Иммунодефицит - это нарушение защитных функций организма человека, вследствие ослабления иммунного ответа на патогены различной природы. Наукой описан целый видовой ряд состояний такого рода. Данная группа заболеваний характеризуется учащением и утяжелением течения инфекционных заболеваний. Сбои в работе иммунитета в этом случае связаны с изменением количественных или качественных характеристик его отдельных составных частей.
Свойства иммунитета
Иммунная система играет важнейшую роль в нормальном функционировании организма, так как призвана обнаружить и уничтожить антигены, которые могут как проникать из внешней среды (инфекционные), так и быть следствием опухолевого роста собственных клеток (эндогенные). Защитная функция в первую очередь обеспечивается врожденными факторами, такими как фагоцитоз и система комплемента. За адаптивный ответ организма отвечает приобретенный и клеточный. Связь всей системы происходит посредством специальных веществ - цитокинов.
В зависимости от причины возникновения, состояния расстройства иммунитета делят на иммунодефициты первичные и вторичные.
Что такое первичный иммунодефицит
Первичные иммунодефициты (ПИД) - это нарушения иммунного ответа, обусловленные генетическими пороками. В большинстве случаев они передаются по наследству и являются врожденными патологиями. Чаще всего обнаруживаются ПИД в раннем возрасте, но иногда они не диагностируется до подросткового или даже взрослого периода.
ПИД - группа врожденных заболеваний, разнообразных по клиническим проявлениям. Международная классификация болезней включает в себя 36 описанных и достаточно изученных первичных иммунодефицитных состояний, однако по данным медицинской литературы их насчитывается около 80. Дело в том, что не для всех заболеваний были определены ответственные гены.
Только для генного состава Х-хромосомы характерны как минимум шесть различных иммунодефицитов, в связи с чем частота встречаемости подобных заболеваний у мальчиков на порядок выше, чем у девочек. Существует предположение, что на развитие врожденного иммунодефицита может оказать этиологическое влияние внутриутробная инфекция, однако данное утверждение не имеет пока научного подтверждения.
Клиническая картина
Клинические проявления первичных иммунодефицитов настолько же разнообразны, насколько и сами эти состояния, однако существует один общий признак - гипертрофированный инфекционный (бактериальный) синдром.
Иммунодефициты первичные, как и вторичные, проявляются склонностью пациентов к частым рецидивирующим (рекуррентным) заболеваниям инфекционной этиологии, которые могут быть вызваны атипичными возбудителями.
Этим заболеваниям чаще всего подвержена бронхолегочная система и ЛОР-органы человека. Также часто страдают слизистые оболочки и кожные покровы, что может проявляться абсцессами и сепсисом. Бактериальные возбудители вызывают бронхиты и синуситы. У людей, страдающих иммунодефицитом, часто наблюдаются раннее облысение и экземы, а иногда и аллергические реакции. Нередки также аутоиммунные расстройства и склонность к злокачественным новообразованиям. Иммунодефицит у детей практически всегда вызывает задержку умственного и физического развития.
Механизм развития первичных иммунодефицитов
Классификация болезней по механизму их развития является наиболее информативной в случае изучения иммунодефицитных состояний.
Медики делят все заболевания иммунной природы на 4 основные группы:
Гуморальные или В-клеточные, к которым относятся синдром Брутона (агаммаглобулинемия в сцепке с Х-хромосомой), дефицит IgA или IgG, избыток IgM при общей иммуноглобулиновой недостаточности, простой вариабельный иммунодефицит, переходящая гипогаммаглобулинемия новорожденных и ряд других заболеваний, связанных с гуморальным иммунитетом.
Т-клеточные первичные иммунодефициты, которые часто называют комбинированными, поскольку при первых расстройствах всегда нарушается и гуморальный иммунитет, например гипоплазия (синдром Ди Джорджа) или дисплазия (Т-лимфопения) тимуса.
Иммунодефициты, вызванные дефектами фагоцитоза.
