сутки. Поддерживающее лечение у детей и взрослых: обычно дозу снижают; иногда такролимус можно применять как базовую монотерапию (отменяют сопутствующие иммуносупрессивные препараты). Фармакокинетика такролимуса может измениться при улучшении состояния больного после трансплантации, поэтому может потребоваться коррекция дозы такролимуса. Дозу устанавливают индивидуально, в соответствии с результатами переносимости препарата и клинической оценки процесса отторжения. При очевидных клинических признаках отторжения следует рассмотреть вопрос об изменении режима иммуносупрессивного лечения. Для терапии реакции отторжения у детей и взрослых следует применять более высокие дозы такролимуса вместе с глюкокортикостероидами и моно/поликлональными антителами (в виде коротких курсов). Может потребоваться снижение дозы такролимуса при появлении признаков токсичности.
Трансплантация печени.
Для первичной иммуносупрессии у взрослых: внутрь по 0,1 – 0,2 мг/кг в сутки. Использование такролимуса необходимо начать через 12 часов после операции. При невозможности приема препарата внутрь вводят внутривенно - 0,01 – 0,05 мг/кг в сутки в течение суток. Для первичной иммуносупрессии у детей: внутрь по 0,3 мг/кг в сутки. При невозможности приема препарата внутрь вводят внутривенно - 0,05 мг/кг в сутки в течение суток. При поддерживающем лечении у детей и взрослых дозу обычно снижают. Иногда такролимус можно применять в виде базовой монотерапии (отменяют сопутствующие иммуносупрессивные препараты). Фармакокинетика такролимуса может измениться при улучшении состояния больного после трансплантации, поэтому может потребоваться коррекция дозы такролимуса. Для терапии реакции отторжения у детей и взрослых следует применять более высокие дозы такролимуса вместе с глюкокортикостероидами и моно/поликлональными антителами (в виде коротких курсов). Может потребоваться снижение дозы такролимуса при появлении признаков токсичности.
Реакция отторжения трансплантата сердца.
Первоначальное лечение реакции отторжения: внутрь по 0,3 мг/кг в сутки. При невозможности приема внутрь вводят внутривенно - 0,05 мг/кг в сутки в течение суток.
При хронической почечной недостаточности коррекции дозы не требуется, но необходим тщательный контроль функции почек (включая клиренс креатинина, концентрацию креатинина в плазме, диурез), так как такролимус обладает нефротоксическим действием. При печеночной недостаточности может потребоваться снижение дозы.
Перевод с лечения циклоспорином: терапию необходимо начинать после оценки клинического состояния больного и уровня циклоспорина в сыворотке крови. При наличии повышенной концентрации циклоспорина использование такролимуса необходимо отложить. На практике терапию такролимусом начинают через 0,5 – 1 сутки после отмены использования циклоспорина. Лечение начинают с приема первоначальной пероральной дозы, которая рекомендована для первичной иммуносупрессии в конкретном аллотрансплантате.
Наружно препарат наносят тонким слоем на пораженные участки кожи. Можно использовать на любых участках тела, включая шею, лицо, области кожных складок. Не наносить под окклюзионные повязки и на слизистые оболочки. Дети от 2 до 16 лет: 0,03% мазь наносят 2 раза в сутки; длительность такой терапии не должна превышать трех недель; при улучшении состояния частоту использования можно снизить до одного раза в сутки. Пациенты старше 16 лет: 0,1% мазь наносят 2 раза в сутки; при улучшении состояния частоту использования можно снизить до одного раза в сутки или перейти на применение 0,03% мази. Для профилактики обострений и увеличения продолжительности ремиссии у больных с частыми (больше 4 раз в год) обострениями атопического дерматита возможно проведение поддерживающей терапии (2 раза в неделю, через 2 - 3 дня, на участки кожи, которые обычно поражаются при обострениях).
В раннем послеоперационном периоде необходим контроль минимальной концентрации препарата в цельной крови. Частота контроля минимальной концентрации зависит от клинической необходимости. При приеме препарата внутрь для оценки минимальной концентрации следует получить образцы крови через 12 часов после приема препарата, непосредственно до использования следующей дозы. Так как такролимус имеет низкий клиренс, то изменение режима дозирования длится в течение нескольких дней до тех пор, пока изменения уровня такролимуса в крови станут очевидными. Минимальную концентрацию необходимо контролировать во время раннего послеоперационного периода 2 раза в неделю и далее периодически во время поддерживающего лечения. Также минимальную концентрацию следует контролировать при изменении иммуносупрессивного режима, дозы или при совместном использовании с препаратами, которые могут изменить концентрацию такролимуса в цельной крови. Успешная терапия достигается при минимальной концентрации ниже 20 нг/мл. В ходе поддерживающего лечения концентрации такролимуса в крови должны быть 5 – 15 нг/мл у пациентов с трансплантатом почки и печени.
