Причины, последствия и способы лечения хронической гранулематозной болезни. Гранулематозные заболевания Гранулематозная болезнь

Хроническая гранулематозная болезнь - заболевание наследственное, имеющее прямую связь с недостатком фагоцитов (клетки иммунной системы, защищающие организм посредством поглощения чужеродных вредных бактерий и частиц, а также погибающих или мертвых клеток). Недостаточное количество которых приводит к снижению противомикробной активности организма, т.е фагоциты в состоянии завладеть патогеном (чужеродными клетками), но не способны убивать и расщеплять их в себе.

Симптомы хронической гранулематозной болезни

В подавляющем большинстве случаев заболевание выражается на первом или втором годах после рождения, но встречаются случаи развития болезни и в возрасте до 17-20 лет.

Физическая задержка в развитии. Возникающие повторно, т. е. рецидивирующие гнойные процессы на коже (абсцессы – локальные скопления гноя во всевозможных органах и тканях, чирьи, фурункулы, возможно также и воспаление волосяных луковиц, сальных желез и окружающих тканей).
Всевозможные регулярно повторяющиеся гнойные болезни тканей и органов, в частности, лимфаденит – воспаление лимфоузлов выражающееся болезненностью и отеками кожи кругом от воспаленных узлов.
Энтерит или воспаление тонкой кишки, выражающееся внезапным появлением боли (главным образом в центре живота), зачастую сопровождающееся поносом, повышением температуры и рвотой.
Пневмония или воспаление ткани легких, выражающееся повышенной температурой, мышечной и головной болью, слабостью, одышкой и кашлем. Что в состоянии вызвать даже абсцесс или скопление гноя во всевозможных органах и тканях.
Остеомиелит – инфекционное заражение кости, сопровождающееся сильной болью и распуханием тканей в пораженной области, а также значительным повышением температуры, а у детей еще и полным нежеланием шевелить пораженными конечностями.
Возможно формирование параректальных (в непосредственной близости от прямой кишкой), а также абсцессов селезенки и печени и даже сепсиса, т.е. инфекционного заражения крови.
Разнообразные, нередко повторяющиеся заболевания грибкового характера. Например: кандидоз, характеризующийся жжением, зудом и творожистыми выделениями, как правило, в области половых органов, белесоватым налетом на различных слизистых оболочках; аспергиллез, протекающий с поражением легких. Симптомы: кашель с отделением мокроты, приступы удушья, одышка, возможно даже наличие сгустков крови в мокроте.
Формирование гранулем - узелков, появляющихся как результат концентрации фагоцитов, клеток иммунной системы защищающих организм.
Воспаление на участке прививки БЦЖ (противотуберкулезной вакцины), сопровождающееся значительным воспалением лимфоузла, расположенного подмышкой.

Причины

Метаболический генетический дефект в фагоцитах (связанный с обменом веществ). Появление в клетках иммунной системы защищающих организм методом поглощения бактерий, вредных чужеродных частиц (фагоцитоза) и даже погибающих или мертвых клеток. Снижение активности клеток, которое выражается неспособностью уничтожать захваченные ими инородные клетки.

Диагностика

Анализ заболевания анамнеза и жалоб пациента (как давно больного беспокоит):

Слабость, высокая температуры тела;
мышечная и головная боль;
со стороны системы пищеварения – понос, рвота, боли в животе;
от дыхательной системы – кашель с отделением мокроты, приступы удушья, одышка, возможно также наличие комочков крови в мокроте;
творожистые выделения, зуд и жжение в районе половых органов, светлый налет в полости рта, к примеру, на языке или щеках.

Полный анализ семейного анамнеза: полное выяснение факта наличия у близких родственников этого заболевания.

Тщательный осмотр больного: повышенное внимание следует уделить задержке в физическом развитии, множественным фурункулам (чирьям – острым воспалениям волосяных луковиц, сальных желез и окружающих тканей), обнаружению при ощупывании (пальпации) лимфоузлов, их болезненности и увеличености, а также увеличению селезенки и/или печени.

Полный анализ крови (необходимо провести для установления воспаления).

Установление уровня лимфоцитов (важнейших клеток иммунитета, гарантирующих выработку антител, нужных в борьбе с инородными клетками) и уровня самих антител.

Рентген грудной клетки, т.е. обследование всех органов, расположенных в грудной клетке, при помощи рентгеновских лучей. Применяется при диагностике патологических трансформаций грудной клетки, органов и анатомических структур в ней расположенных. Для правильной рентгенографии груди пациента необходимо разместить между пленкой и рентгеновской трубкой. По итогам обследования следует рассмотреть возможное увеличение лимфатических узлов расположенных в грудной клетке, а также и о качестве ткани легких.

УЗИ (ультразвуковое исследование) брюшной полости и органов, в ней расположенных. Неинвазивное, т.е. не проникающее сквозь естественные барьеры организма (слизистые оболочки, кожа) обследование организма при помощи ультразвуковых волн. Необходимо для изучения состояния различных внутренних органов.

Изучение органов при помощи радиоактивного маркера (остеосцинтиграфия). В роли индикаторов выступают РФП (радио фармацевтические препараты), которые вводятся в организм и с помощью приемника излучения определяются скорость фиксации, перемещения, а также их выведения из тканей и органов. Производится для установления отсутствия или наличия ненормальных (патологических) процессов внутри костей.

КТ (компьютерная томография). Способ обследования структуры организма пациента с применением рентгеновского излучения. Проводится для определения возможных опухолевых образований, а также обнаружения абсцессов, гранулем во внутренних органах (селезенке и печени) и определения их размеров.

Лечение хронической гранулематозной болезни

Пересадка (трансплантация) стволовых клеток или костного мозга является практически единственным крайним (радикальным) способом лечения.

Лечение инфекционных элементов заболевания: противогрибковая терапия в сочетании с антибиотиками.

Генная терапия - сочетание биотехнологических (генно-инженерных) и традиционных медицинских препаратов, обращенных на изменения в генетическом аппарате человеческих клеток.

Иммуномодуляторы – применяются для повышения сопротивляемости различным инфекциям.

Гормоны противовоспалительного действия или системные кортикостероиды - в незначительном количестве сформировываются в надпочечной коре. Применяется при лечении узелков гранулем, появляющихся как итог сосредоточения фагоцитов (клеток иммунной системы), защищающих организм методом фагоцитоза (поглощения) чужеродных вредных бактерий, частиц, а также погибающих или мертвых клеток, не обладающих способностью разрушать чужеродные клетки.

Последствия и возможные осложнения

Воспаление тонкой кишки – энтерит, выражающейся неожиданными болями (в основном в середине живота), часто поносом, рвотой и повышением температуры.
Воспаление легочной ткани– пневмония, проявляется повышенной температурой, кашлем, мышечной и головной болью, слабостью и одышкой.
Инфекционные поражения костей – остеомиелит, характеризуется повышением температуры, сильной болью и опуханием ткани в зараженной области.
Заражение крови – сепсис генерализованная инфекция, в результате действия которой возбудитель разнесся во всем организме.
Смерть (летальный исход).

Профилактика

Так как синдром являет собой наследственное заболевание (передается к детям от родителей), характерная профилактика данного заболевания отсутствует.

В медицинской терминологии гранулематоз имеет двойственное толкование. С одной стороны, это один из главных симптомов сложных заболеваний, с другой, самостоятельная болезнь (гранулематоз Вегенера), зарегистрированная в МКБ-10 под кодом M31.3, как некротизирующая патология из группы системных васкулопатий.

Что представляет собой гранулема, причины образования

Общей морфологической основой является образование гранулем. Это узелковые образования, состоящие из разрастаний клеток разного типа, представляющие определенный тип воспалительной реакции.

Они могут располагаться на коже, слизистых оболочках, в легких, поражать стенки сосудов и внутренние органы. Сопровождают разные патологические состояния, соответственно, и вызываются неодинаковыми причинами.

Принято различать эндогенные и экзогенные факторы, способствующие развитию гранулем.

К внутренним (эндогенным) относятся продукты распада тканей (преимущественно жировой), нарушенного метаболизма (ураты).

К наружным (экзогенным) причисляют:

биологические организмы (бактерии, простейшие, грибы, гельминты);
вещества органического и неорганического происхождения (пылинки, дым, лекарственные средства).

Гранулемы выясненной этиологии делятся на инфекционные и неинфекционные (в результате аллергической реакции на внешний антиген). В группу с неустановленными причинами входят гранулематозное воспаление при саркоидозе, билиарном циррозе печени, болезни Крона.

Рассмотрим отдельные болезни, сопровождающиеся гранулематозными разрастаниями разной формы.

Прогрессирующая дискоидная форма

Встречается как хронический гранулематоз, другое название - симметрический псевдосклеродермиформный. Этиология неизвестна.

Поражает кожные покровы. Имеет вид плоских инфильтрированных бляшек больших размеров, цвет красно-желтых оттенков, края четко очерчены. Наиболее частая локализация - с обеих сторон на передней поверхности голеней.

Липоидный гранулематоз

Эта форма описана и дополнена тремя врачами в период с 1893 по 1919 годы, поэтому и получила название по их именам - болезнь Хенда-Шюллера-Крисчена. Болеют дети 2–5 лет. Патология известна образованием триады симптомов из:

поражения костей;
экзофтальма (выпучивание глазных яблок);
несахарного диабета (встречается реже других).

Исследования показали, что нарушения жирового обмена наступают вторично после поражения клеток ретикулоэндотелиальной системы в печени, легких, лимфатических узлах, селезенке, костном мозге, плевре, брюшной полости.

Проявления ксантоматоза кожи имеются у 30% пациентов

Этиология неизвестна. Из-за нарушенной проницаемости в клетках накапливается лишний холестерин (другое название патологии - ксантоматоз).

У ребенка наблюдается постепенно:

нарастание слабости;
отказ от еды;
повышенная температура.

В 1/3 случаев обнаруживается сыпь на коже из буроватых и желтых плотных узелков, возможны кровоизлияния в центре.

Нарушение костной ткани находят при рентгеновском обследовании в виде множественных дефектов в костях черепа, нижней челюсти, таза. Реже в ребрах, позвонках.