Иммунодефициты, обусловленные нарушениями работы
Подверженность инфекциям
Так как причиной иммунодефицита может быть нарушение различных звеньев
иммунной системы, то и подверженность возбудителям инфекций будет не одинакова для каждого конкретного случая. Так, например, при гуморальных заболеваниях больной склонен к инфекциям, которые вызваны стрептококками, стафилококками, При этом данные микроорганизмы часто проявляют устойчивость к антибактериальным препаратам. При комбинированных формах иммунодефицита к бактериям могут присоединяться вирусы, такие как герпес или грибки, которые в основном представлены кандидозом. Фагоцитарная форма характеризуется в основном все теми же стафилококками и грамотрицательными бактериями.
Распространенность первичных иммунодефицитов
Иммунодефициты, передающиеся по наследству, - довольно редкие болезни человека. Частоту встречаемости нарушений иммунитета такого рода необходимо оценивать относительно каждого конкретного заболевания, поскольку их распространенность неодинакова.
В среднем лишь один новорожденный из пятидесяти тысяч будет страдать врожденным наследственным иммунодефицитом. Самым распространенным заболеванием этой группы является селективная недостаточность IgA. Врожденный иммунодефицит такого типа встречается в среднем у одного из тысячи новорожденных. Причем 70% всех случаев дефицита IgA относятся к полной недостаточности этого компонента. В то же время некоторые более редкие болезни человека иммунного характера, передающиеся по наследству, могут быть распространены в отношении 1:1000000.
Если рассмотреть частоту встречаемости ПИД-заболеваний в зависимости от механизма, то складывается очень интересная картина. В-клеточные первичные иммунодефициты, или, как их ещё принято называть, нарушения антителообразования, встречаются чаще остальных и составляют 50-60% всех случаев. В то же время Т-клеточная и фагоцитарная формы диагностируются у 10-30% больных каждая. Самыми редкими считаются заболевания иммунной системы, обусловленные дефектами комплемента - 1-6%.
Следует также отметить, что данные по частоте встречаемости ПИД очень отличаются в разных странах, что может быть связанно с генетической предрасположенностью той или иной национальной группы к определённым мутациям ДНК.
Диагностика иммунодефицитов
Первичный иммунодефицит у детей чаще всего определяется несвоевременно, в связи
с тем что поставить такой диагноз на уровне участкового педиатра достаточно сложно.
Это, как правило, приводит к запоздалому началу лечения и неблагоприятному прогнозу терапии. Если же доктор на основании клинической картины заболевания и результатов общих анализов предположил иммунодефицитное состояние, первое, что он должен сделать - направить ребенка на консультацию к врачу-иммунологу.
В Европе существует Ассоциация иммунологов, которая занимается вопросами изучения и разработки методик лечения такого рода заболеваний, носящая название ЕОИ (Европейское общество по иммунодефицитам). Ими создана и постоянно обновляется база ПИД-заболеваний и утвержден диагностический алгоритм для достаточно быстрой постановки диагноза.
Начинают диагностику со сбора анамнеза заболевания. Особенное внимание следует уделить генеалогическому аспекту, поскольку большинство врожденных иммунодефицитов носят наследственный характер. Далее после проведения физикального осмотра и получения данных общеклинических исследований ставят предварительный диагноз. В дальнейшем, чтобы подтвердить или опровергнуть предположение врача, пациент должен пройти тщательное обследование у таких специалистов, как генетик и иммунолог. Только после проведения всех вышеописанных манипуляций можно говорить о постановке заключительного диагноза.
Лабораторные исследования
Если в ходе диагностики возникает подозрение на синдром первичного иммунодефицита, необходимо провести следующие лабораторные тесты:
Установление развернутой формулы крови (особое внимание уделяется количеству лимфоцитов);
Определение содержания иммуноглобулинов в сыворотке крови;
Количественный подсчёт В- и Т-лимфоцитов.
Дополнительные исследования
Кроме лабораторно-диагностических анализов, которые уже указаны выше, в каждом конкретном случае будут назначены индивидуальные дополнительные тесты. Существуют группы риска, которым необходимо сдать анализы на ВИЧ-инфекцию или на генетические отклонения. Также врач предусматривает возможность того, что присутствует иммунодефицит человека 3 или 4 видов, при которых будет настаивать на подробном изучении фагоцитоза пациента путем постановки теста с индикатором тетразолиновым синим и проверки компонентного состава системы комплемента.