Концентрация такролимуса в крови может значительно изменяться при диарее, поэтому при развитии диареи необходимо тщательно контролировать концентрацию такролимуса в крови.
Развитие связанных с вирусом Эпштейн-Барр лимфопролиферативных заболеваний на фоне приема такролимуса может быть вызвано с избыточной иммуносупрессией до начала использования такролимуса. Противопоказано сопутствующее антилимфоцитарное лечение при переводе на такролимус, так как возрастает риск развития лимфопролиферативных заболеваний. Отмечен повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний у пациентов с выявленным капсидным антигеном вируса Эпштейн-Барр. Поэтому до начала приема такролимуса необходимо серологическое исследование на наличие этого антигена. Во время терапии необходимо проводить тщательный контроль на вирус Эпштейн-Барр при помощи полимеразной цепной реакции.
Такролимус может удлинять интервал QT. Необходимо соблюдать особую осторожность при лечении пациентов с врожденным удлинением интервала QT или подозрением на это состояние.
В начальном посттрансплантационном периоде необходим контроль артериального давления, электрокардиограммы, офтальмологического и неврологического статуса, концентрации белков в плазме крови, глюкозы в крови натощак, электролитов (в особенности калия), клинического анализа крови, функцию почек и печени, показателей свертывания крови.
Есть сообщения о развитии синдрома обратимой задней энцефалопатии при лечении такролимусом. При развитии симптомов, которые характерны для синдрома обратимой задней энцефалопатии (психические нарушения, головная боль, зрительные нарушения, судороги), необходимо провести магнитно-резонансную томографию. При подтверждении диагноза необходимо немедленно отменить такролимус и проводить контроль артериального давления, возникновения судорог. Данное состояние полностью обратимо у многих пациентов при принятии неотложных мер.
При использовании такролимуса есть случаи развития кардиомиопатии (гипертрофия перегородок сердца или гипертрофия желудочков). Во многих случаях гипертрофия миокарда развивалась при концентрациях препарата в крови, которые превышали рекомендованные, и была обратимой. Другими факторами риска являются: применение кортикостероидов, наличие предшествующего заболевания сердца, почечная и печеночная дисфункция, артериальная гипертензия, гиперволемия, инфекции, отеки. Больным, которые имеют высокий риск развития кардиомиопатии и получают интенсивное иммуносупрессивное лечение, до и после трансплантации необходимо проводить электрокардиографический и эхокардиографический контроль. При выявлении аномалий необходимо рассмотреть вопрос об уменьшении дозы такролимуса или замены его на другой иммунодепрессант.
Во время терапии (в том числе при использовании в виде мази) необходимо ограничить воздействие солнечных лучей и ультрафиолетового излучения, защищая кожу одеждой и применяя кремы с высоким фактором защиты, так как есть риск развития злокачественных новообразований кожи.
Неиспользованный восстановленный раствор или неиспользованный концентрат для внутривенного введения в открытой ампуле следует сразу же утилизировать, чтобы избежать его бактериального загрязнения.
Трубки, назогастральные зонды, шприцы и прочие устройства, которые могут быть использованы для введения содержимого капсул или введения и приготовления концентрата для инфузий, не должны содержать поливинилхлорид, так как такролимус несовместим с поливинилхлоридом, он абсорбируется поливинилхлоридной пластмассой.
Концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения содержит гидрогенизированное полиоксиэтилированное касторовое масло, которое может вызывать анафилактические реакции. Путем предварительного введения антигистаминных препаратов или введения восстановленного концентрата с низкой скоростью можно снизить риск развития анафилактической реакции.
Такролимус в виде мази не должен использоваться для терапии участков поражения, рассматривающихся как предзлокачественные или потенциально злокачественные.
В течение 2 часов нельзя применять смягчающие средства на участках кожи, на которые наносился такролимус в виде мази.
Избегать попадания мази в глаза и на слизистые оболочки, а при случайном попадании необходимо их тщательно промыть водой.
Не наносить мазь под окклюзионные повязки и не носить плотную воздухонепроницаемую одежду.
После нанесения мази пациенты должны мыть руки, за исключением тех случаев, когда мазь наносится на область рук с лечебной целью.
Во время терапии следует отказаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, где необходима повышенная концентрация внимания и быстрота психических и двигательных реакций (включая вождение автомобиля).

