Гонадотропин-рилизинг гормон: механизм действия, применение. Фармакологическая группа — Противоопухолевые гормональные средства и антагонисты гормонов Агнрг агонисты гонадотропин рилизинг гормона

Введение

Знакомство с препаратами и протоколами

Наконец, были разработаны четыре лекарственные соединения, обладающие сочетанием адекватного ант-ГнРГ действия и безопасности, прошедшие должные доклинические и клинические испытания в рамках протоколов стимуляции яичников с целью лечения бесплодия:

1. Nal-Glu
2. Antid
3. Cetrorelix («Цетротид/Cetrotide»).
4. Ganirelix («Оргалутран/Orgalutran/Antagon»).

В данном обсуждении основное внимание уделяется двум последним лекарственным соединениям (Cetrorelix и Ganirelix), так как только эти препараты зарегистрированы в национальном реестре (Цетротид и Оргалутран, соответственно), являясь коммерчески доступными на территории Российской Федерации.

Режим введения антагонистов ГнРГ

Цетротид представлен в двух различных дозах:

• Cetrotide 0,25мг
• Cetrotide 3 мг

Оргалутран имеет только одну дейли-форму

• Orgalutran 0,25мг. Минимальная терапевтическая доза выведена эмпирически из многоцентрового клинического исследования (The Ganirelix Dose-finding Study Group.Adouble-blind, randomized, dose-finding study to assess the efficacy of the gonadotrophin-releasing hormone ntagonist ganirelix (Org 37462) to prevent premature luteinizing hormone surges in women undergoing ovarian stimulation with recombinant follicle stimulating hormone (Puregon). Hum Reprod, 1998г)

Иными словами Цетротид допускает использование в двух принципиально разных протоколах

• Однократного введения большой дозы (3мг), с продолжающимся эффектом действия препарата до 96 часов. При необходимости по истечении 96 часов вводятся поддерживающие дейли дозы 0,25мг. Минимальная терапевтическая доза в 3мг выведена эмпирически из выводов нескольких клинических исследований (Olivennes F и соавт.,1995г, 1998г, 2001г.)
• Ежедневного введения минимальной дозы в 0,25мг, собственно, как и Оргалутран. Минимальная терапевтическая доза выведена также эмпирически из выводов нескольких клинических исследований (Diedrich K и соавт.,1994г.; Felberbaum R и соавт., 1996г.;Albano C и соавт., 1997г.)

Бесспорным преимуществом однократного введения большой дозы Цетротида является сокращение количества инъекций, при этом дополнительные дейли дозы 0,25мг необходимы только в каждом десятом цикле индукции (Olivennes и соавт., 2000г). Однако, значительное увеличение дозы, грозит развитием негативного эффекта на развивающиеся фолликулы, в связи с глубоким угнетением синтеза ЛГ. Здесь стоит сразу отметить, что исследование (Olivennes и соавт., 2003г), призванное сравнить протоколы с многократным и однократным введением Цетротида, не выявило различий в частоте наступления беременности. Так же другое перспективное рандомизированное клиническое исследование не нашло различий по частоте наступления клинической беременности между протоколами с многократным введением ганиреликса и однократным введением цетрореликса (Wilcox и соавт., 2005г.). Но, в попытке оценки влияния высоких доз ганиреликса факт значительного снижение частоты наступления клинической беременности был зафиксирован однозначно, что собственно говоря, и запретило дальнейшие попытки изысканий в вопросе сокращения числа инъекций ганиреликса за счет увеличения вводимой дозы.

Режим введения гонадотропинов

Классический протокол под прикрытием антагониста ГнРГ подразумевает, что введение гонадотропина начинается со 2-3 дня менструального цикла вплоть до дня введения триггера овуляции, с коррекцией ежедневной дозы по требованию. При этом с момента введения антагониста ГнРГ, при хорошей динамике роста фолликулов, увеличение дозы ФСГ не улучшает прогноз лечения (Propst AM, Bates GW и соавт., 2006г)

В целом, возможно три принципа использования гонадотропинов для стимуляции суперовуляции:

• Фиксированный режим , подразумевает поддерживание постоянной дозой гонадотропинов в течение всего периода стимуляции. Считается, что удачно выбранная доза индуктора, не требующая коррекции вверх или вниз обеспечивает лучший прогноз лечения в пересчете на число качественных ооцитов, эмбрионов и частоту наступления клинической беременности. Несмотря на то, что это мнение не может пока считаться объективно проверенным, его все же придерживаются наибольшее число репродуктологов.
• Понижающий режим («шаг вниз/step down»), подразумевает высокую дозу индуктора овуляции на старте, с коррекцией вводимой дозы вниз, при необходимости. Такой режим стимуляции обеспечивает максимальный по численности и синхронности развития фолликулярный ответ за счет сверхвысоких концентраций ФСГ, что позволяет рекомендовать подход в группах пациенток сниженного фолликулярного резерва.
• Повышающий режим («шаг вверх/step up»), напротив, предполагает относительно низкие дозы гонадотропинов на старте протокола индукции, с возможностью значительного увеличения дозы в рамках скудного фолликулярного ответа. Данный подход обеспечивает максимальный контроль над когортой доминирующих фолликулов, следовательно- максимальные возможности для профилактики чрезмерного ответа и СГЯ. Недостатком понижающего режима является сокращение числа качественных, пригодных для оплодотворения ооцитов и увеличение количества фолликулов маленького диаметра на день назначения триггера овуляции.

Старт введения антагониста ГнРГ

Применение препаратов комбинированной оральной контрацепции (КОК) для подготовки к циклу индукции

При сопоставлении циклов с применением антагонистов ГнРГ, начатых в спонтанном менструальном цикле или после отмены КОК было отмечено, что в группе КОК удалось
достичь лучшей синхронизации фолликулярной когорты с большим количеством доминирующих фолликулов и меньшей вариабельностью средних диаметров от фолликула к фолликулу, что потребовало увеличения средней продолжительности стимуляции яичников, с более поздним началом введения антагониста ГнРГ, так как искомого диаметра (в этой работе > 13 мм) фолликулы достигали значительно позже (Fanchin R и соавт., 2003г). Однако данные из другого исследования продемонстрировали соизмеримые показатели частоты наступления клинической беременности независимо от факта использования КОК перед протоколом ВРТ (Shapiro DB, 2003г.).
Следует отметить, что отдельной темой в этом вопросе идут пациентки с СПКЯ. Как известно, сразу в ряде исследований ранее был отмечен повреждающий эффект избыточных концентраций ЛГ у таких женщин (Chappel, Howles, 1991г; Shoham и соавт., 1993г). Считается, что ЛГ способствует запуску