Лечение ПИД
Очевидно, что необходимая терапия будет зависеть в первую очередь от самого иммунного заболевания, но, к сожалению, врожденная форма не может быть устранена полностью, чего нельзя сказать про приобретенный иммунодефицит. Основываясь на современных медицинских разработках, учёные пытаются найти возможность устранять причину на генном уровне. Пока их попытки не увенчались успехом, можно констатировать, что иммунодефицит - это неизлечимое состояние. Рассмотрим принципы применяемой терапии.
Заместительная терапия
Лечение иммунодефицита сводится обычно к заместительной терапии. Как уже говорилось ранее, организм больного не способен самостоятельно продуцировать определённые компоненты иммунной системы, или их качество существенно ниже необходимого. Терапия при этом будет заключаться в медикаментозном приёме антител или иммуноглобулинов, естественная продукция которых нарушена. Чаще всего лекарства вводятся внутривенно, но иногда возможен и подкожный путь, для облегчения жизни больного, которому в этом случае не приходится лишний раз посещать медицинское учреждение.
Принцип замещения часто позволяет больным вести практически нормальный образ жизни: учиться, работать и отдыхать. Конечно, ослабленный болезнью иммунитет, гуморальный и клеточный факторы и постоянная необходимость введения дорогостоящих препаратов не дадут пациенту полностью расслабиться, но это все же лучше, чем жизнь в барокамере.
и профилактика
Учитывая то что любая незначительная для здорового человека бактериальная или вирусная инфекция для больного заболеванием группы первичного иммунодефицита может оказаться летальной, необходимо грамотно проводить профилактику. Здесь в игру вступают антибактериальные, противогрибковые и противовирусные лекарственные препараты. следует делать именно на превентивные меры, ведь ослабленный иммунитет может не позволить обеспечить качественное лечение.
Кроме того, следует помнить, что такие пациенты склонны к аллергическим, аутоиммунным и, что ещё страшнее, к опухолевым состояниям. Все это без полноценного медицинского контроля может не позволить человеку вести полноценный образ жизни.
Трансплантация
Когда специалисты решают, что для больного не остаётся иного выхода, кроме как оперативное вмешательство, может быть проведена трансплантация костного мозга. Данная процедура связана с множественными рисками для жизни и здоровья пациента и на практике, даже в случае удачного исхода, не всегда может решить все проблемы страдающего иммунным расстройством. При проведении такой операции вся реципиента заменяется таковой же, предоставленной донором.
Первичные иммунодефициты являются сложнейшей проблемой современной медицины, которую пока, к сожалению, не удалось решить полностью. Неблагоприятный прогноз при заболеваниях такого рода по-прежнему преобладает, и это вдвойне печально, учитывая тот факт, что страдают ими чаще всего дети. Но тем не менее многие формы недостаточности иммунитета совместимы с полноценной жизнью при условии их своевременного диагностирования и применения адекватной терапии.
Иммунная система человека предназначена для того, чтобы вовремя реагировать на вторжение чужеродных элементов. Правильная её функциональность — это распознавание угрозы и её уничтожение. Первичный иммунодефицит означает, что у ребёнка не сформировался защитный механизм при внутриутробном развитии, либо он не получил его по наследственному фактору. В результате попадающие в его организм вредоносные микроорганизмы будут приносить ему максимальный вред. То же самое можно сказать об атипичных клетках, которые оказывают негативное влияние на состояние здоровья, вызывают патологии различной тяжести.
Следует различать первичные и вторичные иммунодефициты. Первичный определяется у младенца вскоре после рождения. Его организм лишён возможности защищаться от антигенов, подвержен инфекционному вторжению. Это выражается в том, что малыш часто болеет, его одолевают повторные недуги, он трудно переносит их, получает осложнения. Тяжёлые формы первичного иммунодефицита приводят к смерти в младенчестве.
Известны редчайшие случаи, когда первичная иммунная недостаточность проявлялась у взрослых. Такое возможно, но для этого у человека должна быть высокая компенсированность определённой разновидности болезни.
Клиника заболевания - это повторное инфицирование, переход болезней в хроническую форму. К чему приводит первичный иммунодефицит:
- Пациент страдает бронхолегочными аномалиями.