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность (включая к макролидам и полиоксиэтилированному гидрогенизированному касторовому маслу или структурно связанным компонентам), беременность, период грудного вскармливания; дополнительно для наружного использования: ламеллярный ихтиоз, нарушения эпидермального барьера (синдром Нетертона и другие), кожные проявления реакции «трансплантат против хозяина», генерализованная эритродермия, возраст до 16 лет (для 0,1% мази), до 2 лет (для 0,03% мази).

Ограничения к применению

Нарушения функции печени; дополнительно для наружного использования: обширные поражения кожи, продолжительное лечение.

Применение при беременности и кормлении грудью

Такролимус проникает через плацентарный барьер. Безопасность использования такролимуса во время беременности не установлена, поэтому его применение возможно только тогда, когда предполагаемая польза лечения для матери выше возможного риска для плода. Для выявления возможных нежелательных реакций такролимуса рекомендован контроль (в особенности функции почек) состояния новорожденных, чьи матери во время беременности принимали такролимус. На время терапии такролимусом необходимо прекратить кормление грудью (такролимус выделяется с грудным молоком).

Побочные действия такролимуса

Сердечно-сосудистая система и кровь: повышение артериального давления, снижение артериального давления, аритмии, тахикардия, желудочковые аритмии, суправентрикулярные аритмии, учащенное сердцебиение, нарушения проводимости, ишемия, тромбоэмболия, заболевания сосудов, нарушение периферического кровообращения, стенокардия, изменения на электрокардиограмме, инфаркт, сердечная недостаточность, гипертрофия миокарда, шок, остановка сердца, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, геморрагия, нарушения свертывания крови, лейкоцитоз, угнетение гемопоэза, тромботическая микроангиопатия, панцитопения, нейтропения, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, тромбоз глубоких вен конечностей, отклонения в показателях коагулограммы, коагулопатии, гипопротромбинемия, гипертрофия желудочка, гипертрофия межжелудочковой перегородки сердца, кардиомиопатия, нарушения эхокардиограммы, перикардиальный выпот.
Нервная система и органы чувств: тремор, бессонница, головная боль, дизестезия (включая парестезию), спутанность сознания, эпилептоидные припадки, нарушения зрения, дезориентация, депрессия, возбуждение, головокружение, нейропатия, периферические невропатии, атаксия, судороги, психоз, нервозность, тревожность, нарушение сна, эмоциональная лабильность, нарушение сознания, паралич, парез, эмоциональные расстройства, кошмарные сновидения, психические расстройства, нарушение письма, подавленное настроение, галлюцинации, нарушение мышления, нарушения слуха, энцефалопатия, амнезия, заболевания глаз, повышение мышечного тонуса, миастения, нечеткость зрения, фотофобия, повышение внутричерепного давления, нарушения мозгового кровообращения, кровоизлияния, катаракта, паралич, шум (звон) в ушах, нарушения речи и артикуляции, снижение слуха, глухота, нейросенсорная глухота, кома, слепота, психотические расстройства.
Дыхательная система: нарушение дыхания (включая одышку), ателектаз легких, плевральный выпот, бронхоспазм, легочные паренхиматозные расстройства, кашель, фарингит, заложенность носа, дыхательная недостаточность, ринит, астма, расстройства со стороны дыхательных путей, острый респираторный дистресс-синдром.
Пищеварительная система: тошнота, диарея, рвота, нарушение функции желудочно-кишечного тракта (включая диспепсию), абдоминальная боль, повышение активности ферментов печени, запор, метеоризм, нарушение аппетита, анорексия, изменения массы тела, изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, нарушение эвакуаторной функции желудка, стоматит, желтуха, воспаление и язвы слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, прободения язв, нарушение функции желчного пузыря и желчных путей, асцит, жидкий стул, чувства вздутия и распирания в животе, гепатотоксичность, кишечная непроходимость (включая паралитический илеус), перитонит, панкреатит, печеночная недостаточность, желудочно-кишечные кровотечения, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, панкреатические псевдокисты, субилеус, холангит, холестаз, поражение клеток печени и гепатит, тромбоз печеночной артерии, печеночная недостаточность, облитерирующий эндофлебит печеночных вен, стеноз желчных протоков.
Мочеполовая система: нарушение функции почек (включая гиперкреатининемия), нарушение мочеиспускания, почечная недостаточность, поражение ткани почек, протеинурия, острый канальцевый некроз, олигурия, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры, гемолитический уремический синдром, анурия, геморрагический цистит, нефропатия, отек гениталий, вагинит, дисменорея, маточное кровотечение, уменьшении числа и подвижности сперматозоидов.
Кожные покровы: зуд, сыпь, алопеция, потливость, фоточувствительность, дерматит, акне, гирсутизм, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла.
Костно-мышечная система: артралгия, артрит, мышечные судороги, боль в спине, боль в конечностях, суставные расстройства.
Обмен веществ: гиперкалиемия, гипергликемия, гипомагниемия, гипофосфатемия, гиперлипидемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гиперурикемия, ацидоз, гиповолемия, гипонатриемия, дегидратация, гипопротеинурия, повышение амилазы, гиперфосфатемия, гипогликемия, обезвоживание, электролитные нарушения, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, метаболический ацидоз.
Прочие: раздражение в месте введения, локализованная боль (включая артралгию), периферический отек, жар, дискомфорт, астения, сахарный диабет, лихорадочные состояния, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, нарушения восприятия температуры тела, увеличение массы тела, полиорганная недостаточность, нарушения восприятия температуры окружающей среды, гриппоподобный синдром, чувство тревоги, ощущение сдавливания в груди, ухудшение самочувствия, снижение массы тела, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови, жажда, ощущение скованности в грудной клетке, потеря равновесия (падения), затруднения движения, увеличение массы жировой ткани, аллергические и анафилактические реакции, доброкачественные и злокачественные новообразования, включая связанные с вирусом Эпштейн-Барр, лимфопролиферативные заболевания, рак кожи; ухудшение течения ранее диагностированных инфекционных заболеваний, прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии; развитие бактериальных, вирусных, протозойных и грибковых заболеваний; первичная дисфункция трансплантата,
При местном использовании: раздражение кожи, покраснение, ощущение жжения и зуда, отек, парестезии, гиперестезия, боль, сыпь, непереносимость алкоголя, местные кожные инфекции, фолликулит, акне, малигнизации (кожные и прочие виды лимфом, рак кожи), розацеа.