• атрезии, путем накопления избыточных концентраций андрогенов
• преждевременного возобновления мейотического созревания ооцита
• лютеинизации гранулезных клеток и нарушения взаимодействия их с ооцитом, нарушения созревания ооцита

следовательно снижению качества ооцита, эмбриона и разбалансировки фолликулогенеза и трансформации эндометрия, снижению частоты наступления клинической беременности. Фактически действие ЛГ на созревающие фолликулы при СПКЯ схоже с действием ЛГ во время овуляторного пика (Willis и соавт., 1996г). Интересно еще и то, что влияние ЛГ на гранулезные клетки фолликула значительно усиливается при наличии гиперинсулинемии (Willis и соавт., 1996г), как известно свойственной женщинам с СПКЯ. Более того, тогда как гранулезные клетки обычно приобретают рецепторы к ЛГ и способны на него отвечать, при достижении фолликула 12-14 мм в диаметре, гранулезные клетки у ановуляторных женщин с СПКЯ способны гораздо раньше отвечают на ЛГ, при достижении фолликулом диаметра всего 4 мм (Willis и соавт., 1998г).
В этой связи логичным кажется предложение обсудить необходимость предварительной подготовки к циклу ВРТ, пациенток с СПКЯ не только препаратами группы синтетайзеров инсулина, но и КОК, так как последние достоверно способствуют снижению уровня ЛГ на момент начала нового менструального цикла, следовательно пагубного воздействия высоких концентраций эндогенного ЛГ.

Зависимость от ЛГ активности в период стимуляции суперовуляции

Фоновая ЛГ активность- объемная тема, объединяющая не только уточнение понимания последствий угнетения выработки эндогенного ЛГ, а также взвешивание целесообразности и количества дополнительных подколок препаратов с ЛГ активностью во время контролируемой индукции овуляции.
В рамках данной дискуссии, прежде всего, полезно вспомнить ряд клинических ситуаций, где ЛГ либо отсутствует, либо биологически неэффективен. В частности, при синдроме гипогонадотропного гипогонадизма пациентки хотя и находятся в состоянии хронической ановуляции, но развитие доминирующего фолликула можно стимулировать экзогенным введением гонадотропинов. Замечено, что введение таким пациенткам только очищенного или рФСГ хотя и обеспечивает мультифолликулярный ответ, но характеризуется непропорционально низкими концентрациями эстрадиола в плазме, снижению толщины эндометрия, частоты овуляции, оплодотворения, количества доступных для эмбриотрансфера или криоконсервировации эмбрионов, при сопоставлении с пациентками, получающими ЧМГ (Shoham и соавт., 1991г; Schoot и соавт., 1994г; Balasch и соавт., 1995г; Kousta и соавт., 1996г). При этом добавление эстрадиола в группе ФСГ не улучшало прогноз по вероятности наступления беременности (Hull и соавт., 1994г; Balasch и соавт., 1995г), что очевидно указывает на то, что основной дефект такой тактики реализуется не в нарушение качественных характеристик процессов пролиферации эндометрия, а именно в несостоятельность механизмов правильной подготовки зрелого ооцита. Другим показательным примером служат клинические случаи с первичной аменореей и бесплодием, обусловленные гомозиготной мутацией гена рецептора ЛГ. При этом так же регистрируются низкие концентрации эстрадиола, а при гистологическом исследовании яичников находят все стадии развития фолликула вплоть до больших антральных фолликулов (Latronico и соавт., 1996г; Toledo и соавт., 1996г).
В свете таких доводов уже не удивительно, почему необходимость присутствия лютеинизирующего гормона в период рекрутинга и развития доминирующего фолликула считается догмой репродуктивной эндокринологии (Fevold, 1941г; Short, 1962г), и поэтому исторически сложилось, что протоколы стимуляции яичников включали как ЛГ, так и ФСГ.

Однако непонятным по сей день остается вопрос комфортного количества ЛГ в плазме крови для обеспечения адекватного фолликулогенеза. Так, в публикации встречаются работы, где указывается, что всего <1% рецепторов ЛГ в фолликулах необходимо связать для обеспечения нормального стероидогенеза (Catt, Dufau, 1977г; Doerr, 1979г; Chappel, Howles, 1991г). В одном показательном исследовании по подбору дозы рЛГ авторы сопоставляли различные дозы препарата рЛГ, который добавлялся к рФСГ в протоколах контролируемой индукции овуляции у пациенток с гипогонадотропным гипогонадизмом (Recombinant Human LH Study Group, 1998г). Пациентки, получавшие дозы в 75 и 225 МЕ/день рЛГ, характеризовались достоверно большем количеством доминирующих фолликулов, более высокими концентрациями эстрадиола в пересчете на фолликул, большей частотой наступления клинической беременности, чем в двух других группах (0 или 25 МЕ/день рЛГ). Интересно, что ЛГ в плазме крови выявлялся только в группе пациенток, получавших 225 МЕ/день рЛГ. Авторы пришли к выводу, что несмотря на очевидное существование индивидуальных вариаций в минимальных дозах ЛГ, необходимых для обеспечения нормального развития фолликула, у большинства пациенток, получавших 75 МЕ/день рЛГ, отмечен адекватный ответ. Таким образом, становится понятно, что концентрации остаточного эндогенного ЛГ, вероятно, также должны быть достаточны для адекватного созревания когорты доминирующих фолликула в процессе стимуляции яичников очищенным человеческим мочевым ФСГ или рекомбинантным ФСГ в протоколах с антагонистами ГнРГ. В особенности принимая к сведению, что в условиях адекватного подавления синтеза эндогенного ЛГ путем введения антагониста ГнРГ, практически всегда удается фиксировать пороговые концентрации гормона в плазме крови. Между тем, признание потребности в эндогенном ЛГ ставит под сомнение логику протоколов с псевдо-депо антагонистом ГнРГ, так как при единовременном введении большой дозы препарата (Цетротид 3мг) происходит заметно более глубокое угнетение выработки ЛГ. Однако имеющееся на сегодняшний день клинические данные отрицают подобные опасения, показывая, что применение Цетротида в импульсной дозе 3мг в сочетании с рФСГ-препаратом без какой либо ЛГ активности, практически также эффективно в сопоставлении на частоту наступления беременности, как и длинный протокол с агонистом ГнРГ (Roulier R и соавт., 2003г). Важной особенностью данного исследования является однако то, что начало введение цетрореликса производилось по гибкому протоколу, при достижении лидирующим фолликулом диаметра 14мм, что возможно позволяет проскочить критичный для развивающихся доминирующих фолликулов период потребности в эндогенном ЛГ, хотя это во многом и противоречит сегодняшним представлениям, что фолликулы до стадии больших антральных могут развиваться без значимой биоактивности ЛГ и при отсутствии высоких концентраций эстрадиола. При оценке влияния высоких доз ганиреликса, напротив было зафиксировано статистически значимое снижение частоты имплантации (1,5%) и клинической беременности (3,8%) и более высокой частоты выкидыша (13%), что безусловно может быть связано непосредственно с используемым препаратом и его дозой, но еще и с тем, что введение ганиреликса, в отличие от предыдущего исследования производилось на фиксированной основе всегда в один и тот же день лечебного цикла (The Ganirelix Dose-finding Study Group. Adouble-blind, randomized, dose-finding study to assess the efficacy of the gonadotrophin-releasing hormone antagonist ganirelix (Org 37462) to prevent premature luteinizing hormone surges in women undergoing ovarian stimulation with recombinant follicle stimulating hormone 1998г). Другой оценочный подход был использован в работе Bosch E и соавт., 2003г. Авторы проанализировали показатели гормонограммы в части плазменных концентраций ЛГ в процессе ведения протокола ВРТ 96 пациенток. Уровни ЛГ оценивали на 3 день цикла, в день старта антагониста ГнРГ, еще через 2 дня и в день введения триггера овуляции. Выводом исследования был отчет об отсутствии различий в результатах цикла лечения в отношении уровней эстрадиола в день ХГЧ, количества ооцитов, имплантации и частоты наступления клинической беременности, что довольно демонстративно указывает на отсутствие негативного эффекта глубокого подавления выработки ЛГ.

