Гены и внешняя среда
Предрасположенность к развитию сахарного диабета 1 типа (как и ко многим другим аутоиммунным заболеваниям) ассоциируется с некоторыми аллелями локуса МНС класса II. Согласно последним данным, у лиц белой расы сахарный диабет 1 типа наиболее тесно ассоциирован с гаплотипами HLA-DR3, DQ2 (DQB1*0201) и HLA-DR4 (DRB1*0401), DQ8 (DQB1*0302). В азиатской популяции таким гаплотипом является DRB 1*0405. Напротив, гаплотип DR2, DQ6 (DQB 1*0602) обнаруживает отрицательную ассоциацию с этим заболеванием. Более важно, однако, что предрасположенность к сахарному диабету 1 типа связана с отсутствием аспарагиновой кислоты в положении 57 (Асп 7) аминокислотной последовательности обеих HLA-DQP-цепей. При исследовании разных популяций выяснилась прямая зависимость распространенности этого заболевания от частоты отсутствия Асп 57 в цепях HLA-DQP у гомозигот.
Помимо генов HLA, к генам-кандидатам, ассоциированным с сахарным диабетом 1 типа, относятся ген [тот его участок, который содержит вариабельное число тандемных повторов (VNTR)] и ген CTLA-4 (CD152). Участки VNTR соседствуют с регуляторными последовательностями, влияющими на экспрессию гена инсулина. С иммунологической точки зрения, особый интерес представляет постоянная ассоциация заболевания с геном CTLA-4 (см. далее).
Роль факторов внешней среды (таких, как вирус Коксаки В4, вирус эпидемического паротита, вирус краснухи, крысиный вирус Килхема, или смеси для детского питания на основе коровьего молока) в развитии сахарного диабета 1 типа требует дальнейших исследований.
Аутоиммунные реакции
Аутоантитела к (5-клеткам поджелудочной железы появляются в сыворотке за 7 и более лет до клинического проявления сахарного диабета 1 типа и, таким образом, служат надежным маркером риска этого заболевания. Кроме того, с их помощью можно идентифицировать аутоантигены р-клеток человека. В 1990 г. Беккесков (Baekkeskov) с сотр. обнаружили в островковых клетках 64-кДа белок, являющийся меньшей изоформой фермента глутаматде- карбоксилазы (ГАД 65), которая участвует в синтезе у-аминомасляной кислоты (ГАМК). С этим антигеном реагируют сыворотки 70-80% лиц с предиабе- том и недавно диагностированным диабетом 1 типа. Второй компонент 64-кДа антигена, представляющий собой, по-видимому, тирозинфосфатазу, получил название IA-2. С ним реагируют сыворотки 60-70% таких больных. Антитела к ГАД 65, IA-2 или обеим антигенам присутствуют более, чем у 90% больных с развивающимся сахарным диабетом 1 типа, и определяя эти антитела, можно идентифицировать группу лиц с высоким риском данного заболевания.
Определение антител к ГАД 65 сопряжено с методическими трудностями, но убедительно показано, что у мышей линии NOD именно этот белок представляет собой аутоантиген, распознаваемый Т-клетками. Индукция толерантности к нему предотвращает заболевание у мышей. Индукция же толерантности к другим потенциальным аутоантигенам (карбоксипептидазе Н и белку теплового шока 60) не дает такого эффекта. У мышей линии NOD не появляются аутоантитела к молекуле IA-2, что отличат эту модель от заболевания человека (см. далее).
Третьим известным аутоантигеном при сахарном диабете 1 типа является инсулин. Антитела к инсулину обнаруживаются примерно у 50% детей с недавно выявленным заболеванием. Путем адоптивного переноса специфичных по отношению к инсулину клонов Т-клеток можно воспроизвести эту болезнь у мышей линии NOD. Кроме того, индукция толерантности к инсулину путем введения целого , его В-цепи или пептидного эпитопа защищает таких мышей от заболевания. Поскольку в отличие от животных, толерантных к ГАД 65, у мышей, толерантных к инсулину или к его В-цепи сохраняется инсулит (воспаление островков поджелудочной железы), предполагается, что антиинсулиновые аутоантитела появляется на более поздних стадиях заболевания. Мишенями аутоантител при сахарном диабете 1 типа у человека являются и другие белки, но они охарактеризованы хуже.
Хотя аутоантитела служат надежными маркерами заболевания, они, вероятно, лишь косвенно участвуют в деструкции }