- У него поражаются слизистые оболочки и кожный покров.
- Есть проблемы с ЛОР-органами.
- ПИДС, как правило, приводит к лимфадениту, абсцессам, остеомиелиту, менингиту, сепсису.
- Определённые формы первичного иммунодефицита провоцируют аллергии, аутоиммунные заболевания, рост злокачественных новообразований.
Изучением нарушений функций иммунной защиты занимается иммунология - наука о развитии и становлении защитного механизма, противодействующего проникновению антигенов в организм и уничтожающего повреждённые вредоносными веществами и микроорганизмами клетки.
Чем раньше диагностирован ПИДС, тем больше шансов у ребёнка выжить и продолжать жизнь с удовлетворительным состоянием здоровья. Важное значение имеет своевременное определение генной мутации, которая даёт возможность определиться с планированием семьи.
Иммунодефицитом считается стойкая аномалия защитного механизма, которая порождает сбой в иммунном ответе на влияние антигенов. Этот сбой может быть четырёх видов:
- возрастной, то есть возникший в детстве, либо в преклонном возрасте;
- приобретённый из-за неправильного питания, образа жизни, приёма лекарств, вируса СПИД и т. д.;
- развившийся в результате различных инфекций;
- врождённый или первичный ИД.
ПИДС классифицируются в зависимости от форм и тяжести заболевания. К первичным иммунодефицитам относятся:
- ИД характеризующийся поражением нескольких клеточных комплексов;
- Дисгенез ретикулярный, при котором стволовые клетки отсутствуют, это обрекает новорождённого на смерть.
- Тяжёлый комбинированный ИД - наследственное заболевание, обусловленное дисфункцией В и Т-лимфоцитов.
- Синдром Ди Джорджа - или аномалии тимуса, паращитовидных желёз — недоразвитость, либо отсутствие вилочковой железы. В результате дефекта поражаются Т-лимфоциты, возникают врождённые пороки сердца, деформации в костной структуре, строении лицевых костей, почечные дефекты и дисфункции ЦНС.
- Первичный иммунодефицит, обусловленный поражением В-лимфоцитов.
- Нарушения в миелоидных клетках, провоцирующих хроническую гранулематозную болезнь (ХГБ) с аномалией в кислородном обмене. Дефект выработки активного кислорода влечёт хронические грибковые и бактериальные инфекции.
- Дефекты сложных белков крови, нарушающих гуморальную защиту. В системе комплемента может отсутствовать несколько составляющих.
Нужно знать! Клеточный иммунодефицит характеризуется недостаточностью иммунокомпетентных клеток, к которым относятся лимфоциты, плазмоциты, макрофаги. Гуморальный иммунодефицит означает дисфункцию в выработке антител.
Симптомы первичных иммунодефицитов
На первичные иммунодефициты указывают признаки проявления и симптомы. Изучая клиническую картину протекания болезни, врачи клиники выявляют разновидность иммунной недостаточности. Этому способствует осмотр, анализы, сбор анамнеза для выяснения генетической патологии.
- Первичные дефициты клеточного иммунитета порождают инфекции вирусного и грибкового характера. Характерными признаками считаются повторные простуды, тяжёлое протекание ОРВИ, ветрянки, паротита, частые проявления герпеса. Больной страдает молочницей, воспалением лёгких, органов ЖКТ, обусловленных грибками. Клеточный иммунодефицит способствует повышению риска онкологии, лимфомы.
- Недостаточность гуморальной защиты провоцируют бактериальные заражения. Это пневмонии, гнойники на коже, рожа, стафилококк, стрептококк.
- Недостаточность уровня секреторного иммуноглобулина А вызывает поражение слизистых оболочек во рту, носу, глазах, кишечнике, страдают бронхи.
- Комбинированные ИД характеризуются осложнениями вирусных и бактериальных инфекций. Проявления этой формы первичного иммунодефицита бывают неспецифическими - они выражаются в пороках развития, опухолевых процессах, лимфоидных тканей, вилочковой железы, мегалобластной анемии.