Однако противоречивость имеющихся у нас сведений, в том числе полученных в рамках клинических испытаний, хотя в целом и не отрицает потребность в ЛГ, как таковом, однако далеко не однозначно говорит о логике дополнительного использования препаратов с ЛГ активностью.
Так уже показано, что поголовное применение ЛГ в общей популяции пациенток характеризуется скорее негативными последствиями на прогноз лечения (Balasch J и соавт., 1996г.).
Так же нельзя считать обоснованной тактику дополнительного введения р-ЛГ в рамках протоколов на антагонистах ГнРГ в общей популяции пациенток, проходящих циклы ВРТ (Ludwig M и соавт.,2003г.; Cédrin-Durnerin I и соавт., 2003г.), однако для объективности нужно отметить, что в сопоставлении здесь участвовали только препараты рекомбинантного ЛГ, а не ЧМГ, как известно обладающие ЛГ активностью не только, а по правде сказать не столько из-за содержащегося в составе ЛГ, что теоретически может также иметь какое-то значение.
Несмотря на объективную сложность поставленного вопроса, в условиях отсутствия должного объема аналитической информации, все же большинство экспертов соглашаются, что подход должен быть дифференцирован, в зависимости от индивидуальных особенностей пациентки (возраст, фолликулярный резерв, ответ яичников на индукцию, общий эндокринный статус и т.д.).
На практике многие репродуктологи не спешат полностью отказываться от ЛГ препаратов, как в длинном так и антагонист-протоколах, оставляя за ними свою индивидуальную нишу. Чаще всего препараты с ЛГ активность рекомендуются пациентам со скудным и неинтенсивным фолликулярным ответом, пациенткам приближающимся к закату репродуктивной активности. К слову сказать, эти рекомендации не могут пока считаться достаточно объективными.

Определение дня введения триггера овуляции

Замена ХГЧ агонистом ГнРГ

Детально рассматривая возможности антагонистов ГнРГ в обязательном порядке стоит упомянуть о дополнительных возможностях триггирования фолликулов, а именно о замене ХГЧ на агонист ГнРГ. Данный подход предполагает индукцию выброса собственного ЛГ- эффект всплеска. При формулировании этой концепции, предполагалось что тем самым цикл искусственной индукции фолликулярного роста вплотную приблизится по биохимическим процессам к естественному фолликулогенезу. Очевидно, что в раннюю бытность, когда балом правили агонисты ГнРГ такой алгоритм был не допустим в принципе.
За прошедшие годы накоплено большое количество обсуждений, затрагивающий этот момент индуцированного цикла. Выводы публикаций часто расходятся, но в целом в этом вопросе удалось сформулировать некоторые общие представления. Так, большинство исследователей сошлись во мнении, что практика использования агониста ГнРГ характеризуется снижением риска развития СГЯ средней и тяжелой степени, обеспечивая получение адекватного количества ооцитов хорошего качества, правда последнее замечание остается дискуссионным моментом, так как в других работах зафиксировано, что число зрелых ооцитов и эмбрионов хорошего качества в условиях триггирования агонистом, все же имеет тенденцию к сокращению. Еще более важный минус, выявленный в процессе широкой практики, который уже пожалуй обсуждается наиболее редко- это снижение частоты наступления клинической беременности (Griesinger G и соавт., 2006г.). Осознание этого факта не позволило внедрить поголовное использование агониста ГнРГ в качестве триггера овуляции в циклах под прикрытием антагониста ГнРГ, оставив за этим подходом лишь малый сегмент угрожаемых по СГЯ из общей массы пациенток, проходящих лечение методом ЭКО. Подразумевая при этом, что логика ведения таких пациенток предполагает этапный алгоритм, включающий не только замену триггера овуляции на агонист ГнРГ, получение ооцитов, но и последующую криоконсервацию развивающихся эмбрионов, с использованием их в крио-циклах конечного этапа. В своей работе Griesinger G и соавт., 2007г., продемонстрировали адекватность подобного подхода с хорошей кумулятивной частотой наступления беременности.
Останавливаясь более подробно на возможностях профилактики риска развития СГЯ у пациенток, проходящих индукцию суперовуляции с антагонистами ГнРГ, необходимо вспомнить ряд новаций. Так встречаются исследования, в которых авторы предлагают увеличивать дозу антагониста ГнРГ (de Jong D и соавт., 1998г), объясняя это тем, что более глубокое подавление выработки гонадотропинов, может быть более полезно с позиции снижения риска развития среднего и тяжелого СГЯ. В других работах авторы предлагают продолжать введение антагониста ГнРГ в течение длительного (до 7 дней) периода после введения триггера овуляции в циклах с последующей криоконсервацией эмбрионов. Однако такие подходы представляется спорным с позиции равновесия эффективность/стоимость, так как исключение риска прогрессирования СГЯ у пациенток в ант-ГнРГ протоколе практически гарантированно обеспечивается заменой триггера на агонист ГнРГ, обеспечивая уже само по себе адекватную профилактику риска среднего и тяжелого СГЯ, без увеличения стоимости и длительности цикла.