Взаимодействие такролимуса с другими веществами

Совместный прием препаратов, которые индуцируют или ингибируют изофермент CYP3A4, может подействовать на метаболизм такролимуса, и соответственно повысить или снизить концентрацию такролимуса в сыворотке крови.
Такролимус может действовать на метаболизм препаратов, которые метаболизируются CYP3A4 (включая тестостерон, кортизон).
Такролимус, связываясь с белками плазмы в высокой степени, может взаимодействовать с другими препаратами, которые имеют высокое сродство к плазменным белкам (включая пероральные антикоагулянты, нестероидные противовоспалительные средства, гипогликемические препараты для приема внутрь).
Совместный прием нефро- и нейротоксических препаратов (в том числе ингибиторы гиразы, аминогликозиды, ко-тримоксазол, ванкомицин, нестероидные противовоспалительные средства, ацикловир, ганцикловир) увеличивает риск развития нефро- и нейротоксичности.
При совместном использовании такролимуса с препаратами калия и калийсберегающими диуретиками (включая триамтерен, амилорид, спиронолактон) возрастает риск развития гиперкалиемии.
Необходимо избегать введения живых аттенуированных вакцин при лечении такролимусом, так как возможно снижение их эффективности.
Концентрацию такролимуса в плазме крови повышают (может потребоваться коррекция их дозы): флуконазол, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, клотримазол, нифедипин, эритромицин, никардипин, кларитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеаз, джозамицин, даназол, омепразол, этинилэстрадиол, нефазодон, блокаторы медленных кальциевых каналов (включая дилтиазем), грейпфрутовый сок, лансопразол, циклоспорин.
Концентрацию такролимуса в плазме крови снижают (может потребоваться коррекция их дозы): фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, зверобой продырявленный.
Метилпреднизолон может снижать или повышать содержание такролимуса в сыворотке крови.
Такролимус увеличивает концентрацию фенитоина в сыворотке крови.
Ибупрофен, амфотерицин B усиливают нефротоксичность такролимуса.
Карбамазепин, изониазид, метамизол индуцируют метаболизм такролимуса.
Бромокриптин, дапсон, кортизон, эрготамин, лидокаин, гестоден, мефенитоин, мидазолам, миконазол, нилвадипин, хинидин, порэтидрон, тамоксифен, верапамил, олеандомицин ингибируют метаболизм такролимуса.
Такролимус увеличивает период полувыведения циклоспорина, что может усилить токсическое действие последнего. Не рекомендуется совместное использование циклоспорина и такролимуса у больных, которые раньше получали циклоспорин. Необходимо соблюдать осторожность, когда производится перевод больных с циклоспорина на лечение такролимусом (необходимо контролировать содержание циклоспорина в крови).
Такролимус может действовать на метаболизм пероральных контрацептивов, поэтому необходимо применять альтернативные методы контрацепции.
Избегать одновременного использования восстановленного концентрата такролимуса для инфузий с другими препаратами, которые изменяют pH раствора (включая ганцикловир и ацикловир), так как в щелочной среде такролимус не стабилен.
Такролимус может снизить клиренс и увеличить период полувыведения антипирина и фенобарбитала.
Биодоступность такролимуса могут повышать циметидин, прокинетические препараты (цизаприд, метоклопрамид), гидроксид алюминия и магния.