- Врождённая нейтропения и дисфункция фагоцитоза гранулоцитов порождает бактериальные воспалительные процессы с гнойниками, абсцессами. Результатом может быть сепсис.
- Комплемент-ассоциирующие первичные иммунодефициты влекут бактериальные инфекции, аутоиммунные заболевания, а также рецидивирующие отёки на теле, конечностях - наследственный ангионевротический отёк (НАО).
Причины первичных иммунодефицитов
Дисфункции иммунной системы формируются у эмбриона внутри утробы матери. На этот процесс оказывают влияние разные факторы. Пренатальная диагностика показывает сочетание врождённых пороков развития плода с иммунодефицитом. Этиология ПИДС основывается на трёх патологиях.
- Генетические мутации, означающие, что в генах, от которых зависит исполнение иммунокомпетентными клетками своих функций, произошли изменения. То есть нарушается процесс по развитию и дифференцировке клеток. Наследование аномалии идёт по аутосомно-рецессивному типу, когда оба родителя - носители мутагена. Лишь незначительное количество мутаций развивается спонтанно либо герминативным путём (в половых клетках).
- Тератогенный фактор - это влияние на эмбрион опасных токсинов, приводящих к врождённому первичному иммунодефициту. Провоцируют ИД TORCH-инфекции - цитомегаловирус, герпес, краснуха, токсоплазмоз у беременных.
- Неясной этиологии. Иммунная недостаточность, причина которой не выяснена.
К подобным состояниям относится бессимптомные ИД, которые проявляются инфекционными осложнениями при провокационных ситуациях. Если даже один из элементов защитного механизма подвергается аномалии, то защитные силы ослабевают, пациент становится объектом для вторжения различных инфекций.
Диагностика первичной иммунной недостаточности
Иммунодефицитные состояния идентифицируются по типу, поскольку первичный ИД чаще всего врождённый, то его разновидность определяется в первые месяцы либо недели. Визит к врачу обязателен при частых болезнях малыша, простудах, развитии грибковых, вирусных, бактериальных инфекций. Аномалии в развитии ребёнка тоже могут зависеть от первичного иммунодефицита. Чтобы решить проблему необходима срочная диагностика и немедленное начало лечения.
Методика идентификации заболевания включает следующие процедуры:
- общий осмотр, при котором обращают внимание на поражение кожи, слизистых, гнойничковые процессы, подкожные отёки жировой ткани;
- исследование лейкоцитарной формулы по общему анализу крови, об ИД говорит наличие лейкопении, нейтропении, агранулоцитоза, иных нарушений;
- биохимия крови показывает дисгаммаглобулинемию, присутствие нехарактерных метаболитов, свидетельствующих о первичном гуморальном ИД;
- специфическое исследование на реакции иммунной системы. Изучаются показатели активности иммунокомпетентных клеток;
- молекулярно-генетический анализ - метод генного секвенирования на тип мутации. Это способ определения синдромов Брутона, Ди Джорджи, Дункана, Вискотта-Олдрича.
Врач дифференцирует иммунодефицитные состояния с приобретёнными вторичными ИД, возникающие от влияния радиации, токсических веществ, аутоиммунных заболеваний, онкологии. У взрослых диагноз поставить сложно, поскольку признаки сглажены, симптоматика неявная.
Пренатальная диагностика
Определение первичного ИД при помощи биопсии ворсинок хориона называется пренатальной идентификацией формы заболевания. Кроме того изучается культура клеток плодных вод, фетальной крови. Это сложные анализы, которые показаны в тех случаях, когда у родителей выявлен мутаген.
Но для выявления Х-сцепленного тяжелого комбинированного иммунодефицита этот способ даёт точный результат, а также уточняет диагноз при первичных синдромах ИД, хроническом гранулематозе, других состояниях ТКИД.
Лечение первичных иммунодефицитов
Разная этиология и патогенез заболеваний не позволяют выработать общую методику терапии патологии. При тяжёлых формах, терапевтическое лечение не актуально, оно приносит лишь временное облегчение, но летальный исход неизбежен от осложнений иммунодефицитов. В этих случаях помогает только пересадка костного мозга либо эмбриональной субстанции вилочковой железы.