При расположении гранулем на верхней стенке орбиты наступает пучеглазие с одной или с обеих сторон. Если разрушена височная кость, возможна глухота. Изменения в легких характеризуются пневмониями, бронхитами, образованием участков эмфиземы (повышенной воздушности).

Течение болезни подострое или хроническое. При диагностике уровень липидов нормален. Типичные клетки обнаруживают, исследуя пунктат из лимфоузлов. Заболевание вызывает физическое и психическое отставание ребенка.

Доброкачественна форма гранулематоза

Наблюдается при саркоидозе (болезни Бенье-Бека-Шаумана). Начинается чаще в молодом возрасте, преимущественно болеют женщины. Гранулемы разрастаются в лимфоузлах, легких, селезенке, печени, редко в костной ткани, на коже, в глазах.

Обычно выявляется случайно при очередной флюорографии. Протекает бессимптомно. Рентгенологически определяют стадию болезни от начального увеличения лимфоузлов до фиброза и образования полостей в легких. Обязательно дифференцируют с туберкулезом.

Септикогранулематоз новорожденных

Отличается устойчивостью (продолжает размножаться в мясных продуктах в морозилке).

Вид листерий под микроскопом, роженица и зараженный малыш выделяют возбудителя во внешнюю среду в течение 12 суток после родов, могут заразить медицинский персонал

Листерия быстро распространяется по кровяному руслу, образует гранулемы инфекционного характера, крупные абсцессы по внутренних органах, легких. У новорожденных из-за сниженной защитной функции проявляется тяжелым сепсисом с нарушением функции дыхания. На коже и во внутренних органах образуется масса гранулем. Другими симптомами являются:

общее истощение;
пожелтение кожи и слизистых;
геморрагические высыпания;
кровоизлияния во внутренние органы, желудок, надпочечники;
очаговые проявления со стороны нервной системы.

Инфекционный гранулематоз

Гранулематоз выявляют при различных инфекционных болезнях. Возбудители и клиническое течение различно, но наличие специфических разрастаний клеток в виде гранулем - часто обязательное сопровождение.

Гранулематоз возможен при:

туберкулезе,
ревматизме,
сапе,
малярии,
токсоплазмозе,
актиномикозах,
бешенстве,
лепре,
сифилисе,
туляремии,
брюшном и сыпном тифах,
гельминтозном заражении,
склероме,
вирусном энцефалите,
бруцеллёзе.

Время исчезновения гранулематозной сыпи при тифе совпадает со снижением температуры

Развитие разрастания клеток связывают с устойчивостью возбудителей к антибактериальным препаратам. Морфологически гранулемы отличаются по составу и строению, например:

При туберкулезе - очаг некроза имеет центральное расположение, его окружает вал из эпителиоидных и плазматических клеток, лимфоцитов, единичных макрофагов. Типичными считаются гигантские клетки Лангханса. Внутри гигантские клетки содержат микобактерии туберкулеза.
Сифилис - представлен значительным очагом некроза, окруженным инфильтратом из эпителиоидных клеток, лимфоцитов, гигантские клетки и возбудитель встречаются в редких случаях.
При лепре - узелки включают макрофаги с микобактериями, лимфоциты и плазматические клетки. Лепрозные возбудители имеют вид шаровидных включений. Гранулемы легко сливаются и образуют обширные грануляции.

Гранулематозные болезни с некротизирующими васкулитами

Это тяжелая форма неинфекционных заболеваний, сочетающая признаки поражения сосудов (полиангиита) с гранулематозным воспалением в тканях и органах. В нее входят:

гранулематоз некротический (болезнь Вегенера);
лимфоматозный гранулематоз;
аллергический васкулит Черджа-Строе;
ангиит головного мозга;
летальная срединная гранулема.

Картина гранулематозного воспаления осложняется поражением сосудов, а значит нарушенной трофикой тканей, склонностью к присоединению вторичной инфекции.

При расположении гранулем в органах дыхания выделяют 2 варианта:

ангиоцентрический - основное поражение касается сосудов;
бронхоцентрический - сосуды не изменены, но гранулематозный процесс резко уплотняет стенку бронхов.

Гранулематоз Вегенера

Характеризуется клиническим симптомокомплексом трех видов:

некротизирующими гранулематозными разрастаниями в дыхательных путях;
очаговым гломерулонефритом с тромбозом сосудов и некрозом петель и клубочков;
генерализованным процессом с некрозом артерий и вен, преимущественно расположенных в легких.

Гранулематоз поражает артерии среднего и мелкого размера, вены, капилляры. Начинается болезнь с язвенно-некротического поражения:

полости рта,
носоглотки,
гортани (три перечисленных локализации имеются у 100% пациентов),
бронхов,
ткани легких и почек (в 80%).

Позже воспалительно-некротический процесс распространяется на другие органы. Редко поражаются:

сердце,
кожа,
головной мозг,
суставы.

При микроскопии участка ткани в гранулемах обнаруживают гигантские многоядерные и эпителиоидные клетки, гранулоциты, нейтрофилы, эозинофилы, лимфоциты. В ранних узелках много фибробластов. Типичен некроз узелков и распад.

Ученые отмечают, что у 25% больных детей воспаление носит ограниченный характер.

Клинические формы гранулематоза Вегенера зависят от распространенности процесса воспаления и поражения внутренних органов:

локальная - охватывает носоглотку, гортань, трахею;
ограниченная - дополнительно болезнь распространяется на легочную ткань;
генерализованная - могут присоединяться процессы в любых органах и системах.

Течение болезни носит длительный характер (хронический), но описаны случаи смертельного исхода от кровотечения при острой форме или в результате дыхательной недостаточности.

Лимфоматозный гранулематоз

Некоторыми исследователями упорно относят его к опухолям. В гранулеме кроме васкулита имеются атипичные лимфоциты. Есть сведения о причастности к заболеванию вируса Эпштейна Барр. Одновременно подчеркивается аутоиммунный характер. Болезнь поражает легкие, головной мозг, кожу, печень, почки. Отличается тяжелым течением. 90% пациентов живут не более трех лет.

Узлы безболезненны, не спаяны с кожей, могут увеличиться после приема алкоголя

Лимфогранулематоз распространен во всех возрастах, чаще болеют мужчины. В легких определяются рентгенологические изменения по типу инфильтратов с распадом. В гранулемах находят эозинофильное воспаление, васкулиты в центре и по периферии.

Начальным симптомом заболевания служит увеличение лимфоузлов в области шеи, подмышек. Антибиотики неэффективны.

Дальнейшие проявления:

общая слабость;
потеря веса;
длительное повышение температуры.

В анализе крови при лимфогранулематозе обнаруживают ускорение СОЭ, рост концентрации:

фибриногена;
альфа-глобулина;
гаптоглобина;
церуллоплазмина.

Аллергический гранулематоз

Болезнь сопутствует и осложняет течение бронхиальной астмы. Сопровождается:

ростом эозинофилов в крови;
лихорадкой;
нарастающей сердечной недостаточностью;
почечной недостаточностью;
нейропатией.

Гранулематозный ангиит головного мозга

Другое название - болезнь Хортона, височный артериит . Гранулемы располагаются в артериях головы. У половины пациентов имеются изменения в сосудах сетчатки глаза, редко в легких, почках, печени.

Основная жалоба пациентов - головные боли. Измененные сосуды формируют аневризмы. Кровотечение вызывает гематому со сдавлением вещества мозга и комой.

Летальная срединная гранулема

Болезнь известна как неизлечимая распадающаяся гранулема носа. Часто присоединяется гангрена. Есть мнение, что заболевание следует объединить с болезнью Вегенера. Может протекать:

с преимущественным воспалительным процессом;
более похожа на опухоль;
как лимфома с низкой степенью злокачественности.

Сопровождается тяжелым иммунодефицитом.

ЛОР-врач для осмотра пользуется расширителями, на начальной стадии срединная гранулема находится в носовых ходах и не разрушает костную ткань

Лечение гранулематозов

Лечение доброкачественного гранулематоза при саркоидозе, возможно, не потребуется, если пациент чувствует себя хорошо и нет проявлений дыхательной недостаточности.

При инфекционных формах и гранулематозе новорожденных необходимы большие дозы антибиотиков широкого профиля для остановки и предупреждения распространения инфекции.

Другие гранулематозы лечат:

цитостатиками (Циклофосфамидом, Метотрексатом);
кортикостероидами (Преднизолоном, Дексаметазоном);
лучевой терапией.

При нагноительных очагах в легких возможно проведение бронхоскопии.

С помощью плазмафереза и гемосорбции осуществляются попытки удаления аутоиммунных комплексов.

Если развивается почечная недостаточность, то необходим регулярный гемодиализ.

Для восстановления иммунитета используют иммуноглобулин.

Своевременная диагностика и лечение улучшают прогноз гранулематоза. Особенно опасны генерализованные формы. Хроническое течение приводит к стойкой инвалидизации больного. К сожалению, для большей части гранулематозов эффективного лечения не существует. Применяется терапия поддержки в надежде на собственные защитные силы пациента и вероятное создание новых лекарств.

Одним из тяжелых наследственных заболеваний является хроническая гранулематозная болезнь. Данной патологией страдают преимущественно дети. Среди них доля заболеваемости у девочек составляет около 20%.

Болезнь провоцируется генетически запрограммированными изменениями структуры, дефицитом или полным отсутствием фермента НАДФН-оксидазы, который катализирует процесс возобновления составляющих кислорода до активной формы, когда он переходит в супероксид. Супероксидом называется главная составляющая часть респираторного взрыва. Этот взрыв способствует разрушению всех микроорганизмов. По причине данного дефекта в организме прекращается гибель бактерий и грибов внутри клеток, которые способны выработать собственную каталазу.

Разновидности хронической гранулематозной болезни:

абсолютное отсутствие способности образовывать связи (так называемая Х-сцепленная форма) присутствует у 75% процентов больных;
небольшая нехватка фермента;
структурный дефект;
третий вид, который приводит к нарушениям образования и функционирования НАДФН-оксидазы.