Передозировка

При передозировке такролимусом развиваются тремор, тошнота, головная боль, рвота, крапивница, инфекции, летаргия, гиперкреатининемия, повышение концентрации азота мочевины крови, повышение активности печеночных ферментов.
Лечение (клинический опыт ограничен): при пероральном приеме - промывание желудка или/и прием активированного угля (или других адсорбентов); симптоматическое и поддерживающее лечение. Специфического антидота нет. Ожидается, что диализ будет неэффективным, так как такролимус имеет высокий молекулярный вес, плохую растворимость в воде, высокую связь с белками плазмы крови и эритроцитами. У отдельных больных, которые имели очень высокую концентрацию такролимуса в сыворотке крови, диафильтрация и гемофильтрация оказались эффективными, снижая токсические концентрации препарата.

Такролимус (tacrolimus)

Состав и форма выпуска препарата

Капсулы твердые желатиновые №4; корпус капсулы белого или почти белого цвета, непрозрачный, крышечка капсулы зеленого цвета, непрозрачная; содержимое капсул - порошок или уплотненная порошковая масса белого или белого с желтоватым или коричневым оттенком цвета.

Вспомогательные вещества: лактоза - 124.59 мг, винная кислота - 0.7 мг, гипролоза - 0.5 мг, кроскармеллоза натрия - 7 мг, кремния диоксид коллоидный - 0.7 мг, магния стеарат - 1.4 мг.

Состав корпуса капсулы: титана диоксид - 2%, желатин - до 100%.
Состав крышечки капсулы: титана диоксид - 1%, - 0.3%, краситель железа оксид желтый - 1.7143%, желатин - до 100%.

10 шт. - упаковки контурные ячейковые (1) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки контурные ячейковые (3) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки контурные ячейковые (5) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки контурные ячейковые (6) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки контурные ячейковые (8) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки контурные ячейковые (10) - пачки картонные.
60 шт. - флаконы (1) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP 12). Комплекс FKBP 12 - такролимус специфически и конкурентно ингибирует кальциневрин, обеспечивая кальцийзависимое блокирование путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов.

Такролимус – высокоактивный иммунодепрессант. В экспериментах in vitro и in vivo такролимус отчетливо уменьшал образование цитотоксических лимфоцитов, которые играют ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Такролимус подавляет образование лимфокинов (интерлейкин-2, интерлейкин-3, γ), активацию Т-клеток, экспрессию рецептора интерлейкина-2, а также зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток.

Фармакокинетика

Абсорбция такролимуса вариабельна (вариабельность абсорбции у взрослых пациентов - 6-43%). Биодоступность такролимуса составляет в среднем 20-25%. Биодоступность, а также скорость и степень абсорбции такролимуса при одновременном приеме с пищей снижаются. Характер желчевыделения не влияет на абсорбцию препарата. Распределение такролимуса в организме человека после в/в введения имеет двухфазный характер. В системном кровотоке такролимус хорошо связывается с эритроцитами. Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и около 20:1. Значительная доля такролимуса плазмы (> 98.8%) находится в связанном с белками плазмы (сывороточный альбумин, α 1 -кислый гликопротеин) состоянии.

Такролимус широко распределяется в организме. V d в равновесном состоянии с учетом концентраций в плазме составляет около 1300 л (у здоровых людей). Тот же показатель, рассчитываемый по цельной крови, равен в среднем 47.6 л.

Такролимус обладает низким клиренсом. У здоровых людей средний общий клиренс, рассчитанный по концентрациям в цельной крови, - 2.25 л/ч. У взрослых пациентов после пересадки печени, почки и сердца значения клиренса составили 4.1 л/ч, 6.7 л/ч и 3.9 л/ч соответственно. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению несвязанной фракции такролимуса, ускоряя клиренс такролимуса. Кортикостероиды, применяемые при трансплантации, также могут повысить интенсивность метаболизма и ускорить клиренс такролимуса.