Дефицит клеточного иммунитета компенсируется методикой применения специфических колониестимулирующих препаратов. Это заместительная иммунотерапия тималином, тактивином, левамизолом и другими средствами, выбор которых делает иммунолог. Ферментопатии корректируются энзимами, метаболитами. Распространённым препаратом этого ряда является биотин.
Дисглобулинемии (недостаточность гуморальной защиты) лечат иммуноглобулиновым замещением, в зависимости от недостающих веществ этого вида. Но главным препятствием для прогресса заболевания является профилактика инфекций. Причём вакцинация больных первичным ИД детей не даёт эффекта, она опасна.
Прогноз и профилактика
При тяжёлых первичных ИД ребёнок обречён, он погибает в первый год жизни. Другие патологии иммунной системы излечиваются, как описано выше. Основной задачей родителей является своевременное обращение к врачу и уход за детьми. Нельзя допускать заражения ребёнка вирусными, бактериальными, грибковыми возбудителями.
Если вы планируете рождение ребёнка и у вас есть проблемы генной мутации, то консультация с иммунологом обязательна. Во время беременности нужно пройти пренатальную диагностику, беречься от инфекций и соблюдать все рекомендации доктора.
Для больных ИД важно соблюдать личную гигиену, уход за полостью рта, слизистой носа, глаз осуществлять осторожно, не повреждая их целостность. Необходимы сбалансированное питание, исключение контактов с больными во время эпидемий, медикаментозная профилактика инфекций.
Осложнения после иммунодефицита
Первичные иммунодефициты приводят к грозным осложнениям. Результатом последствий может быть гибель человека. Такими состояниями считаются сепсис, абсцессы, пневмонии, тяжёлые инфекции. Возможны аутоиммунные заболевания, когда сбой иммунной системы состоит в том, что она уничтожает собственные клетки. Возрастает риск онкологических заболеваний и дисбаланса ЖКТ, сердечно-сосудистой системы.
Заключение
Первичный иммунодефицит - не всегда приговор. Нужно наблюдаться у иммунолога постоянно, это поможет сохранить удовлетворительное качество жизни и жить долго.
Для цитирования:
Резник И.Б. ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ПРИРОДЫ: НОВЫЙ ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ // РМЖ. 1998. №9. С. 3
В настоящее время становится ясно, что первичный иммунодефицит - не столь редкое состояние, как принято было считать. Однако, несмотря на достижения в области методов диагностики, более чем у 70% больных иммунодефицитное состояние не диагностируется. В статье приведены клинические критерии и панель первичных лабораторных методов диагностики первичных иммунодефицитов. Nowadays, it becomes clear that primary immunodeficiency is not such a rare condition as considered before. However, despite diagnostic advances, immunodeficiency is not diagnosed in more than 70% of patients. The paper gives clinical criteria and a panel of primary laboratory diagnostic assays for primary immunodeficiencies. И.Б. Резник Руководитель Отдела клинической иммунологии НИИ детской гематологии Минздрава России, доктор медицинских наук, профессор РГМУ.
I.B.Reznik, MD, Head, Department of Clinical Immunology, Research Institute of Pediatric Hematology, Ministry of Health of the Russian Federation; Professor, Russian State Medical University.
Введение
При нормальном течении беременности во внутриутробном периоде развития ребенок находится в стерильных условиях. Немедленно после рождения он начинает колонизироваться микроорганизмами. Так как основная микрофлора не является патогенной, эта колонизация не вызывает болезни. В последующем экспозиция патогенных микроорганизмов, с которыми ребенок не встречался, вызывает развитие соответствующей инфекционной болезни. Каждый контакт с патогеном приводит к расширению иммунологической памяти и формирует долговременный иммунитет.
Четыре основных компонента иммунной системы участвуют в защите индивидуума от постоянных атак вирусов, бактерий, грибов и простейших, способных вызывать инфекционные болезни. Эти компоненты включают опосредованный антителами, или В-клеточный, иммунитет, Т-клеточный иммунитет, фагоцитоз и систему комплемента. Каждая из этих систем может действовать независимо, но обычно в процессе иммунного ответа происходит взаимодействие компонентов иммунной системы.