За всю историю в медицине появились также варианты локализации и характер перестроек в генах, которые стали основой болезни. Изучаются также клинически особенности данных генных преобразований. Болезнь проявляется от 1 раза на 1 000 000 человек до 1 на 250 000. Более всего болезни подвержены мальчики.

История возникновения

В 1954 году Janeway со своими коллегами описал истории болезней пятерых детей, которые повторно подверглись попаданию тяжелых инфекций. Их провоцировали:

стафилококк;
синегнойная палочка;
протей.

Золотистый стафилококк

Была отмечена особенность: у больных повышался уровень сывороточных иммуноглобулинов. Спустя три года ученые описали еще нескольких малышей, пострадавших от:

периодонтита;
острых легочных заболеваний;
гипергаммаглобулинемии;
острых легочных и кожных инфекций.

Позже была замечена очень особенность болезни: практически все больные дети имели близких родственников мужского пола с подобным синдромом. Этот факт послужил толчком для предположения, что данный дефект передается за счет Х-сцепления хромосом.

Еще через несколько лет, несмотря на тщательную терапию, была отмечена высокая смертность среди больных, поэтому в 1959 году после описания многочисленных историй болезни среди малышей синдром был признан «фатальным гранулематозом детского возраста». В настоящее время он называется хронической гранулематозной болезнью или ХГБ.

Клинические проявления заболевания

Хроническая гранулематозная болезнь проявляется чаще всего у детей в первые месяцы жизни. Пациенты начинают страдать тяжелыми инфекционными заболеваниями, которые с некоторой периодичностью повторяются. Инфицируются те части тела, которые находятся в контакте с бактериями. Болезнь проявляется в форме гнойных образований на коже или в качестве периодонтита:

Части кожи вокруг рта и носа покрываются экзематозными очагами, как можно увидеть на фото, которые сопровождаются гнойными аденитами. Устранение последних, требует хирургического вмешательства.
Периодонтит – заболевание, которое сопровождается переходом инфекции (кариеса) из внешней оболочки зуба в костную ткань, которая соприкасается с корнем зуба.

Так выглядит болезнь под микроскопом

Периодонтит имеет несколько классификаций:

по месту локализации (апикальный либо маргинальный);
по истории происхождения периодонтит может быть инфекционным, медикаментозным и травматическим;
по клиническому протеканию (острый или хронический).

Помимо всевозможных периодонтитов и экзем, проявление ХГБ сопровождается развитием в печени больного стафилококковых абсцессов. К этому процессу может присоединиться остеомиелит в мелких и трубчатых костях. В очагах поражения костных тканей и в гнойных очагах мягких тканей появляются грамотрицательные микроорганизмы.

Инфекции, попавшие в организм, способны провоцировать грамположительные и грамотрицательные бактерии. Так, страдающие этой болезнью, подвержены заражению:

золотистым стафилококком;
клебсиеллой;

Хроническая гранулематозная болезнь протекает намного легче, если в организм попали стрептококк или пневмококк. Они не содержат каталазу и не вызывают тяжелые инфекционные поражения. Эта особенность связана с тем, что они обладают способностью вырабатывать перекись водорода.

Больные гранулематозной болезнью часто страдают пневмонитами. Пневмониты возбуждаются золотистым стафилококком или аспергиллами. Несмотря на проводимую антибактериальную терапию, в легких больных пневмонитами на протяжении нескольких недель отмечается устойчивое присутствие инфильтратов. Выявление остаточных изменений на рентгенограммах грудной клетки сохраняется в течение нескольких месяцев.

Гранулематозные очаги имеют свойство распространяться на все органы, например, желудок. Обструкция антрального отделения желудка сопровождается продолжительными приступами рвоты.

Симптомы проявления болезни

Хроническая гранулематозная болезнь наиболее часто проявляется в виде рецидивирующих абсцессов в раннем детстве. Некоторые пациенты подвержены проявлению данной болезни в подростковом периоде. Синдром сопровождается тяжелыми инфекционными заболеваниями, угрожающими жизни. Возбудителями инфекций становятся вышеперечисленные бактерии и грибы.

Огромное количество гранулематозных поражений могут быть отмечены в:

лимфоузлах;
легких;
печени;
мочеполовой системе;
желудочно-кишечном тракте.

Имеют место гнойные лимфадениты, пневмония и различные хронические инфекции. Болезнь проявляется также в виде абсцессов кожных покровов и лимфоузлов, легких, перианальных абсцессах, стоматитах, периодонтитах, остеомиелитах. Рост больных нарушается. Отмечается повышение СОЭ, анемия, гипергаммаглобулинемия.

Диагностика и лечение

Обратите внимание: Ни в коем случае нельзя заниматься самолечением! В случае проявления симптомов болезни необходимо немедленно обратиться к врачу.

Для борьбы с инфекциями больным назначается антибактериальная терапия. Если заболевание дает осложнение, то рекомендуются противогрибковые и антибактериальные средства внутривенно.

Также проводится трансплантация костного мозга – дорогостоящий и радикальный метод, который редко применяется из-за большой вероятности заражения инфекциями.

Применяется также генная терапия. Она представляет собой внедрение в стволовые клетки костного мозга нормального здорового гена. Имеется информация о том, что некоторые больные, прошедшие данную процедуру, стали абсолютно здоровыми. Но такие факты являются большой редкостью, так как генная терапия имеет множество неизученных моментов. Однако в скором времени медицина достигнет результатов в изучении генома человека и такой вид терапии полностью избавит пациентов от гранулематозной болезни.

1. Саркоидоз (болезнь Бенье-Бека-Шауман- на) - хроническое системное гранулематозное заболевание с поражением многих органов. B 90 % случаев поражаются легкие, а также лимфатические узлы бронхов, средостения, шеи.

Гранулематозное воспаление может обнаруживаться в печени [Уварова О. И. и др., 1982], миокарде , почках , костном мозге ,

Рис. 29. Саркоидные гранулемы в печени. Окраска гематоксилииом и эозином. XlOO (препарат И. П. Соловьевой).

коже , молочной железе , вульве .

Саркоидоз - типичная гранулематозная болезнь. Ee морфологическим субстратом является эпителиоидно-кле- точная неказеофицирующая гранулема (рис. 29), так называемая саркоидная (см. главу 2). B настоящее время показано, что в основе саркоидоза лежат нарушения в системе клеточно-опосредованных иммунных реакций. Известны гипотезы развития саркоидоза. Согласно первой, неизвестный фактор, попадая в организм, активирует Т-лимфоциты, в первую очередь хелперы. Последние выделяют лимфокины, обладающие хемотаксической активностью по отношению к моноцитам крови, с одной стороны, и способные тормозить миграцию этих клеток в очаге воспаления - с другой .

По второй гипотезе в основе развития заболевания лежит особой формы иммунный дефицит функции Т-супрес- соров. Это приводит к активации Т-хелперов с последующим привлечением в очаг повреждения моноцитов по указанному выше пути . Косвен

ные доказательства в пользу второй гипотезы развития саркоидных гранулем получены В. Mishra и соавт. (1983), которые изучали саркоидные гранулемы кожи с помощью моноклональных сывороток и показали, что центр гранулемы состоит из макрофагов и их производных. Среди лимфоцитов, окружающих гранулему, преобладают Т-хелперы (их в 5 раз больше, чем Т-супрессоров). При этом Т-хелперы располагаются ближе к центру гранулемы, т. e. непосредственно примыкают к макрофагальному агрегату.

При саркоидозе легких G. Rossi и соавт. (1984) с помощью моноклональных антител OKT изучали клетки бронхоальвеолярного лаважа. Авторы получили данные о преобладании Т-хелперов в очагах поражения. Кроме того, по периферии гранулемы обнаружили дендритц^іе клетки.

B саркоидной гранулеме основной к.леткой является эпителиоидная, что свидетельствует о наличии у больного ГЗТ к неизвестному антигену (наблюдается положительная реакция на антиген Квейма). B то же время реакция на очищенную фракцию туберкулина может быть отрицательной, что свидетельствует об иммунном дисбалансе в организме при саркоидозе. B легких при саркоидозе имеются так называемые штампованные неказсофици- рующиеся эпителиоидно-клеточные гранулемы с единичными гигантскими клетками Пирогова-Лангханса (см. рис. 4). Эти гранулемы могут образовывать «поля поражения», однако каждая обособлена кольцом из соединительной ткани, что и придает гранулемам «штампованный» вид. B исходе такой гранулемы развивается очаговый склероз (остается фиброзный рубчик).

B то же время вокруг гранулемы развиваются перифокальный альвеолит и васкулиты, что в какой-то степени коррелирует с циркуляцией в крови иммунных комплексов (они обнаруживаются у 50 % больных саркоидо- зом). Наиболее характерный признак саркоидоза - cap- коидная гранулема, которая, по данным О. А. Уваровой и соавт. (1982), имеет следующие морфологические признаки: 1) четкоеразделениегранулемынацентральную и периферическую зоны; центральная образована эпи- телиоидными клетками, лежащими довольно плотно, и гигантскими многоядерными клетками обоих типов; периферическая - преимущественно лимфоцитами, макрофагами, а также плазматическими клетками, фибробластами; 2) отсутствие экссудативного воспаления с перифокальной неспецифической реакцией; 3) отсутствие в

центре гранулемы творожистого некроза; 4) раннее развитие кольцевидного склероза. Большинство признаков можно обнаружить на рис. 4 и рис. 29. Могут быть видны также зернистые массы в центре, окрашивающиеся эозином. Эта зона напоминает фибриноидный некроз, но не является зоной казеозного некроза, что характерно для туберкулезной гранулемы. Саркоидные гранулемы имеют несколько стадий развития: а) гиперпластическую; б) гранулематозную; в) фиброзно-гиалинозную. B диагностическом плане наиболее важна вторая стадия.