T 1/2 такролимуса длительный и изменчивый. У здоровых людей средний T 1/2 в цельной крови составляет примерно 43 ч.

Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом, при участии изофермента CYP3A4. Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. В экспериментах in vitro было показано, что только один из метаболитов обладает иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса. Другие метаболиты отличались слабой иммуносупрессивной активностью или ее отсутствием. В системном кровотоке обнаружен только один из метаболитов такролимуса в низких концентрациях. Таким образом, фармакологическая активность такролимуса практически не зависит от метаболитов.

После в/в и перорального введения 14 С-меченого такролимуса основная доля радиоактивности обнаруживалась в кале. Примерно 2% радиоактивности регистрировалось в моче. В моче и кале около 1% определялось в неизмененном виде.

Показания

Для системного применения: предупреждение и лечение отторжения аллотрансплантата печени, почки у взрослых пациентов. Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии у взрослых пациентов.

Для наружного применения: лечение атопического дерматита (средней степени тяжести и тяжелых форм) в случае недостаточного ответа пациентов на традиционные методы лечения или наличия противопоказаний к таковым.

Противопоказания

Для системного и наружного применения: беременность; период лактации (грудного вскармливания); повышенная чувствительность к такролимусу.

Для наружного применения: генетические дефекты эпидермального барьера, такие как синдром Нетертона; ламеллярный ихтиоз; кожные проявления реакции "трансплантат против хозяина"; генерализованная эритродермия (в связи с риском прогрессирующего увеличения системной абсорбции такролимуса); детский и подростковый возраст до 16 лет (в зависимости от применяемой лекарственной формы).

Дозировка

Дозу и частоту применения устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации и применяемой лекарственной формы.

Побочные действия

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - ишемия миокарда, тахикардия, артериальная гипертензия, кровотечение, тромбоэмболические и ишемические осложнения, нарушение периферического кровообращения, артериальная гипотензия; нечасто - желудочковые аритмии и остановка сердца, недостаточность, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, суправентрикулярные аритмии, учащенное сердцебиение, аномальные показатели ЭКГ, нарушения сердечного ритма, ЧСС и пульса, инфаркт, тромбоз глубоких вен конечностей, шок; редко - перикардиальный выпот; очень редко - нарушения эхокардиограммы.

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз; нечасто - панцитопения, нейтропения; редко - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны свертывающей системы крови: нечасто - коагулопатии, отклонения в показателях коагулограммы, редко - гипопротромбинемия.

Со стороны ЦНС: очень часто - тремор, головная боль, бессонница; частое - эпилептоидные припадки, нарушения сознания, парестезии и дизестезии, периферические невропатии, головокружение, нарушение письма, тревожность, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, эмоциональные расстройства, кошмарные сновидения, галлюцинации, психические расстройства; нечасто - кома, кровоизлияния в ЦНС и нарушения мозгового кровообращения, паралич и парез, энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции, амнезия, психотические расстройства; редко - повышение мышечного тонуса; очень редко - миастения.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения, фотофобия, заболевания глаз; нечасто - катаракта; редко - слепота.

Со стороны органа слуха: часто - шум (звон) в ушах; нечасто - снижение слуха; редко - нейросенсорная глухота; очень редко - нарушения слуха.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит; нечасто - дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, астма; редко - острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота; часто - воспалительные заболевания ЖКТ, желудочно-кишечные язвы и прободения, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, асцит, рвота, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, диспепсия, запоры, метеоризм, чувства вздутия и распирания в животе, жидкий стул, симптомы нарушений со стороны ЖКТ; нечасто - паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус), перитонит, острый и хронический панкреатит, повышение уровня амилазы в крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка; редко - субилеус, панкреатические псевдокисты.

Со стороны печени: часто - повышение уровня печеночных ферментов, нарушения функции печени, холестаз и желтуха, поражение клеток печени и гепатит, холангит; редко - тромбоз печеночной артерии, облитерирующий эндофлебит печеночных вен; очень редко - печеночная недостаточность, стеноз желчных протоков.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - нарушение почечной функции; часто - почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры; нечасто - анурия, гемолитический уремический синдром; очень редко - нефропатия, геморрагический цистит.

Дерматологические реакции: часто - зуд, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз; нечасто - дерматит, фотосенсибилизация; редко - токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); очень редко - синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, мышечные судороги, боль в конечностях, боль в спине; нечасто - суставные расстройства.

Со стороны эндокринной системы: очень часто - гипергликемия, сахарный диабет; редко - гирсутизм.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гиперкалиемия; часто - гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, электролитные нарушения; нечасто - обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.