Эндогенные, как правило, генетически обусловленные дефекты одного из компонентов иммунной системы приводят к нарушению системы защиты организма и клинически выявляются как одна из форм первичного иммунодефицитного состояния (ПИД). Так как в нормальном функционировании иммунной системы и иммунном ответе участвуют многие типы клеток и сотни молекул, в основе ПИД лежат многочисленные варианты дефектов. Научная группа ВОЗ, публикующая каждые 2 года отчеты по проблеме ПИД, в последнем докладе выделяет более 70 идентифицированных дефектов , лежащих в основе ПИД, тогда как 2 года назад их число составляло 50, а 4 года назад - только 17. Примеры ПИД приведены в табл. 1 .
В последнее время в связи с обнаружением молекулярных дефектов, лежащих в основе многих иммунодефицитов, и существенной вариабельностью клинической картины и тяжести течения ПИД, осознанием возможности их поздней манифестации, в том числе у взрослых, становится ясно, что ПИД - это не столь редкое состояние, как это считалось до сих пор. Для значительной части ПИД частота составляет 1/25 000 - 1/100 000, хотя такие варианты врожденных иммунных дефектов, как селективный дефицит IgA, у представителей белой расы встречаются с частотой 1/500 - 1/700 человек. Суммарная распространенность ПИД неизвестна, однако, по оценкам Immune Deficiency Foundation - IDF (США), этот показатель в 4 раза превышает частоту муковисцидоза.
|
Лабораторная диагностика Одним из основных достижений современной медицины является очень быстрое внедрение новых клеточных, иммунохимических и молекулярных методов в диагностику и лечение. При этом предъявляются очень высокие требования к диагностическим процедурам и не допускается использование нестандартизованных (в мировом масштабе), воспроизводимых только в одной или нескольких лабораториях методов. Так, результат исследования, в котором фигурируют "Т-лимфоциты", "В-лимфоциты", "Т-хелперы", "Т-супрессоры" и так далее, в принципе нечитаем, так как невозможно понять, на основании каких критериев клетка определена, как, к примеру, "Т-супрессор". Кроме того, следует иметь в виду, что одна и та же клетка может тормозить один вариант иммунного ответа (выполнять супрессорную функцию) и инициировать другой вариант (хелперная функция). Поэтому часто встречающиеся заключения о недостаточности супрессорного или хелперного звена иммунитета, сделанные даже на основании результатов стандартных методов, таких как использование антилимфоцитарных антител, являются во многих случаях необоснованными. Молекулярные механизмы Последние 5 лет (1993 - 1997) характеризуются активным и успешным выявлением молекулярных дефектов при первичных иммунодефицитных состояниях . Тесное взаимодействие сети центров в различных странах Европы и США, открытая информация о профиле отдельных центров и современные средства коммуникации позволяют в настоящее время уточнять вариант иммунодефицитного состояния более чем в 90 - 95% случаев. Что дает такое взаимодействие? Молекулярная диагностика продемонстрировала существование вариантов болезней с атипичным, как правило, более легким вариантом течения (например, Х-сцепленной агаммаглобулинемии с поздним началом, умеренным снижением уровня иммуноглобулинов, наличием в периферической крови 1 - 2% b -лимфоцитов). Знание точного диагноза в таких случаях определяет правильный выбор необходимого режима терапии. Уточнение молекулярного диагноза в какой-то степени может быть полезным при построении индивидуального прогноза. Например, складывается впечатление, что точечные заменные (missence) мутации во 2-м экзоне гена WASP, кодирующего белок синдрома Вискотта-Олдрича, ассоциированы с более легким и прогностически более благоприятным вариантом течения болезни. Генетическое консультирование, основанное на знании молекулярного дефекта, позволяет выявлять носителей рецессивного гена среди родственников пробанда. Становится возможной пренатальная диагностика ПИД, что особенно важно при повторных беременностях в семьях, отягощенных по иммунодефициту. О перспективах генной терапии будет сказано ниже. Кроме того, молекулярно-генетический подход к изучению иммунодефицитных состояний позволяет получить незаменимую теоретическую информацию о физиологии иммунной системы человека, так как многие лабораторные