B настоящее время известны также атипичные формы саркоидоза, в частности некротизирующий саркоидный гранулематоз . По данным E. Prugber- ger (1984), каверны представляют собой тонкостенные верхушечные полости диаметром 2-5 см, соединенные с дренажным бронхом. Возможно вовлечение в процесс расположенных рядом артериальных и венозных сосудов с развитием микроаневризм и кровотечений . B 40% всех случаев кавернообразования может присоединяться вторичная грибковая инфекция. Необычен язвенный саркоидоз кожи. S. M. Neill 1984) сообщили, что до 1982 г. в литературе представлено 27 таких наблюдений, хотя поражения кожи наблюдаются у каждого четвертого больного саркоидозом.

K 1980 г. были публикации о 60 случаях некротизирующего саркоидоза , для которого характерно сочетание гранулематозного васкулита и некрозов в ткани легких с саркоидоподобными гранулемами.

Μ. N. Koss и соавт. (1980) представили анализ 13 наблюдений этого синдрома. C равной частотой отмечены одно- и двусторонние изменения в легких, которые заключались в облитерации мелких артерий и вен с прорастанием сосудов и прилежащей ткани гранулематозным инфильтратом из вытянутых макрофагов («гистиоцитов»), веретенообразных и округлых гигантских многоядерных клеток. Ha этом фоне встречались и саркоидоподобные гранулемы, иногда с центральным коагуляционным некрозом. Окраска на микобактерии и грибы дала отрицательный результат. Авторы считают, что это гетерогенная саркоидоподобная группа легочных поражений. Особой формой саркоидоза является синдром Лефгрена, отличающийся острым течением и триадой симптомов: двусторонней аденопатией, узловатой эритемой и артрал- гией. Обычно это доброкачественная форма заболевания, однако D. Y. Hatron и соавт. (1985) описали случай синдрома Лефгрена с поражением почек в виде инфильтрации интерстиция лимфоцитами, плазматическими клетками и макрофагами и развитием саркоидных гранулем. Поражение почек сопровождалось почечной недостаточностью и с большим трудом поддалось кортикостероидной терапии.

Исследователи отмечают, что 80 % больных саркоидо- зом выздоравливают без лечения ; при этом распространенность альвеолита обратно пропорциональна распространенности гранулематоза.

*-B последние годы большое внимание уделяется изучению клеѴок, полученных при бронхоальвеолярном лаважё, для диагностики заболевания и уточнения стадии процесса . Данные об изменении клеток в лаваже при саркоидозе противоречивы. С. Dannel и соавт. (1983) наблюдали активацию макрофагов. Однако имеются сведения об отсутствии такой активации, о которой авторы судили поэкспрессии СЗЬ-рецептора, содержанию лизосомных ферментов и способности прилипать к стеклу.

Болезнь Крона (гранулематозно-яз- в e н н ы й и л e о к о л и т) также является хронической гранулематозной болезнью. Этиология и патогенез болезни выяснены недостаточно. I. О. Auer (1985) считает, что в ее развитии имеет значение повышенная реактивность Т-системылимфоцитов к экзогенным или эндогенным антигенам. Пусковым фактором, по мнению I. О. Auer

(1985) , может быть неизвестный возбудитель бактериальной природы, который приводит к активации иммунной системы с развитием гиперчувствительных цитотоксических реакций. Иммунологическая картина заболевания характеризуется наличием антител к энтероцитам и ткани кишечника, наличием Т-лимфоцитов, сенсибилизированных к этим же клеткам и тканям, подавлением функции Т-супрессоров. Таким образом, болезнь Крона является типичной формой хронического иммунного воспаления. Этому соответствует и тот факт, что при болезни Крона одновременно отмечаются симптомы ревматоидного артрита, артралгии, поражения кожи . При кожных поражениях, которые возникают почти у половины больных болезнью Крона, в стенке сосудов кожи выявлены депозиты IgA и IgM. Наряду с еаркоидо- подобными гранулемами в коже могут быть изменения типа полиморфной эритемы и эритематозно-везикулярно- годерматита .

Основным морфологическим субстратом болезни Крона являются гранулемы, возникающие в слизистой оболочке и в более глубоких слоях любого отдед.а желудочно-кишечного тракта, но чаще в илеоцекальной области (рис. 30), с некрозом гранулем и образованием язв.

По данным К. Geboes (1985), для болезни Крона в первую очередь характерно повреждение собственной пластинки независимо от локализации поражения по ходу желудочно-кишечного тракта (пищевод, желудок, двенадцатиперстная кишка, подвздошная и часть тонкой кишки и ободочная толстая кишка). Кроме того, при болезни Крона найдены изменения в нервном аппарате кишечника: гиперплазия аксонов с вазоактивным полипептидом, с одной стороны, и некроз аксонов - с другой .

Гранулема при болезни Крона построена по общему плану: основными ее клетками являются маркеры иммунного ответа - эпителиоидные клетки , расположенные вокруг состоящего из аморфного материала центра. Локализуются макрофаги, лимфоциты, плазматические клетки по периферии, а ближе к центру клетки Пирогова Лангханса. Ранние изменения при болезни Крона начинаются с мелких

Рис. 30. Гранулематозная реакция в дне язвы тонкой кишки при болезни Крона.

Окраска гематоксилином и эозином (препараты Л. Л.

Капуллера).

а - рыхлая эпителиоидно-клеточная гранулема с гигантской многоядерной клеткой смешанного типа. X250; б - такая же гранулема с гигантской многоядерной клеткой Пирогова-Лангханса. X600.

изъязвлений эпителия, покрывающего гиперплазированные пейеровы бляшки (групповые лимфатические фолликулы). C помощью иммуноцитохимических методов исследования установлено постепенное увеличение содержания в последних плазматических клеток, продуцирующих IgG, IgM, IgA. Кроме того, по краям изъязвлений отмечено быстрое накопление плазматических клеток, синтезирующих IgE. Гранулемы начинают формироваться по краю изъязвлений и в глубине пейеро- вых бляшек. При этом в цитоплазме макрофагов, формирующих гранулему, отмечается наличие иммунных комплексов - IgG и комплемента, а в цитоплазме гранулоци- тов - антигенов кишечной палочки. По-видимому, в очаге гранулематозного воспаления происходит активация макрофагов за счет как иммунных комплексов, так и продуктов распада гранулоцитов, фагоцитировавших чужеродный материал, как и при формировании гранулем в печени в случаях кандидозной инфекции..

Ha участие иммунных механизмов в патогенезе гранулематозного воспаления при болезни Крона указывают следующие иммунные феномены, имеющие клинико-диагностическое значение: наличие антител (против эпителия толстой кишки); лимфоцитов, энтеробактерий, циркулирующих иммунных комплексов в крови и антителоопосредованной цитотоксичности. Возрастает цитотоксическая активность собственных лимфоцитов, по-видимому, связанная с функцией нормальных лимфоцитов - киллеров, против эпителия толстой кишки. Тем не менее гранулемы при болезни Крона формируются на основе ГЗТ, хотя в развитии воспаления участвуют и механизмы ГНТ, но они отступают на второй план. Использование электронной микроскопии дополнило клиникоморфологическую картину болезни Крона . Ha операционном материале было показано постоянное участие в воспалительном процессетучных клеток. Их количествоувеличивается, они усиленно дегранулируют и секретируют биологически активные вещества, накапливающиеся в тканях кишки: гистамин, медленно реагирующую субстанцию анафилаксии (лейкотриены), простагландины. Отмечено накопление в тканях и катехоламинов, выделяемых из распадающихся элементов автономной интрамуральной нервной системы. Накопление всех этих веществ ведет к повышенному напряжению гладких мышц стенки кишки, нарушению ее моторики и усилению воспаления.

B литературе продолжается дискуссия о взаимоотношении между болезнью Крона и хроническим язвенным колитом. По морфологической картине это два совершенно различных заболевания. Болезнь Крона - иммунный гранулематоз, который может локализоваться в любом отделе желудочно-кишечного тракта - от пищевода до прямой кишки . При этом заболевании в клеточном воспалительном инфильтрате преобладают клетки - участники иммунного воспаления, лимфоциты и макрофаги, тогда как при хроническом язвенном колите - нейтрофилы. Биохимический анализ ферментных маркеров клеток воспалительного инфильтрата при обоих нозологических формах также } показал существенные различия между ними . Маркер лимфоцитов и макрофагов (5-нуклеотидаза) отсутствовал у всех обследованных больных язвенным колитом. B тканевых клеточных гомогенатах кишечной стенки у больных язвенным колитом обнаруживали в большом количестве ферменты нейтрофилов: миелопероксидазу, лизоцим, белок, связывающий витамин Bi2- Только при вовлечении в процесс прямой кишки у больных болезнью Крона обнаруживали вещества-маркеры нейтрофилов, да и то в небольших количествах. Bo всех остальных случаях находили только 5-нуклеотидазу. He только характер воспаления (гранулематозное при болезни Крона и гнойное при неспецифическом язвенном колите), но и ряд других признаков свидетельствуют о наличии иммунного воспаления в первом случае и невыраженности его во. втором. Так, при болезни Крона в гомогенате ткани кишки открыт специфический иммунореактивный протеин, обнаруживаемый с помощью сыворотки людей с болезнью Крона . При язвенном колите этот белок отсутствует. Несомненно важен факт генерализации поражений при болезни Крона. Так, по данньйи O Barduagni и соавт. (1984), поражения кожи в виде саркоидоподобных гранулем или васкулитов встречаются почти у половины больных. P. Dhermy и соавт. (1984) описали гранулематозный конъюнктивит с образованием эпителиоидной гранулемы с гигантскими многоядерными клетками. Чаще авторы стали описывать случаи поражения влагалища у больных в возрасте 13-35 лет . При этом эпителиоидно-клеточные гранулемы в очагах воспаления различных отделов кишечника сочетались с хронической неспецифической воспалительной инфильтрацией или с формированием эпителиоидных гранулем в стенке влагалища. M Kramer и соавт. (1984) отмечают, что внекишечные поражения при болезни Крона могут возникать в полости рта, коже, печени, мышцах, костях. J. McClure (1984) описал случай гранулематозного поражения желчного пузыря у больного 64 лет болезнью Крона. Гранулематозное поражение желудка выявили Z. Antos и соавт. (1985). A. H. T. Sumathipola (1984) наблюдали образование язвы полового члена с саркоидными гранулемами в ее краях. Таким образом, болезнь Крона - это системный гранулематозный процесс. Принципиальное отличие его от саркоидоза заключается в том, что.при болезни Крона основные изменения возникают в желудочно-кишечном тракте, а для саркоидоза поражения кишечника не характерны.