Инфекции и инвазии: на фоне терапии такролимусом, как и другими иммунодепрессантами, повышается риск локальных и генерализованных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний; случаи нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, а также прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.

Травмы, отравления, осложнения процедур: часто - первичная дисфункция трансплантата.

Доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные новообразования: пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, имеют более высокий риск злокачественных опухолей. При применении такролимуса отмечено возникновение как доброкачественных, так и злокачественных новообразований, в т.ч. вирус Эпштейна-Барр-ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

Со стороны половой системы: нечасто - дисменорея и маточное кровотечение. Отрицательное влияние такролимуса на мужскую фертильность, выражающееся в уменьшении числа и подвижности сперматозоидов, установлено у крыс.

Аллергические реакции: у пациентов, принимавших такролимус, наблюдались аллергические и анафилактические реакции.

Со стороны организма в целом: часто - астения, лихорадочные состояния, отеки, боль и дискомфорт, повышение уровня ЩФ в крови, увеличение массы тела, нарушения восприятия температуры тела; нечасто - полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушения восприятия температуры окружающей среды, ощущение сдавливания в груди, чувство тревоги, ухудшение самочувствия, повышение активности ЛДГ в крови, снижение массы тела; редко - жажда, потеря равновесия (падения), ощущение скованности в грудной клетке, затруднения движения; очень редко - увеличение массы жировой ткани.

Лекарственное взаимодействие

После перорального приема такролимус подвергается метаболизму в системе кишечного цитохрома CYP3A4. Одновременный прием препаратов или лекарственных трав с установленным ингибирующим или индуцирующим действием на CYP3A4 может соответственно повысить или понизить концентрации такролимуса в крови.

На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут существенно повышать следующие препараты: противогрибковые средства ( , флуконазол, итраконазол, вориконазол), макролидные антибиотики (эритромицин), ингибиторы ВИЧ протеаз (ритонавир) (при данной комбинации может потребоваться снижение дозы такролимуса). Фармакокинетические исследования показали, что повышение концентрации такролимуса в крови является, прежде всего, следствием повышения биодоступности такролимуса при приеме внутрь, вызванного ингибированием кишечного метаболизма такролимуса. Подавление печеночного метаболизма такролимуса играет второстепенную роль.

Менее выраженное лекарственное взаимодействие наблюдалось при одновременном применении такролимуса с клотримазолом, кларитромицином, джозамицином, нифедипином, никардипином, дилтиаземом, верапамилом, даназолом, этинилэстрадиолом, омепразолом и нефазодоном.

В исследованиях in vitro было показано, что потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса являются следующие вещества: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтинодрон, хинидин, тамоксифен, (триацетил)олеандомицин.

Лансопразол и циклоспорин могут потенциально ингибировать CYP3A4-опосредованный метаболизм такролимуса и повышать его концентрацию в крови.

На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут существенно снизить следующие препараты: рифампицин, фенитоин, зверобой (Hypericum perforatum).

Клинически значимое взаимодействие наблюдалось с фенобарбиталом.

Кортикостероиды в поддерживающих дозах обычно снижают концентрацию такролимуса в крови. Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, применяющиеся для лечения острого отторжения, могут увеличивать или уменьшать концентрацию такролимуса в крови.

Карбамазепин, метамизол и изониазид способны снижать концентрацию такролимуса в крови.

Такролимус ингибирует изофермент CYP3A4 и при одновременном приеме может оказать влияние на препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4. T 1/2 циклоспорина при одновременном применении с такролимусом увеличивается. Также могут наблюдаться синергические/аддитивные нефротоксические эффекты. По этим причинам одновременный прием циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, а при назначении такролимуса пациентам, которые ранее принимали циклоспорин, необходимо соблюдать осторожность.

Такролимус повышает концентрацию фенитоина в крови.

Такролимус может снижать клиренс гормональных контрацептивов.

Экспериментальные исследования на животных показали, что такролимус потенциально способен снизить клиренс и увеличивать T 1/2 фенобарбитала и антипирина.

Биодоступность такролимуса могут увеличивать прокинетические средства (метоклопрамид, цизаприд), циметидин, гидроксид магния и алюминия.

Одновременное применение такролимуса с препаратами, обладающими нефро- или нейротоксичностью (например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, ко-тримоксазол, НПВС, ганцикловир, ацикловир), может способствовать усилению этих эффектов.

В результате совместного применения такролимуса с амфотерицином В и ибупрофеном наблюдалось усиление нефротоксичности.

Такролимус может способствовать развитию или усиливать гиперкалиемию (следует избегать одновременного применения калия или калийсберегающих диуретиков в высоких дозах).