Поддержка лютеиновой фазы циклов с индукцией овуляции, прикрытых антагонистом ГнРГ

Осознание неполноценности второй фазы индуцированного цикла, с пониманием основных патологических механизмов, связанных с супрафизиологическими уровнями половых стероидов, в ответ на избыточную стимуляцию фолликулов, а также опосредованной через прямое действие препаратов для десенсетизации гипофиза и по принципу отрицательной обратной связи более резкое и ранее снижение уровней эстрадиола и прогестерона после переноса эмбрионов, побудило на практике рекомендовать поддерживающую гормональную терапию абсолютно каждой пациентке, проходящей лечение методом ЭКО. Появление в практике антагонистов ГнРГ, препаратов без длительного шлейфового эффекта на гипофизарную и яичниковую активность, сулило заманчивыми перспективами снижения необходимого объема поддерживающего гормонального лечения, в идеале с полным отказом от такового без потери эффективности цикла. Однако лечебная практика и здесь внесла свои коррективы, расставив все по своим местам. Уже совсем скоро всем стало ясно, что тезис, утверждающий об отсутствии глубокой неполноценности второй фазы индуцированного цикла при использовании антагонистов ГнРГ скорее маркетинговое, нежели клиническое утверждение. Дело в том, что антагонисты действительно не вызывают длительной супрессии гипофиза, следовательно не оказывают непосредственного негативного эффекта на функцию желтых тел, так как не вызывают длительного снижения выработки ЛГ после их отмены. Но, как оказалось, только лишь этого не достаточно, так как в среднюю лютеиновую фазу все равно происходит более ранее и скоротечное снижение активности желтых тел по механизму отрицательной обратной связи, вследствие ненормально высоких уровней половых стероидов в раннюю лютеиновую фазу индуцированного цикла. Проведенные в этом контексте исследования также подтвердили необходимость гормональной поддержки посттрансферного периода цикла индукции суперовуляции с использованием антагонистов ГнРГ (Albano C и соавт., 1998г, 1999г).

Альтернативные протоколы индукции овуляции с применением антагонистов ГнРГ.

Зависимость от массы тела

Известно, что ориентация в необходимой терапевтической дозе многих лекарственных препаратов производится по массе тела. Совершенно естественно, что после принятия минимальной терапевтической дозы исследовательские умы задались вопросом: «Какую роль в выборе оптимальной дозы может играть массы тела пациентки?». Ведь теоретически не удивительно, если окажется, что минимальная терапевтическая доза в 0,25мг в сутки может оказаться не адекватной для женщины с избытком массы тела и вместе с тем, излишней для женщины с дефицитом веса, тем более понимая, что между двумя этими женщинами довольной большая весовая разница и подходы к стимуляции, в частности потребность в гонадотропинах.
Проведенные исследования в отношении фармакокинетики цетрореликса показали, что препарат практически исчезает из плазмы крови и фолликулярной жидкости уже через несколько часов (Ludwig M и соавт., 2001г.), демонстрируя значения на границе чувствительности метода оценки. Однако проведенные клинические исследования, взвешивающие зависимость эффективности лечения от массы тела в рамках утвержденных дозировок не выявили корреляции (Engel J и соавт., 2002г).
Что касается ганиреликса, для этого лекарственного соединения была выявленная зависимость реальной эффективности от массы тела, и вынесена клиническая рекомендация о необходимости увеличения рекомендуемой дозы выше минимальной терапевтической, пациенткам с избытком массы тела.

Агонисты или Антагонисты?…Вот в чем вопрос!

Мощнейшее внедрение антагонистов в практику ВРТ началось на рубеже веков. Felberbaum R.E. и соавт., 2000г, одни из первых опубликовали объемные результаты своего опыта применения антагонистов ГнРГ (Цетротид в ежедневной дозе 0,25мг) в разных группах пациенток, проходящих лечение бесплодия в рамках технологии ЭКО. Проспективное многоцентровое исследование включало более 300 пациентов, дошедших до пункции фолликулов. Опираясь на статистически достойные достижения эффективности (доля ооцитов МII- 75%, частота оплодотворения- 59,2%, лечебный цикл завершился переносом эмбрионов в 92,2%, частота наступления клинической беременности на перенос эмбрионов- 23,6%), авторы фактически резюмировали, что данный подход ведения циклов ВРТ является не только допустимым, но и вполне приемлемым.
Однако практикующему врачу все же не достаточно знать, что препарат разрешен к использованию, ему важно понимать его реальную эффективность особенно по отношению к другим коммерчески доступным аналогам. Что же касается объективной полезности новых соединений, то ее можно было взвесить только в рамках прямого сравнения с имеющимися на данный момент лекарственными средствами. И логично, что в сравнении были сопоставлены новые протоколы с антагонистами ГнРГ и отработанные протоколы с агонистами ГнРГ, в частности с золотым стандартом подготовки доминирующих фолликулов, повсеместно распространенным длинным протоколом «С» на фоне агонистов ГнРГ.

Здоровье матери и ребенка

Конечным результатом проведенного лечения методами ВРТ в клинической репродукции человека принято считать даже не зачатие и процент наступления беременности, а рождение здорового ребенка. Совершенно естественно, что оценка любой рекомендации, в том числе и фармакологической в конечном счете производится с позиции не только эффективности, но и безопасности для пациентки и плода, а впоследствии матери и ребенка. К счастью, здесь оказалось без неожиданностей и для обоих антагонистов ГнРГ, широко используемых в повседневной практике не было выявлено какого либо негативного эффекта на здоровье матери и ребенка (Ludwig M и соавт., 2001г; Olivennes F и соавт., 2001г; Boerrigter PJ и соавт., 2002г; Kiminami A и соавт., 2003г).