Некротизирующие васкулиты с гранулематозом. Данная группа заболеваний, по материалам J. J. Chanda и J Collen (1984), включает: а) гранулематоз Вегенера; б) лимфоматозный гранулематоз; в) аллергический гранулематозный васкулит Черджа - Строс; г) гранулематозный ангиит головного мозга; д) летальную срединную гранулему. Наличие иммунопатологических реакций с участием иммунных комплексов, а также ангиитов с присущими этому процессу нарушениями трофики тканей и присоединением вторичной инфекции накладывает определенный отпечаток на картину гранулематозного воспаления. Кроме того, некоторые из них (лимфоматозный гранулематоз, разновидности летальной срединной гранулемы) можно отнести к лимфопролиферативным, т. e. к опухолевым процессам .

B зависимости от преимущественной локализации поражений легких выделяют ангиоцентрический и бронхоцентрический варианты гранулематозных процессов (Churg A., 1983]. При последнем сосуды не поражены, в то время как стенка бронхов резко утолщена и уплотнена за счет гранулематозного воспаления .

Г p а н у л e м а т о з B e г e н e p а. Б. Визнер (1984), основываясь на данных F. Wegener (1936), выделяет следующий клинический симптомокомплекс, характерный для гранулематоза Вегенера: 1) некротизирующие гранулематозные процессы в дыхательных путях; 2) очаговый гломерулонефрит c некрозом и тромбозом отдельных петель клубочков и гранулематозными изменениями в клубочке; 3) генерализованный очаговый некротизирующий васкулит с поражением артерий и вен, который выражен преимущественно в легких [см. также Weiss M. A., Crissman J. D., 1984].

H. E. Ярыгин и соавт. (1980) считают, что наиболее характерные морфологические изменения при грануле- матозе Вегенера наблюдаются в артериях среднего и мелкого калибра (рис. 31). При этом в зависимости от калибра сосуда и стадии процесса распространенность и форма сосудистых поражений может меняться, однако обычно имеется последовательная смена альтеративных, экссудативных и пролиферативных процессов, при этом в зависимости от преобладания тех или других процессов выделяют деструктивные, деструктивно-продуктивные и продуктивные артерииты. Характерно также поражение вен и капилляров.

Эти поражения сосудов сочетаются с гранулематозным воспалением. Гранулемы развиваются в первую очередь в участках некротического и некротически-язвенного поражения полости рта и носа, гортани, трахеи, легких, глотки, а позднее в фазе генерализации в других органах и тканях.

Размеры и клеточный состав гранулем различны. B них наряду с эпителиоидными клетками, гигантскими многоядерными симпластами и клетками типа Пирогова - Лангханса и инородных тел (см. рис. 31) определяются нейтрофильные и эозинофильные гранулоциты, лимфоциты. Авторы, однако, отмечают, что в «свежих»\c~>iiiiiienim Барр) . B то же время подчеркивается значение иммунокомплексного механизма повреждения тканей, по-видимому, с участием аутоантител.

A л л e p г и ч e с к и й г p а н у л e м а т о з. Данный вариант некротизирующих васкулитов (болезнь Черджа- Стросс) был описан A. Churg и Strause в 1951 г. Авторы изучили группу из 13 больных с указанным синдромом. Заболевание протекало с астмой, лихорадкой, гиперэозинофилией в периферической крови, сердечной и почечной недостаточностью, периферической нейропатией. Bce больные умерли.

При патоморфологическом исследовании обнаружен некротический васкулит преимущественно мелких артерий с наличием эозинофильной инфильтрации и гранулематозной реакции как в самой сосудистой стенке, так и вокруг сосуда, а также признаки фибриноидного некроза. Эти поражения сочетались с внееосудистыми гранулематозными очагами. По-видимому, важно то обстоятельство, что заболевание начинается с приступов бронхиальной астмы и гиперэозинофилии . Одинаково часто болеют и мужчины, и женщины; обычно это лица среднего возраста. У половины больных имеются как диффузные, так и очаговые пневмонические инфильтраты. Основа органных изменений, по материалам Ya. Lung-Legg и M. A. Legg (1983), заключается в наличии васкулитов и гранулем. B последних может быть центральный эозинофильный некроз, вокруг которого локализуются полисадообразно распрложенные макрофаги, эпителиоидные клетки, гигантские многоядерные клетки, а также эозинофильные гранулоциты. Некоторые авторы, в том числе E. M. Тареев и E. Н. Семенкова (1979), рассматривают указанное заболевание как вариант нодозного периарге- риита. Так, S. Pedailles п соавт. (1982) при изучении тяжелых форм узелкового периартериита выделили 3 больных, у которых заболевание характеризовалось кортикостеро- иднезависимой астмой, гиперэозинофилией, а также наличием внутри- и внесосудиетых некротизирующих гранулем, Авторы считают эти наблюдения примером узелкового периартериита. B то же время Ya. Lung-Legg и M. A. Legg (1983) подчеркивают наличие механизмов ГЗТ в развитии иммунопатологического процесса; антиген, вызывающий его, пока не выявлен: возможно это вирус, бактерии или лекарственный препарат.

Г p а н у л e м а т о з н ы й а н г и и т г о л о в н о г о мозга (гранулематозный гигантоклеточный артериит) описан в 1932 г. B настоящее время болезнь называют также темпоральным (височным) артериитом, или болезнью Хортона. Патологоанатомической основой заболевания, по данным H. E. Ярыгина и соавт. (1980), является гранулематозное воспаление артерий мышечноэластического и мышечного типов головы. При этом авторы выделяют несколько стадий процесса: 1) дистрофические изменения в сосудистой стенке, возникающие на фане повышенной сосудистой проницаемости в виде мукоидного набухания стенок артерий, очагов фибриноидного некроза; 2) собственно гранулематозное воспаление с формированием гранулем типа туберкулоидных. B половине случаев, по данным R. Warzok и соавт. (1984), в процесс вовлекаются артерии сетчатки и зрительных нервов, возможно также поражение артерий легких, по- 4 чек, печени, надпочечников, жировой клетчатки [Ярыгин H. E. и др., 1980]. R. Warzok и соавт. (1984) наблюдали больного 25 лет с острой головной болью, был заподозрен менингит. После окончательного установления диагноза проводилось лечение кортикостероидами. Смерть наступила через 2,5 года в результате мозговой комы. Ha вскрытии во всех отделах головного мозга обнаружены круглоклеточные инфильтраты с примесью гигантских клеток типа инородных тел и фибриноидные некрозы B артериях. Отмечалось формирование гранулемоподобных очагов из лимфоцитов, нейтрофильных и эозинофильных гранулоцитов, макрофагов, эпителиоидных клеток. Мозговая кома была обусловлена внутрижелудочковой гематомой, что было связано с нарушением структуры эластического каркаса, в том числе вен, формированием микроаневризм в капиллярах и венах.

Материалы, представленные в монографии H. E. Ярыгина и соавт. (1980), показывают роль иммунных комплексов в повреждении сосудистых стенок; в состав депозитов, по-видимому, могут входить IgG, IgA, IgM. Причиной появления иммунных комплексов могут быть вирусные антигены, в частности поверхностный антиген вируса гепатита В.

Л e т а л ь н а я с p e д и н н а я г p а н у л e м а называется также неизлечимой некротизирующейся гранулемой носа, гранулемой носа Стюарта, гангренизирующей гранулемой. Выделена в самостоятельную нозологическую форму I. P. Stowoort (1933). Однако в настоящее время исследователи ставят под сомнение возможность такого выделения . Действительно, по материалам J. Michaels и A. Gregory (1977) имеются три группы больных, страдающих тяжелым гангренозно-про- лиферативным процессом, локализующимся в области носа,точнее по срединно-лицевойлинии: первая - первично-воспалительные процессы; вторая - отчетливые опухолевые процессы; третья -лимфомы с низкой степенью злокачественности. Аналогичной точки зрения придерживаются и M. Collini и соавт. (1984), которые предлагают объединить в «гранулематозный синдром среднелицевой линии» гранулематоз Вегенера, злокачественный ретикулез и лимфому носа.

Как следует из данных H. E. Ярыгина и соавт. (1980), M. Mirakhur и соавт. (1983), в пораженной области наблюдается диффузная клеточная инфильтрация лимфоцитами, макрофагами, плазматическими клетками, нейтрофильными и эозинофильными гранулоцитами. Ha этом фоне, по данным H. E. Ярыгина и соавт. (1980), развивается сочетание деструктивно-продуктивных венулитов и капилляритов с нарушением трофики тканей, присоединением вторичной инфекции и развитием гангрены или гнойного расплавления тканей. Такая гистологическая картина отражает наличие тяжелого иммунного дефицита, однако характер последнего в настоящее время не выяснен.

Особый интерес представляет наблюдение M. Mirakhur и соавт. (1983), отметивших сочетание признаков гранулемы носа Стюарта, гистиоцитарного медуллярного р^тиі|"ллеза и гранулематоза Вегенера (отложение депози- тов из IgA в капиллярах почечных клубочков).

Таким образом, некротизирующие ангииты с грануле- матозом представляют собой неоднородную группу заболеваний, некоторые из них, возможно, имеют отношение K опухолевым процессам. B этом плане следует указать, что существует группа патологических процессов, для которых патологи используют понятие «псевдоопухоль» и которые представляют собой особую форму воспалительного инфильтрата, близкого (если не идентичного) гранулематозному воспалению. B то же время имеются сравнительно доброкачественные опухолевые разрастания макрофагов (в литературе эти разрастания обозначены как гистиоцитарные), называемые «гранулемами» и

рассматриваемые в разделе «Гранулематозные болезни» [Визнер Б., 1984]. Эти формы будут кратко рассмотрены в следующем разделе главы.