Иммунодепрессанты могут изменять реакцию организма на вакцинацию. Вакцинация в период лечения такролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.

Такролимус активно связывается с белками плазмы крови. Следует учитывать возможное конкурентное взаимодействие такролимуса с препаратами, обладающими высоким сродством к белкам плазмы крови (НПВС, пероральные антикоагулянты, пероральные гипогликемические средства).

Особые указания

В начальном посттрансплантационном периоде следует проводить регулярный мониторинг следующих параметров: АД, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень глюкозы крови натощак, концентрация электролитов (особенно калия), показатели печеночной и почечной функции, гематологические показатели, коагулограмма, уровень протеинемии. При наличии клинически значимых изменений, необходима коррекция иммуносупрессивной терапии.

В период применения такролимуса следует избегать назначения растительных препаратов, содержащих зверобой (Hypericum perforatum), а также других растительных средств, которые могут вызвать снижение (изменение) концентрации такролимуса в крови и оказать неблагоприятное влияние на клинический эффект такролимуса.

При диарее концентрация такролимуса в крови может значительно изменяться; при появлении диареи необходим тщательный мониторинг концентраций такролимуса в крови.

Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, а также соблюдать осторожность при лечении такролимусом пациентов, которые ранее получали циклоспорин.

При применении такролимуса описаны случаи кардиомиопатии - гипертрофия желудочков или гипертрофия перегородок сердца. В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратима и наблюдалась при концентрациях такролимуса в крови, превышающих рекомендованные. Другими факторами риска являются: наличие предшествующего заболевания сердца, применение кортикостероидов, артериальная гипертензия, почечная и печеночная дисфункция, инфекции, гиперволемия, отеки. Пациентам, имеющим высокий риск и получающим интенсивную иммуносупрессивную терапию, до и после трансплантации (через 3 и 9-12 месяцев) необходимо проводить эхокардиографический и ЭКГ контроль. Если выявляются аномалии, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы такролимуса или его замены на другой иммунодепрессант.

Такролимус может вызвать удлинение интервала QT. При лечении пациентов с диагностированным врожденным синдромом удлиненного интервала QT или подозрением на подобное состояние следует соблюдать особую осторожность.

У пациентов, получавших такролимус, возможно развитие посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛЗ), ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр. При одновременном применении препарата с антилимфоцитарными антителами риск ПТЛЗ повышается. Также имеются сведения о повышении риска ПТЛЗ у пациентов с выявленным капсидным антигеном вируса Эпштейна-Барр. Поэтому перед применением такролимуса у этой группы пациентов следует провести серологическое исследование на наличие капсидного антигена вируса Эпштейна-Барр. В процессе лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг на вирус Эпштейна-Барр с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Положительная ПЦР на вирус Эпштейна-Барр может сохраняться в течение месяцев и само по себе не является свидетельством ПТЛЗ или лимфомы.

У пациентов, получающих иммунодепрессанты, повышен риск оппортунистических инфекций (вызванных бактериями, грибами, вирусами, простейшими). Среди этих инфекций отмечается нефропатия, ассоциированная с ВК-вирусом, а также ассоциированная с JC-вирусом прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Такие инфекции часто связаны с глубоким подавлением иммунной системы и могут приводить к тяжелым или фатальным исходам, что необходимо принимать во внимание при проведении дифференциального диагноза у пациентов, имеющих признаки нарушения почечной функции или неврологические симптомы на фоне иммуносупрессивной терапии.

Иммуносупрессивная терапия повышает риск злокачественных новообразований. Рекомендуется ограничивать инсоляцию и ультрафиолетовое облучение, носить соответствующую одежду, пользоваться солнцезащитными средствами с высоким фактором защиты.

Имеются сообщения о возникновении синдрома обратимой задней энцефалопатии на фоне терапии такролимусом. Если у пациента, принимающего такролимус, появляются симптомы, характерные для синдрома обратимой задней энцефалопатии (головная боль, психические нарушения, судороги и зрительные нарушения), необходимо провести магнитно-резонансную томографию. При подтверждении диагноза следует контролировать АД, возникновение судорог, а также немедленно прекратить системное введение такролимуса. В случае принятия указанных мер данное состояние полностью обратимо у большинства пациентов.

Использование в педиатрии

При наружном применении такролимус следует применять в лекарственных формах, соответствующих возрасту ребенка.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Такролимус может вызывать зрительные и неврологические расстройства, особенно в сочетании с алкоголем. В период лечения пациенты должны воздерживаться от вождения автотранспорта и работы с механизмами.

Беременность и лактация

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).