Заключение

На современном этапе наиболее оптимальными препаратами для лечения эндометриоза считаются аналоги гонадолиберинов (А-ГЛ) (другое часто применяемое название - агонисты гонадотропин-рилизинг гормонов АГнРГ), которые используются в лечении эндометриоза с начала 80-х годов. Разработаны разные лекарственные формы для введения таких препаратов - интраназально, подкожно и внутримышечно в виде инъекции, а также виде депо-имплантатов. Из препаратов пролонгированного действия наибольшей популярностью пользуется:

1.Люкрин-депо

2.Диферелин

4.Нафарелин

5.Бусерелин

Люкрин-депо - вводимый подкожно в дозе 3,75 мг 1 раз в 28 дней обеспечивает его действие в течение 28 дней. Первая инъекция назначается на 3 день менструации. Механизм действия: экзогенные гонадолиберины обладают выраженной специфичностью, взаимодействуя преимущественно с соответствующими рецепторами передней доли гипофиза и лишь с очень небольшим количеством других белков, образуя достаточно прочные комплексы. Вследствие этого передняя доля гипофиза как бы лишается чувствительности к пульсирующим выбросам эндогенного пептида. В связи с этим после первоначальной фазы активации гипофиза (7 - 10-й день) наступает его десенситизация. Это сопровождается снижением уровня ФСГ и ЛГ, прекращением соответствующей стимуляции яичников. Уровень эстрогенов в крови становится менее 100 пмоль/л, т.е. соответствует содержанию этих гормонов после кастрации или в постменопаузе. Снижается также продукция в яичниках прогестерона и тестостерона. При лечении этими препаратами в условиях выраженной гипоэстрогении происходят атрофические изменения эндометриоидных очагов, что обеспечивается снижением кровообращения, подтверждаемым гистологическим исследованием биоптатов, взятых до и после лечения, однако полной ликвидации очагов не наблюдается.
Депо-бусерелин по сравнению с интраназально применяемой формой этого препарата обеспечивает большее снижение уровня эстрадиола в крови, более значительное уменьшение распространенности эндометриоза и более выраженную гистологическую регрессию имплантатов. Из клинических симптомов при применении А-ГЛ раньше всего исчезает дисменорея, затем боли, не связанные с менструациями, а через 3 - 4 мес и диспареуния. К концу курса лечения интенсивность болевого синдрома снижается в среднем в 4 раза.

Золадекс (гозерелина ацетат) выпускается в капсулах, депо для подкожного введения по 3,6 мг и в капсулах депо продленного действия по 10,8 мг. Вводится - подкожно по 3,6 мг, начиная со 2 - 4-го дня менструального цикла, 1 инъекция каждые 28 дней в течение 4 - 6 мес.

Декапетил, декапептил-депо, TRIPTORELIN - действующее вещество трипторелин -Депо-форма: разовая доза - 3,75 мг, частота введения 1 раз в 28 дней, начиная с 3-го дня менструации. Вводят п/к (в области живота, ягодиц или плеча) или глубоко в/м. Инъекцию делают каждый раз в разные области. Длительность терапии не должна превышать 6 мес.

Нафарелин и бусерелин используются в виде эндоназального спрея в дозе 400 - 800 мг/день. Каждая инсуфляция содержит 200 мг нафарелина ацетата.

Однако при глубоких поражениях с вовлечением в процесс мочевого пузыря или прямой кишки на фоне лечения, хотя и отмечается значительное подавление симптомов и прекращение циклических кровотечений, но после его прекращения они могут вернутся. Таким образом, лечение А-ГЛ, как и другими средствами (в том числе хирургическими), не обеспечивает предотвращение рецидивов. Глубокая гипоэстрогения, вызываемая препаратами А-ГЛ, сопровождается у большинства пациенток рядом различной степени выраженности симптомов: приливы жара (до 20 - 30 раз в день у 70% пациенток), сухость слизистой влагалища, снижение либидо, уменьшение размеров молочных желез, нарушение сна, эмоциональная лабильность, раздражительность, головные боли и головокружения. За редким исключением эти явления не требуют отмены препарата.
Еще одним следствием гипоэстрогении является ускоренное снижение минеральной плотности костной ткани. Хотя плотность костной ткани восстанавливается, как правило, в течение полугода после окончания лечения. Это явление может ограничивать продолжительность курса или служить противопоказанием для его повторения.

Поэтому целесообразно перед назначением этих препаратов, особенно у женщин группы риска по возникновению заболеваний костной системы, проводить остеометрию.

На фоне лечения, а также по окончании его необходимо проводить динамический контроль за состоянием больных, включающий гинекологическое бимануальное исследование, УЗИ (1 раз в 3 мес), определение динамики уровня онкомаркеров СА 125, РЕА и СА 19-9 в сыворотке крови с целью ранней диагностики рецидивов эндометриоза и контроля за эффективностью терапии.

Частичного восстановления эстрогенного статуса можно добиться комбинированным приемом небольших доз эстрогенов и прогестерона в дополнение к агонистам («add-back-режим» ). Так, например, при добавлении этих препаратов уровень эстрадиола поднимается до "порогового, частота побочных эффектов гипоэстрогении либо снижается, либо они полностью проходят. В этом режиме, по мнению исследователей, лечение агонистами может быть продолжено по крайней мере в течение 1,5лет.

Другие авторы как альтернативную стратегию предлагают периодическое полное восстановление эндогенной продукции эстрогенов, когда терапия А-ГнРГ проводится прерывистыми курсами, после 3 мес. приема препарата следует 3-месячный перерыв («on-off-режим» ).

Следует отметить режим, в котором лечение проводится с возрастающим интервалом между последующими дозами А-ГнРГ от 4 до 10 и 12 нед (interval-режим), что, по мнению авторов, создает адекватное уменьшение эндометриодных очагов при снижении побочных эффектов, и при этом лечение может быть продолжено до 2 лет.

Таким образом, исследования, выполненные к настоящему времени, свидетельствуют, что агонисты гонадолиберина могут быть рекомендованы в качестве эффективной предоперационной терапии, позволяющей производить более щадящие реконструктивные операции с использованием современных новейших технологий. Наряду с этим А-ГнРГ могут применяться как первичное медикаментозное лечение у пациенток в перименопаузе, что в ряде случаев позволяет избежать оперативного вмешательства.