Опухолевые и псевдоопухолевые формы «гранулемато- зов». Исследования L. Narasimhorao и соавт. (1984) показали, что воспалительные псевдоопухоли являются реактивными воспалительными разрастаниями доброкачественного характера. Они выявляются в легких, иногда в печени, желудке, прямой кишке, околоушной железе, полости носа и рта, сердце, почечных лоханках и в брыжейке. К. L. Narasinharao и соавт. (1984) выделяют ксантогранулематозный тип таких опухолей с преобладанием «гистиоцитов», плазмоклеточные гранулемы и склерозирующие псевдоопухоли.

Авторы описали псевдоопухоль червеобразного отростка размером 7χ5 см у мальчика 8 лет. При гистологическом исследовании в стенке отростка обнаружены воспалительный инфильтрат из плазматических. клеток и эозинофилов, очаги обызвествления. I. Tirina и соавт. (1986) наблюдали больную 19 лет, у которой заболевание протекало с умеренной лихорадкой, тромбоцитозом, гипохромной анемией, поликлональной гипергаммаглобулинемией, увеличенной СОЭ, похуданием. У края брыжейки обнаружено опухолевидное образование диаметром 7 см, иссеченное во время операции. Гистологически и иммуноморфологически обнаружена плазмоклеточная гранулема из плазматических клеток разной степени дифференцировки, фиброцитов, гладкомышечных клеток. После операции клиническая симптоматика нормализовалась. У больного 45 лет исевдоопухоль корня брыжейки была проявлением болезни Уипла . Г. С. Зенкевич и соавт. (1986) описали 4 больных с указанным поражением головного мозга. B трех случаях после смерти больных при патологоанатомическом исследовании обнаружены опухолевидные очаги: два в полушариях большого мозга, один в мозговом стволе. Ссылаясь на данные литературы, авторы указывают, что поражения имели опухолевидный характер и чащелокализова- лись в белом веществе полушарий большого мозга, неред- коперивентрикулярно. Гистологические, по данным литературы и материалам Г. С. Зенкевича и соавт. (1986), очаги поражения состояли из лимфоцитов, макрофагов, плйзматических клеток. B центре и по периферии поражения находили кровеносные сосуды. Co стенкой сосудов были связаны гранулемы из рыхлорасположенных эпителиоидных клеток с единичными гигантскими много- ядерными клетками Пирогова-Лангханса и инородных тел. Гранулемы обнаружены и вблизи массивных клеточных инфильтратов описанной выше структуры. Авторы расценивают эту патологию как «гранулематозный энцефалит».

Большие сложности возникают при анализе группы заболеваний, известных в настоящее время под названием «гистиоцитоз X». Б. Визнер (1984) под этим названием объединяет три заболевания: эозинофильная гранулема, болезньХенда - Шюллера - Крисчена и болезньАбта - "Леттерера - Сиве. Существуют и другие классификации: острый диссеминированный гистиоцитоз X (болезнь Аб- та - Леттерера - Сиве), хронический или подострый гистиоцитоз X (болезнь Хенда - Шюллера - Крисчена) и очаговый гистиоцитоз X (эозинофильная гранулема). Морфологически эти заболевания отличаются друг от друга, однако во всех случаях имеется пролиферация клеток моноцитарного происхождения, которые условно называют гистиоцитами [Визнер Б., 1984]. Хотя Б. Визнер относит гистиоцитоз X к типичным гранулематозам, в Международной классификации опухолей представлены раздельно «эозинофильная гранулема» и «гистиоцитоз X». Ближе го к опухолевому процессу, по-видимому, «стоит» эозинофильная гранулема. Последняя может развиваться в костях и во внутренних органах, в частности в легких. По наблюдениям Б. Визнера (1984), в легких обнаруживаются нечетко отграниченные скопления «гистиоцитов» с большим количеством эозинофильных гранулоцитов. Макроскопически эти инфильтраты могут быть и диффузными и узловатыми. Обнаруживаются гигантские многоядерные клетки. B узлах могут возникать некроз и фиброзные изменения. Гистологическая картина может напоминать изменения, характерные для лимфогранулематоза. Две другие формы гистиоцитоза X, по- видимому, близки между собой. B свежих очагах поражения наряду с «гистиоцитами» обнаруживаются макрофаги, содержащие в цитоплазме липиды, чаще холестерин (поэтому очаги поражения имеют охряный цвет), а также плазматические клетки, эозинофилы и фибробласты. Могут встречаться и гигантские многоядерные клетки. Особенностью «гистиоцитов» при гистиоцитозе X является наличие в их цитоплазме гранул Бирбека, или Х-гранул, характеристика которых дана в главе 2 при описании клеток Лангерганса кожи. Это коррелирует также с выявлением особого S-IOO белка. Вместе с тем было показано, что указанный белок (а, значит, и гранулы) не является строго специфичным для гистиоцитоза X .

Этот белок содержится также в хряще бронхов, миоэпи- телии бронхиальных желез, нервных волокнах . Авторы анализировали также диагностическую ценность обнаружения клеток Лангерганса, содержащих гранулы Бирбека, при различных поражениях легких, в том числе при эозинофильной гранулеме. Они показали, что отдельные типичные клетки Лангерганса встречаются в легких при многих заболеваниях, однако при эозинофильной гранулеме такие клетки образуют агрегаты в интерстиции легких. Указанная работа ставит под сомнение диагностическую ценность обнаружения клеток Лангерганса в бронхоальвеолярном лаваже. Аналогичной точки зрения придерживаются

F. S. Kullberg и соавт. (1982), которые наблюдали эозинофильную гранулему у больной 28 лет, у которой рентгенологически были обнаружены многочисленные узловатые образования в легких. При открытой биопсии легких выявлены узлы из макрофагов (гистиоцитов) и эозинофи- лов. При электронно-микроскопическом исследовании ь клетках гранулемы выявлены гранулы Бирбека. Ретроспективно были изучены ранее приготовленные уіьтратонкие срезы клеток лаважа и ткани, полеченной при трансбронхиальной биопсии (первоначально результат исследования был отрицательным, т. e. клетки Лангерганса не обнаружены). При повторном исследовании в обоих образцах обнаружены клетки Лангерганса. Авторы указывают на относительную ценность выявления указанных гранул в клетках лаважа и трансбронхиальных биоптатов легких. Тем не менее наблюдения показывают, что эти гранулы имеют важное, хотя и ориентировочное, диагностическое значение.

Малакоплакия. Малокоплакия является одной из малоизученных форм гранулематозных болезней. Чаще при этом заболевании поражаются мочевые пути, особенно слизистая оболочка мочевого пузыря, реже процесс локализуется в интерстиции почки. B мочевом пузыре при этом обнаруживаются плоские узелки желтого цвета. При световой микроскопии выявляется гранулематозное воспаление со скоплением макрофагов, имеющих в цитоплазме ШИК-положительные гранулы и различной формы образования, содержащие кальций (тельца Михаэлиса-Гутмана). Эти тельца при электронной микроскопии имеют характерную структуру с концентрическими электронно-плотными сердцевинами и бледными наружными зонами. Некоторые исследователи связывают развитие малакоплакии с дефектом функции макрофагов, которые не переваривают фагоцитированный материал .

Наряду с поражением мочевых путей описаны поражения желудочно-кишечного тракта , эндометрия , яичка , предстательной железы .

A. Flint и T. Murad (1984) наблюдали поражения в глотке и желудке. Обнаружены инфильтраты их лимфоцитов, макрофагов, плазматических клеток и эозинофилов. Характерным было наличие макрофагов с цитоплазматической ШИК-положительной зернистостью, а также необычных кристаллов в расширенных цистернах ЗЭМ. B одном наблюдении были выявлены тельца Михаэлиса-Гут- мана. B наблюдении D. R. Radin и соавт. (1984) поражение локализовалось в области ободочной кишки. Большой интерес представляет наблюдение M. Nistal и соавт. (1985), которыеобнаружили в полипе, удаленном из

гайморовой пазухи, скопления"марофагов, содержащих в эозинофильной цитоплазме базофильные гранулы, дающие положительную реакцию на кальций. При электронной микроскопии авторы выявили типичную структуру гранул, носящую также название «бычьего глаза». Отмечено, что развитию малокоплакии способствует нарушение иммунного статуса организма при применении иммуно- супрессивных средств . При описании малокоплакии эндометрия, подтвержденной с помощью электронной микроскопии, S. Chadha и соавт.

(1985) показали наличие в клетках гранулематозного очага не только телец МихаэлисаТутмана, но и кишечной палочки.

E. Crouch и соавт. 1984) представили случай опухолевидной формы малокоплакии. Больная 54 лет умерла от тромбоэмболии легочной артерии. При вскрытии обнаружено, что ткань левой почки замещена опухолевидными разрастаниями серо-желтого цвета с участками некроза. Аналогичные узлы обнаружены в левом легком. При световой микроскопии разрастания состояли из макрофагов с небольшим числом плазматических клеток и нейтрофильных лейкоцитов. B цитоплазме макрофагов обнаружены тельца Михаэлиса-Гутмана, характерные для малакоплакии.

Другие гранулематозные болезни неизвестной этиологии. P e ц и д и в и p у ю щ и й л и X о p а д о ч н ы й н e н а г н а и в а ю щ и й с я п а н н и к у л и т - болезнь Вебера - Крисчена. Заболевание характеризуется обильными плотными узелками в подкожной жировой ткани [Левер У. Ф., 1958]. Обычно выделяют три

стадии. Первая - стадия острого воспаления, вторая - стадия появления макрофагов, когда имеется ограниченный инфильтрат из макрофагов с пенистой цитоплазмой, встречаются многоядерные клетки, третья - стадия фибропластическая. У. Ф. Левер (1958) указывает на возможность системных поражений при третьей стадии. Мы наблюдали такое поражение подкожной жировой клетчатки у одного больного [Тюков А. И.]: среди полей фиброзной ткани имелись очаги гранулематозного воспаления (рис. 32, а). Эти очагп мрсілтав.ін.іи собой небольшие эпителиоиднЬ- клеточные гранулемы иногда с гигантскими клетками Пирогова - Лангханса и клетками переходноготипа. Выявлялись также очаги лимфоцитарной инфильтрации, группы жировых клеток. Продуктивное воспаление нередко локализовалось около мелких арте-

Рис. 52. Ненагнаивающийся рецидивирующий паникулит.

Окраска гематоксилином и эозином (препараты В. А. Одиноковой и А. И. Тюкова).

а-в подкожной жировой клетчатке видны эпителноидно-клеточные грануломы с гигантскими многоядерными клетками. X400; б-периартериальная локализация эпителиоидио-клеточиый гранулемы. X 400.

Рис. 33. Кольцевидная гранулема: гранулематозная реакция вокруг дистрофически измененного коллагена (указано стрелкой).

Окраска гематоксилином и эозином. X 80 (препарат В. А. Одиноковой и А. И. Тюкова).

рий клетчатки (рие. 32,6), стенка которых была утолщена, инфильтрирована лимфоцитами. Наличие эпите- лиоидных гранулем и васкулитов свидетельствует о роли гиперчувствительных механизмов в развитии заболевания.

K о л ь ц e в и д н а я, и л и а н н у л я p н а я, гранулема обычно локализуется на коже кистей и стоп, высыпания состоят из маленьких плотных бледнокрасных узелков [Левер У. Ф., 1958], имеющих тенденцию группироваться в круги и кольца. При гистологическом исследовании видна очаговая дегенерация коллагена с отложением муцина между дегенерировавшими коллагеновыми волокнами, в очаге полной дегенерации коллагеновых волокон - участок коагуляционного некроза, по периферии очагов дегенерации - лимфоцитарная инфильтрация, а также гигантские многрядерные клетки инородных тел, не связанные с зоной некроза [Левер У. Ф., 1958]. Такая структура гранулемы хорошо видна на микропрепарате, представленном А. И. Тюковым (рис. 33): в середине очагов поражения располагается бесструктурная зона некроза (1), к которой предлежит плотный эозинофильный материал типа кератина (2); по периферии очага видны макрофаги и гигантские клетки Пирогова - Лангханса. R. J. FernarukT п соавт. (1981) описали больного с генерализованной кольцевидной гранулемой: на коже сгибательной поверхности рук, шеи, живота и ног имелись макулопапулезные высыпания с углублением в центре. При световой микроскопии биопта- тов кожи в дерме обнаружены участки базофильной дегенерации коллагеновых волокон, окрашивающиеся алыш- ановым синим. Вокруг таких волокон были видны макрофаги и единичные многоядерные клётки. B наблюдении R. H. Packer и соавт. (1984) аннулярная гранулема возникла через 8 мес после herpes zoster в области рубца. При гистологическом исследовании авторы обнаружили очаги дистрофии и некроза коллагена, окруженные по периферии палисадообразно расположенными макрофагами (гистиоцитами). Авторы указывают, что кольцевидная (аннулярная) гранулема может возникать после туберкулиновых проб, укусов насекомых, травм, иносоля- ций.

Иногда хроническое воспаление с появлением гигантских клеток может возникать вокруг очагов дистрофии эластических волокон, например в коже после солнечных ожогов. A. P. Ferry и соавт. (1984) описали сходное гранулематозное воспаление вокруг очагов эластоза в конъюнктиве.

K с а н т о г p а н у л e м а т о з ы, и л и л и п о г p a- н у л e м а т о з ы, - это группа патологических процессов, при которых наблюдается образование гранулемы при участии жировой ткани или в ней самой. Обычно *липргранулемы построены из скоплений гистиоцитов, макрофагов, фагоцитирующих распадающихся элементов жировой клетчатки. Цитоплазма макрофагов становится как бы пенистой из-за наличия в ней капелек фагоцитированного жира. Такие макрофаги с пенистой цитоплазмой называются ксантомными клетками. Микроскопически ксантогранулемы построены из скоплений ксан- томных клеток, расположенных среди прослоек волокнистой соединительной ткани. Помимо ксантомных клеток, встречаются в большом количестве лимфоциты, поли- нуклеары, плазматические клетки, гистиоциты и многоядерные гигинтские клетки типа Тутона. Это клетки, занимающие промежуточное положение между гигантскими клетками инородных тел и клетками типа Пирогова - Лангханса. B ксантогранулемах обычно отсутствуют эпителиоидные клетки-маркеры иммунного механизма гранулемообразования; ксантогранулемы относят к группе неиммунных токсико-инфекционных гранулем. Ксантогранулематозное воспаление описывается в последние годы довольно часто. Так, помимо поражения кожи, описаны ксантогранулематозные пиелонефрит, холецистит, эндометрит, остеомиелит, простатит.

Особого внимания заслуживает среди спонтанно возникающих ксантогранулематозов жировой ткани так называемый гранулематозный лихорадочный ненагнаи- вающийся панникулит (воспаление жировой клетчатки). Этот генерализованный липогранулематоз протекает в виде двух синдромов: синдрома Вебера - Крисчена и синдрома Ротманна - Макаи. Первый протекает с частыми рецидивами и с лихорадкой, второй протекает без лихорадки и более легко. Морфологически оба синдрома близки один к другому: у больных возникают множественные узлы на коже. Гистологическое строение узлов соответствует ксантогранулеме с той только особенностью, что наряду с ксантогранулемами в узлах обнаруживаются эпителиоидно-клеточные гранулемы, васкулиты, что указывает на участие иммунных механизмов в их формировании. Bce процессы иммунообразования более отчетливо выражены при синдроме Вебера - Крисчена. При последнем обнаруживаются липогранулемы в брыжейке и забрюшинной клетчатке. Встречается и подробно описывается в литературе так называемый ювенильный ксан- тогранулематоз. Это заболевание может появиться у новорожденных и обычно проявляется в виде множественных ксантогранулематозных узлов в подкожной ткани шеи и головы, а также (реже) по всему туловищу и конечностям. B ряде случаев возможно исчезновение узлов без всякого следа, чего у взрослых не наблюдается. Кроме того, у взрослых узлы ксантогранулемы чаще одиночные. Гистологическое строение ксантогранулем взрослых и детей идентичное. B редких случаях и у детей, и у взрослых наблюдаются висцеральные проявления ксантогранулематоза с поражением забрюшинной клетчатки и брыжейки. Причина генерализованного ксантогранулематоза остается неясной. Описаны лекарственные ксантогранулемы, возникающие в связи с подкожным введением жировых эмульсий (подкожные ксанто- или олегранулемы) или возникающие в легких при вдыхании аэрозолей при заболевании верхних дыхательных путей.

Они подробно описаны А. А. Абрикосовым, первым в нашей стране обратившим внимание на так называемые олеопневмонии - олеогранулемы в легких у больных, вдыхавших аэрозоли. B 1927 г. А. А. Абрикосов детально описал морфологию подкожной олеогранулемы, высказал МЫСЛЬ об ишемической природе ЖИрОВЫХ IH-KpIJBOB M предложил выделять четыре типа подкожных олеогранулем: искусственную, или инъекционную, травматическую, околовоспалительную, спонтанную (при сыпном тифе).

Часто встречаются ксантогранулематозные поражения почек и лоханок. Так, M. A. Parsons и соавт. (1983) изучили это заболевание у 87 больных (из них 72 - женщины). Чаще болеют лица в возрасте 45-65 лет. Гистологически наряду с явлениями хронического воспаления, имеющего очаговый характер (очаги желтоватого цвета), наблюдается скопление пенистых макрофагов, содержащих в цитоплазмелипиды (ксантомные клетки).

Авторы выделяют несколько стадий процесса и считают, что в третьей стадии могут обнаруживаться типичные гранулемы с гигантскими многоядерными клетками. Описаны также случаи ксантогранулематозных холециститов (около 100 наблюдений). Они выявляются в виде узлов в стенке желчного протока, состоящих из пенистых макрофагов, гигантских многоядерных клеток с примесью лимфоцитов, нейтрофилов, эозинофилов . Авторы указывают, что ксанто- гранулематозу способствует хроническая инфекция, а также нарушения проходимости выводящих путей.

Наряду с ксантогранулематозными процессами описаны случаи липогранулематозных поражений печени неясного происхождения. Так, M. E. Keen и соавт. (1985) еѳобціили о 2 больных с множественным липогранулема- тозом печени неизвестной этиологии. Гранулемы локализовались в области центральных вен, состояли из макрофагов, гигинтских многоядерных клеток, лимфоцитов. Встречались капли жира. Такое поражение сопровождалось синдромом веноокклюзии.

В. Cruickshank (1984) и В. Cruickhank и соавт. (1984) изучали возможные механизмы липогранулематоза печени и селезенки. Авторы исследовали ткани органов, взятых во время хирургических операций на вскрытии за 1970- 1972 гг. и за 1946-1955 гг. (для сопоставления) и обнаружили учащение случаев включения минеральных масел в ткани селезенки, лимфатических узлов, ворот печени, брыжейки, средостения, а также в печени в 70-е годы.

При этом наблюдалось формирование саркоидоподобных гранулем или изменений, сходных с болезнью Уипла. Авторы считают, что минеральные масла могут попадать с пищей из упаковок продуктов и проникать во внутренние органы через кишечную стенку.

Чаще встречаются публикации об и д и о п а т и ч e- c к и X г p а н у л e м а т о з н ы x поражениях внутренних органов. Так, ряд исследователей изучали гранулематозные воспалительные очаги в предстательной железе. B 1984 г. только в американской литературе описано более 30 таких наблюдений . Обычно эти гранулемы выявляются через несколько месяцев после операции на предстательной железе, имеют в центре участок некроза, который окружают палисадообразно расположенные вытянутые макрофаги (гистоци- ты) и гигантские многоядерные клетки.

Существуют различные мнения о причине развития гранулем. B частности, С. Mies и соавт. (1984) считают, что их появление отражает реакцию ГЗТ на повреждение коллагена. B 1985 r. A. Mbakop представил обзор литературы с описанием 53 случаев так называемых неспе- цифических гранулематозных простатитов. Однако анализ материала свидетельствовал о том, что речь шла о хроническом воспалении с лимфоцитарной и плазмоцитарной инфильтрацией, а не о гранулематозном воспалении.