Следует также отметить значение терапии агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона у пациенток с метроррагией и анемией, что позволяет не только восстановить основные показатели крови и уменьшить риск хирургического лечения, но и создать банк крови для аутодонации. Препараты хорошо переносятся, не обладают антигенными свойствами, не аккумулируются, не влияют на липидный спектр крови. Изменения плотности костной ткани не имеют клинического значения при длительности терапии до 6 месяцев и в большинстве наблюдений обратимы после завершения лечения.

Таким образом, результаты лечения зависят от тяжести и степени распространенности процесса, объема и радикальности оперативного вмешательства, полноценности гормональной и реабилитационной терапии, степени нарушения репродуктивной системы до операции.

2. Прогестагены - "чистые" гестагены.

Гестагены в современной гинекологической практике до сих пор широко используются для профилактики и лечения эндометриоза, поскольку их применение является сравнительно эффективным и дешевым методом лечения. Механизм действия: большие дозы прогестерона подавляют высвобождение гипофизарных гонадотропинов и таким образом блокируется продукция эстрогенов в яичниках. Однако степень подавления продукции эстрогенов не бывает столь значительной как при применении агонистов ГнРГ.

Дюфастон (дидрогестерон), таблетки по 10 мг. Назначают препарат по 10 мг 2-3 раза/сут с 5-го по 25-й день цикла или непрерывно. Минимальный курс - 3 мес, наибольший терапевтический эффект наблюдается при приеме препарата в течение 6 - 8мес. Дюфастон характеризуется тем, что:

1.не тормозит овуляцию и не имеет противопоказаний, и поэтому является средством выбора для молодых пациенток, желающих забеременеть (можно вести беременность до 20 недель);

2.приводит к уменьшению и регрессии числа эндометриоидных поражений;

3.особенно эффективен в случаях «малых форм» эндометриоза, т.к. прежде всего исчезают очаги эктопического эндометрия вне полости матки;

4. раньше всего исчезают боли в области таза, обусловленные эндометриозом;

5. эффективен при применении в непрерывном режиме 20-30 мг в сутки курсом 6-9 месяцев;

17-ОПК (17-Оксипрогестерона капронат). Форма выпуска: 12,5% (0,125г) и 25% (0,25 г) масленого раствора в ампулах по 1 мл. 17-ОПК назначают в концентрациях 500 мг на инъекцию при двукратном введении препарата в неделю на 3-6 месяцев.

Норколут (NORETHISTERONE); прималют-нор. Выпускаются в таблетках по 5 мг. По 1 таблетке в сутки с 5-го по 25-й день менструального цикла в течение 3-6 месяцев. Дозу препарата следует подбирать индивидуально в зависимости от эффективности терапии и переносимости препарата.

Внутриматочная гормональная система "Мирена" - в последние годы сообщается об успешном лечении различных форм эндометриоза с помощью внутриматочной гормональной системы "Мирена", выделяющей 20 мкг/сут прогестагена - левоноргестрела (ЛНГ). Помимо надежного контрацептивного эффекта она обладает выраженным лечебным эффектом при дисменорее средней и тяжелой степени, а также меноррагии у пациенток с аденомиозом, подтвержденным с помощью трансвагинального УЗИ и гистероскопии. Помимо купирования болевых ощущений через год использования "Мирены" уменьшается кровопотеря во время менструации, значительно повышается уровень гемоглобина и сывороточного железа, а также уменьшается объем матки, по данным УЗИ.

Изначально создавались как лекарственные средства для лечения бесплодия. Однако их реальное медицинское применение оказалось намного шире, чем первоначально задумывалось. Когда агонисты ГнРГ были только синтезированы и испробованы в клинической практике, отношение к ним было заслуженно восторженным, но совершенно очевидно, что степень революционности метода была явно недооценена.

Да, впервые появились препараты, с помощью которых можно было разом выключить функционирование репродуктивной системы, то есть искусственно создать то состояние, до которого многие женщины с такими заболеваниями, как миома матки и эндометриоз, мечтали дожить до менопаузы. Многие женщины, сталкиваясь с проблемой обильных маточных кровотечений, обусловленных миомой, в свои 35-40 лет часто слышали неутешительное заключение врача о том, что до менопаузы им еще слишком далеко, нечего наблюдать и выжидать - надо удалять матку.

Первые клинические результаты лечения агонистами ГнРГ вызвали ожидаемую эйфорию. Появилось ощущение, что наконец-то найдено средство, с помощью которого раз и навсегда можно будет покончить с такими заболеваниями, как миома матки и эндометриоз, сохранив орган. Однако, во-первых, длительный прием препарата оказывал отрицательное влияние на организм женщины, в особенности на ее костную систему. Многие не могли справиться с вегетативными расстройствами. Все это ограничивало назначение препаратов сроком не более 6 месяцев.

Стали предприниматься попытки различными путями продлить курс лечения агонистами для достижения устойчивого клинического результата. Для коррекции побочных эффектов использовались различные режимы заместительной гормонотерапии малыми дозами эстрогенов, которые, как показали исследования, не оказывали негативного влияния на эффективность лечения.

Такие схемы нашли свое применение у больных миомой матки, особенно у тех, кто стоял на пороге естественной менопаузы. Смысл подобных длительных курсов заключается в том, чтобы перевести такую женщину из искусственной менопаузы в естественную, тем самым закрепив достигнутый эффект.

В других же возрастных группах подобная схема длительного приема агонистов была нецелесообразной, учитывая молодой возраст пациенток и репродуктивные планы. В молодых возрастных группах агонисты стали широко использоваться короткими, трехмесячными курсами в качестве предоперационной подготовки. Смысл такого предоперационного лечения заключается в том, что за этот срок миома матки сокращается в размере, изменяется степень ее кровоснабжения за счет уменьшения просвета артериальных сосудов, вызванного гипертрофией их мышечного слоя, что в некоторых случаях может способствовать более легкому в последующем вылущиванию миом и возможному снижению интраоперационной кровопотери (хотя кровопотеря больше зависит от ангиоархитектоники миомы). Другими словами, больная (которой показана операция) 3-6 месяцев принимает препарат, что позволяет ей либо избежать хирургического лечения, уменьшив размер миомы или затормозив ее рост, либо, если операция неизбежна - провести ее планово и с наименьшими осложнениями.

Но наши наблюдения и опыт применения агонистов ГнРГ доказывают, что данная группа препаратов незаслуженно получила слишком скромную нишу для своего применения. Первоначальное представление о механизме действия этой группы лекарственных препаратов было, мягко говоря, примитивным: подавление выработки эстрогенов яичниками за счет супрессии выработки гонадотропинов в условиях десенситизации (снижение чувствительности) гипофиза - и все. Даже степень десенситизации гипофиза у различных агонистов ГнРГ разная, что обусловлено тонкими различиями в их химической структуре.

В настоящее время Люкрин депо - самый назначаемый в мире, а следовательно, самым изученный из агонистов ГнРГ.

Наш опыт использования Люкрина депо 3,75 мг и изучения механизмов его действия показал ряд разносторонних, но в то же время целенаправленных эффектов препарата на миому матки, что позволяет рассматривать такое лечение в настоящее время как патогенетическое (направленое на механизмы развития болезни).

Кроме воздействия на ось «гипоталамус-гипофиз-яичники-матка», столь же значимым механизмом эффекта агонистов ГнРГ является их прямое действие на клетки лейомиомы.

Люкрин депо, осуществляя свой эффект на локальном уровне, нарушает функционирование внутриклеточной системы реализации биологических эффектов факторов роста, половых гормонов и других веществ, способствующих существованию патологического процесса. Другими словами, если представлять эффекты агонистов ГнРГ на миома-тозные узлы с точки зрения уровней воздействия, то их эффект относится к самому «глубокому», а точнее - «молекулярному» уровню воздействия, поскольку существуют и более «поверхностные» уровни, к примеру упомянутое угнетение гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы.

По нашим данным и результатам других авторов, на фоне применения Люкрина депо 3,75 мг в течение 6 месяцев происходит уменьшение размеров таких миоматозных узлов в среднем на 50%. То есть по окончании лечения индукторами регрессии пациентки переходят из группы «малые множественные узлы» в группу «клинически незначимые миомы, или миомы малых размеров».

Однако, если ограничиться только этим этапом лечения, то достигнутый эффект может быть нивелирован достаточно высоким процентом рецидивов.

Таким образом, на втором этапе лечения, после использования Люкрина депо больным назначается стабилизирующая терапия в виде комбинированных оральных контрацептивов или внутриматочной гормональной системы. По данным исследований, в течение первых 3-х месяцев лечения объем матки при миоме уменьшается на 30-50% без последующей существенной динамики ее размеров.

Аменорея (через 4-6 недель лечения) приводит к прекращению кровопотери, более быстрому восстановлению гемоглобина и гематокрита, что позволяет использовать во время последующей операции аутологичную кровь и исключить риск инфекций и осложнений, связанный с переливанием крови донора.

Аменорея упрощает планирование операции, так как при сохраненной менструации операция может быть выполнена только в течение первой половины менструального цикла.

Таким образом, лейпрорелин депо (Люкрин депо) позволяет максимально исключить необходимость проведения экстренных операций по поводу миомы матки.

Врач акушер-гинеколог, доктор медицинских наук, профессор, лауреат Премии Правительства РФ в области науки и техники за разработку и внедрение методов эндоваскулярной хирургии для сохранения и восстановления репродуктивного здоровья женщин. Возглавляет научную школу, приоритетом которой является органосохраняющее лечение миомы матки. Благодаря проводимой.....

Не секрет, что многие пациенты не очень расположены к использованию лекарственных препаратов на основе гормонов, но эти вещества очень важны при терапии разнообразных патологических состояний. Не исключением стают и гинекологические заболевания. В этом случае рекомендовано использование агонистов гонадотропина, которые имеют свойства регулировать функцию репродукции.

Гормональные препараты необходимы в случае выявления у пациентки миомы матки, эндометриоза, гиперплазии эндометрия. Также очень часто используют антагонисты гонадотропина в схемах ЭКО и перед оперативным вмешательством на матке, которое направлено на уменьшение ее размеров.

Рилизинг-гормоны имеют свойства влиять на работу желез внутренней секреции, влияют на рост и развитие всего организма, и правильное взаимодействие центральной нервной системы и эндокринной.

Агонисты гонадотропин рилизинг-гормона может восстанавливать связь между гипофизом, гипоталамусом и яичниками у женщин с диагнозом «эндометриоз».

При использовании данной группы лекарственных средств происходит следующее:

• развивается искусственная менопауза;
• клетки гипофиза теряют чувствительность;
• выделяется меньше соединений гонадотропинов;
• после окончания использования регуляция гипоталамуса восстанавливается.

Данные эффекты происходят потому, что гонадотропин связывается с рецепторами гонадолиберина, который находится в аденогипофизе. При постоянном введении препаратов происходит остановка выделения гонадотропина, что и провоцирует отсутствие менструации.

Лекарственные препараты

Агонисты гонадотропинов

Клинические исследования показали, что данные вещества способствуют уменьшению миомы в два раза. Также выяснилось, что в крайне редких случаях они такую активность не проявляют или вообще не эффективны. При наличии не одной опухоли терапевтические мероприятия зависят от того, сколько лет пациентке и расположения фиброзных и гладкомышечных компонентов в миоме.

Эффект от проведенного лечения может продолжаться около четырех месяцев, еще полгода он будет угасать. Врачи сообщали, что возникали ситуации повторного роста образования.

Негативные реакции

Инструкции, которые прилагаются к лекарственным средствам на основе антигонадотропинов, описывают, что при их использовании могут развиваться такие негативные реакции:

• депрессия;
• уменьшение полового влечения;
• приливы;
• выведение минералов из костной ткани.

Данные препараты зарекомендовали себя с положительной стороны в лечении миомы без применения оперативного вмешательства во время менопаузы. При выполнении операции лекарственные средства облегчают ее проведение. В случае обнаружения анемии и метроррагии антагонисты гонадолиберина могут восстановить показатели крови до нормы.

Рецидив: профилактика

Антагонисты гонадотропина представляют собой лекарственные средства, использующиеся в случае отсутствия эффекта от применения других препаратов. К таковым относят: Даназол и Гестринон.

Антигонадотропины применяют крайне редко, поскольку они сглаживают проявления фибромиомы, но и не способствуют ее росту. Негативной реакцией после введения этих лекарственных средств может стать образование прыщей, гипертрихоз, а в некоторых случаях даже меняется голос.

При использовании препаратов удается добиться уменьшения выделения гонадотропинов гипофизом. Они могут останавливать дальнейшее прогрессирование эндометриоза, хотя их терапевтические эффекты довольно ограничены.

Эта группа лекарственных средств может использоваться не более 6 месяцев. Основные показания:

• бесплодие;
• профилактика повторного появления эндометриоза.