Возможно развитие идиопатического гранулематозного орхита . Как и при других идиопатических повреждениях органов, необходимо исключить инфекционную этиологию гранулематозного воспаления, а также другие формы, в частности малакопла- кию (патогномоничны для последней тельца Михаэлиса - Гутмана). B наблюдении F. Algoba и соавт. (1984) у больного с многочисленными мелкими травмами половых органов развился воспалительный процесс в правом яичке, из-за неэффективности антибиотикотерапии яичко удалено. При световой микроскопии обнаружена очаговая инфильтрация ткани яичка лимфоцитами и моноцитами с примесью редких гигантских многоядерных клеток и отдельных нейтрофильных гранулоцитов.

По данным J. D. van der Walt и соавт. (1985), в слюнных железах также может развиться гранулематозное воспаление неясного генеза. Описан гранулематозный гастрит, а также появление гранулематозных аллергических узелков в конъюнктиве .

Последние встречаются у здоровых маленьких детей в виде небольшого желтоватого узелка. Центр узелка занимает очаг некроза, интенсивно окрашивающийся эозином; по его периферии располагаются эпителиоидные клетки, гигантские клетки и единичные эозинофильные гранулоциты. Мы наблюдали макрофагальную гранулему с гигантскими клетками в стенке удаленного желчного пузыря (см. рис. 4).

Большой интерес представляет синдром Мелькерс- сона - Розенталя . При этом они считают, что"можно выделить болезни, при которых наблюдается выраженная пролиферация клеток СФМ. Такие процессы называются гистио- цитозами и подразделяются на опухолевые и реактивные (доброкачественные). Последние могут вызываться известными или неизвестными этиологическими факторами, в частности вирусами, грибами, неорганическими веществами: солями бериллия, циркония и др. Указанная точка зрения интересна и перспективна. Она позволяет рассмотреть в одной группе и типичные гранулематозные реакции, и острые инфекционные «гранулемы». B то же время такой подход не исключает возможность выделить среди реактивных гистоцитозов группу эпителиоидно-клеточных гранулем.

Ряд исследователей предлагает резко сузить понятие «гранулематозное воспаление». Так, W. Feigl и соавт. (1981) методом компьютерного анализа изучили более 63 тыс. описаний биопсий по материалахМ кафедры патологической анатомии Венского университета. По дан- Hbh\^ этих авторов, «гранулема» встречалась в 0,7 % всех биопсий, чаще всего при саркоидозе. Авторы считают, что следует ограничить понятие «гранулема» эпителиоид- ными гранулемахми, исключив из него реакцию на инородные тела. Такие гранулемы отличаются не только морфологическим своеобразием, но и наличием клеточно-опосредованных иммунных механизмов их формирования.

Следует отметить, что при диагностике формы гранулематозного воспаления и характера гранулематозного заболевания целесообразно проводить диагностический анализ в несколько этапов. Ha первОхМ этапе желательно выявить гистологическую форму гранулематозного воспаления (зрелые макрофагальные гранулемы или эпителиоидно-клеточные). Этому помогут приведенные B книге гистологические признаки гранулематозных процессов. Гистологическая форма гранулем в значительной мере позволит отнести каждый конкретный случай гранулематозного воспаления к той или другой группе заболеваний. Так, неказеофицирующиеся эпителиоидно- клеточные гранулемы встречаются при саркоидозе, экзогенном аллергическом альвеолите, бериллиозе; эпи- телиоидно-клеточные гранулемы с казеозным некрозом - при туберкулезе; эпителиоидно-клеточные гранулемы с нагноением в центре - при микозах, лейшманиозе. Первый этап диагноза можно провести в любом патологоанатомическом отделении, при этом желательно придерживаться схемы описания, приведенной в приложении.

Второй этап диагностики заключается в точном установлении этиологического фактора. B монографии представлены основные этиологические факторы гранулематозного воспаления: каждой родственной группе этиологических агентов посвящена отдельная глава. Этот этап диагностики требует использования дополнительных, кроме морфологического, методов исследования: бактериологических, иммунологических, иммуноморфологических, спектрографических. Он может быть проведен в первую очередь в специализированных лечебных учреждениях и патологоанатомических бюро. Установление этиологии гранулематозного воспаления крайне важно для клиницистов, так как определяет терапию. Так, при гранулематозных болезнях инфекционной этиологии основная задача лечения состоит в том, чтобы как можно скорее устранить возбудитель.

При гранулематозных болезнях неинфекционной этиологии установление этиологического фактора не менее важно, поскольку раннее устранение контакта с ним может приостановить прогрессирование процесса. Наконец, при гранулематозных болезнях неустановленной этиологии эффективна кортикостероидная терапия, а в некоторых случаях - цитостатическая.

Третий этап диагностики заключается в выявлении иммунопатологических механизмов формирования гранулем, скорости обновления клеток в очаге воспаления, что требует наличия реактивов, в частности мон"окло- нальных антител, для дифференцированного выявления типов макрофагов, лимфоцитов, а также применения авторадиографии и других методических, приемов.

Надеемся, что предложенная схема диагностического анализа очагов гранулематозного воспаления будет полезной для практических врачей.

При хронической гранулематозной болезни нейтрофилы и моноциты сохраняют способность поглощать каталазаположительные микроорганизмы, но из-за отсутствия метаболитов кислорода не уничтожают их. Это заболевание встречается редко (4-5:1000000) и наследуется рецессивно. Причиной служат мутации генов, кодирующих компоненты НАДФ-оксидазы (одного на Х-хромосоме и трех аутосомных генов).

Генетика и патогенез. Активация НАДФ-оксидазы в нейтрофилах требует сборки в клеточной мембране отдельных субъединиц фермента. Вначале происходит фосфорилирование катионного цитоплазматического белка p47phox (белок "оксидазы фагоцитов" с молекулярной массой 47 кДа). Фосфорилированный p47phox вместе с двумя другими цитоплазматическими компонентами оксидазы - p67phox и низкомолекулярной гуанозинтрифосфатазой ( Rac-2) - транслоцируется в клеточную мембрану, где все эти белки взаимодействуют с цитоплазматическими доменами трансмембранного флавоцитохрома b558 , образуя активную оксидазу ( рис. 185.5). Флавоцитохром представляет собой гетеродимер, состоящий из двух пептидов - p22phoxp и богатого углеводными остатками gp91phox . Согласно современной модели, три трансмембранных домена N-концсвой части флавопротеида содержат остатки гистидина , определяющие связывание гема . Пептид p22phox стабилизирует gp91phox. Роль p40phox в активации оксидазы остается неясной. Пептид gp91phox необходим для транспорта электронов с участием НАДФ -, флавин- и гемсвязывающего доменов . Пептид p22pho не только стабилизирует gp91phox, но и содержит сайты связывания цитоплазматических субъединиц фермента.

Цитоплазматические p47phox, p67phox и Rac-2, по-видимому, играют регуляторную роль, активируя цитохром b558.

Примерно 2/3 больных с хронической гранулематозной болезнью - это мужчины, наследующие мутации расположенного на Х-хромосоме гена, который кодирует gp91phox , а 1/3 больных аутосомно-рецессивно наследуют мутацию гена, кодирующего p47phox ( хромосома 7). Около 5% больных аутосомно-рецессивно наследуют дефекты генов p67phox ( хромосома 1) и p22phox ( хромосома 16).

Нормальная фагоцитарная функция нейтрофилов требует активации НАДФ-оксидазы . Электроны переносятся с НАДФ-Н на флавин , затем на гемовую простетическую группу цитохрома b558 и, наконец, на молекулярный кислород, приводя к образованию O2-. При неэффективном функционировании этой системы O2- не образуется.

Нарушения окислительного обмена в нейтрофилах при хронической гранулематозной болезни создают условия для выживания микробов. Среда в вакуолях фагоцитов остается кислой, и бактерии не перевариваются ( рис. 188.2). Окраска макрофагов больных гематоксилин-эозином выявляет золотистый пигмент, отражающий накопление в клетках поглощенного материала, что и лежит в основе диффузного гранулематоза, давшего название этой патологии.

Клинические проявления. Подозревать хроническую гранулематозную болезнь следует у любого больного с повторными или необычными лимфаденитами , печеночными абсцессами , множественным остеомиелитом , частыми инфекциями в семейном анамнезе или инфекциями, вызываемыми каталазаположительными микробами (например, S. aureus).

Клинические признаки и симптомы могут возникать как в грудном, так и в раннем зрелом возрасге. Частота возникновения и тяжесть инфекционных заболеваний крайне непостоянны. Возбудителем обычно является S. aureus, хотя возможно инфицирование любыми другими каталазаположительнымим микроорганизмами, К частым возбудителям инфекций относятся Serratia marcescens , Burkholderia cepacia , Aspergillus , Candida albicans и Salmonella . Обычно возникают пневмонии , лимфадениты и поражения кожи . Осложнения хронических инфекций включают анемию , лимфаденопатию , гепатоспленомегалию , хронический гнойный дерматит , рестриктивные нарушения , гингивит , гидронефроз и стеноз привратника . На возможность хронической гранулематозной болезни указывают также парапроктиты и повторные кожные инфекции , в том числе фолликулиты , гранулемы и дискоидная красная волчанка . Гранулемы и воспалительные процессы, если они вызывают стеноз привратника , сужение мочеиспускательного канала или свищи прямой кишки , напоминающие болезнь Крона , требуют безотлагательного подтверждения диагноза.

Лабораторные исследования. В диагностике хронической гранулематозной болезни все еще широко используется тест восстановления нитросинего тетразолия, но он быстро вытесняется проточной цитофлюорометрией с дигидрородамином 123. Этот метод выявляет продукцию оксидантов, так как окисление дигидрородамина 123 перекисью водорода усиливает флюоресценцию.

Прогноз. От хронической гранулематозной болезни ежегодно погибают 2 из 100 больных. Наибольшая смертность наблюдается среди маленьких детей. За последние 20 лет долгосрочный прогноз значительно улучшился. Это можно отнести на счет лучшего понимания биологии заболевания, разработки эффективных схем профилактики и выявления инфекций, а также активных хирургических и консервативных методов их лечения.