Стоит отметить, что самостоятельный подбор препаратов запрещен по причине возникновения негативных реакций. Чаще всего возникают:

• увеличение массы тела;
• гирсунтизм;
• излишняя потливость;
• остеопороз;
• депрессия и нервозность;
• вагинит.

Гонадотропный гормон

Это гормон, который синтезируется в гипофизе и имеет свойства влиять не только на яйцеклетку, но и на все половую и репродуктивную системы. Основные его эффекты на организм:

• стимулирует разрыв фолликула;
• провоцируют овуляцию;
• увеличивают концентрацию андрогенов и прогестерона;
• способствует прикреплению оплодотворенной яйцеклетки к слизистой оболочке матки.

Перед началом терапии данным лекарственным средством необходимо убедится в отсутствии беременности, поскольку основной компонент имеет негативное влияние на плод. Важно понимать, что рекомендовать такие препараты может только доктор. Он также назначает дозу, кратность введения и курс лечения. При необходимости и индивидуальных особенностях организма врач может проводить корректировку. После проведения необходимых анализов можно будет говорить об эффективности проведенного лечения.

Опытные специалисты сделали выводы, что антагонисты гонадотропина имеют преимущество перед агонистами. Оно выражается следующим образом:

• терапевтический эффект наступает быстрее;
• выделение гонадотропинов подавляется, что провоцирует обратимость эффекта;
• нет проблем с выбором дозировки, что способствует оценке проводимого лечения.

Важно, чтобы каждый пациент понимал, что гормональный препараты назначает только опытный специалист, ведь бесконтрольное и самостоятельное их применение может привести к негативному влиянию на организм.

Мужчины тоже могут принимать данные лекарственные средства для улучшения синтеза тестостерона и нормализации функционирования клеток Лейдинга. Препараты способствуют у мальчиков опущению яичек в мошонку. У мужчин при воздействии антагонистов гонадотропина происходит восстановление сперматогенеза и развитие вторичных половых признаков. Также проходит терапия бесплодия у мужчин, при этом контролируется концентрация тестостерона в крови и качество сперматозоидов.

Агонисты и антагонисты гонадотропин-рилизинг гормона, принадлежащие к группе гормональных препаратов, называются аналогами ГнРГ. К гонадотропин-рилизинг гормонам агонистам относятся Декапептил депо, Диферелин (трипторелин), Бусерелин (бусерелин), Люкрин (лейпрорелин). К группе гонадотропин-рилизинг гормонам антагонистам относятся Цетротид (Цетротерикс), Ганиреликс и пр.

Принцип действия агонистов гонадотропин-рилизинг гормона

Некоторые аналоги ГнРГ выпускаются в качестве назальных спреев, другие вводятся подкожно с помощью инъекций.

Ежедневные инъекции агонистов ГнРГ раздражают гипофиз, вызывая выработку лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в большем количестве, чем обычно. В результате гипофиз прекращает выработку гормонов и, как следствие, происходит остановка овуляции.

Инъекции ГнРГ в качестве дополнительного лечения бесплодия с помощью ЭКО стали использовать сравнительно недавно. В то время как агонисты начинают действовать в течение нескольких дней, антагонисты действуют на организм практически сразу, блокируя воздействие ГнРГ на гипофиз. Препараты антагонисты останавливают производство ЛГ гипофизом на более длительный срок, поэтому не используются длительное время.

Почему используются агонисты и антагонисты ГнРГ

Использование ГнРГ в лечении бесплодия проводится для контроля яичников с помощью временного прекращения производства гормонов гипофиза.

Такие препараты как Бурселин, Декапептил и др. при лечении бесплодия используются:

• для контроля процесса овуляции во время проведения вспомогательных процедур, направленных на понижение деятельности гипофиза. После овуляции происходит стимуляция репродуктивной системы с целью производства качественных яйцеклеток для последующего оплодотворения,
• для продления времени овуляции во время процедуры оплодотворения.

Препараты агонисты и антагонисты, такие как Диферелин, Люкрин и другие, назначенные врачом, при необходимости могут остановить процесс овуляции и менструации. Агонисты необходимо принимать большее количество дней по сравнению с антагонистами.

Для контроля созревания яйцеклетки врачом может быть назначен длительный курс приема препаратов агонистов ГнРГ, что позволяет добиться высоких шансов наступления беременности и успешного вынашивания ребенка.

Побочные эффекты

Практически все лекарственные препараты имеют побочные эффекты. У некоторых людей они проявляются очень слабо, у других могут не проявляться вовсе. Возможные побочные действия и вероятность проявления каждого медицинского препарата могут быть обсуждены с врачом, который их назначает. Также возможные побочные эффекты всегда описываются в аннотациях к лекарственным препаратам.

Обычно выгоды от применения препарата являются более значимыми, чем возможные незначительные побочные эффекты, которые исчезают после приема лекарства. В случае если во время приема препарата пациента беспокоят побочные эффекты, необходимо сказать об этом врачу, но не принимать самостоятельное решение о прекращении приема лекарства.

Следует обратиться к врачу или вызвать скорую медицинскую помощь в случае, если возникло затрудненное дыхание, отек лица, губ, языка или горла.

Следует обратиться к своему лечащему врачу в случае, если наблюдается:

• быстрый или нерегулярный пульс
• боль в костях, мышцах, суставах
• тревожность, депрессия и другие изменения настроения
• кровотечение между менструациями

Общие побочные эффекты лекарственных препаратов Бусерелин, Декапептил, Диферелин и Люкрин включают:

• нерегулярный менструальный цикл или отсутствие менструаций
• приливы
• вагинальное жжение, зуд или сухость
• снижение сексуального желания
• истончение костей
• повышение жирности кожи или волос
• насморк или раздражение слизистой оболочки носа

Важно учитывать

При стимулировании овуляции во время лечения бесплодия с помощью препаратов агонистов и антагонистов увеличивается риск наступления многоплодной беременности, что несет некоторые опасности для матери и плода. В случае применения вспомогательных репродуктивных технологий, например, экстракорпорального оплодотворения, данный риск контролируется путем ограничения количества оплодотворенных яйцеклеток, которые помещаются в матку.

После того, как вы узнали, что беременны, не используйте лекарства без назначения врача, так как некоторые лекарственные препараты могут нанести вред плоду. Контрольные обследования являются важной составляющей лечения и безопасности матери и плода во время беременности. В случае возникновения проблем необходимо сразу вызывать врача.