модели, например животные с разрушенным ("нокаутированным") геном, часто фенотипически не совпадают с соответствующим фенотипом человека. Сывороточные иммуноглобулины: *IgG *IgM *IgA Уровни специфических (поствагиальных) антител Кожные тесты ГЗТ Х-сцепленная агаммаглобулинемия Общая вариабельная иммунологическая недостаточность Гипер-IgM-синдром Селективный дефицит IgA Тяжелый комбинированный иммунодефицит Синдром Вискотта-Олдрича Нейтропении Применение такой скринирующей панели позволяет отдифференцировать наиболее распространенные ПИД. Дальнейшая диагностика позволяет выявить еще одну серию заболеваний или уточнить предварительные диагнозы. Если клинически наблюдаемое иммунодефицитное состояние не удается подтвердить лабораторно, целесообразно проводить исследования в центрах, специализирующихся в области врожденных дефектов иммунитета и включенных в международную сеть. При этом клинический диагноз "недифференцированный ПИД" правомочен, если на его основании врач правильно определяет прогноз и назначает терапию. ПИД поддаются терапии, ее целями являются минимизация ограничений, обусловленных болезнью, и обеспечение больному возможности вести продуктивную жизнь во взрослом возрасте. Патогенетическая, клиническая и прогностическая вариабельность этой группы заболеваний делает их терапию достаточно сложной; выбор терапии, как правило, основывается не столько на оценке состояния больного, сколько на кумулятивном мировом опыте, накопленных в мире данных о влиянии на течение и исход болезни тех или иных методов лечения. Заключение Как видно из вышеизложенного, современная медицина предоставляет возможности для терапии больных с врожденными дефектами иммунной системы. Скорость внедрения новых технологий не позволяет считать безнадежными даже больных с наиболее тяжелыми вариантами иммунодефицитного состояния. Молекулярная диагностика и генетическое консультирование стали доступными в нашей стране, а включение центров в международную сеть расширяет возможности каждого из них. Кроме того, использование современных средств связи делает доступными заочные консультации и обмен биологическим материалом, например ДНК. Вместе с тем, по косвенным расчетам (см. "Введение"), более чем у 70% (!) больных ПИД не диагностируются, и они умирают от септических, онкологических, неврологических, аутоиммунных или других заболеваний. Использование рекомендованных клинических критериев и панели первичных лабораторных методов, доступных на уровне областных и крупных городских больниц с последующим уточнением диагноза в специализированном центре обеспечивает проведение рациональной консервативной терапии по месту жительства больного и более агрессивной терапии, например ТКМ, в специализированных центрах. Литература:
1. Rosen FS, Wedgwood RJP, Eibl M, Fischer A, Aiuti F, Notarangelo L, Kishimoto T, Resnick IB, Hammarstrom L, Seger R, Chapel H, Thompson RA, Cooper MD, Geha RS, Good RA, Waldmann TA. Primary Immunodeficiency Diseases. Report of a WHO Scientific Group. Clinical and Experimental Immunology 1997; 109 (Suppl.1) : 1 - 28. |
В ПОМОЩЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ
УДК 612.216-112
Поступила 31.04.08 г.
Л.М. КАРЗАКОВА, О.М. МУЧУКОВА,
Н.Л. РАССКАЗОВА
ПЕРВИЧНЫЕ И ВТОРИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ
Республиканская клиническая больница,
Детская городская больница №3, Чебоксары
Рассмотрены принципы диагностики и лечения иммунодефицитных состояний. Большое внимание уделено первичным иммунодефицитным заболеваниям. Приведен составленный авторами Регистр первичных иммунодефицитов Чувашии .
Here are the principles of diagnoctic and treatment of immuno-deficient states. The great attention is attracted to primary immuno-deficient diseases. It contains the list of the primary immuno-deficient diseases in Chuvashia, made by the authors.
Иммунодефициты, нарушения иммунного ответа, делятся на две большие группы - первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные), вызванные различными эндогенными (болезни) и экзогенными воздействиями (например, отрицательными экологическими факторами). Первичные иммунодефициты (ПИД), как правило, обусловлены генетическими дефектами и лишь иногда ненаследственными, возникшими в эмбриональном периоде. Типичным проявлением ПИД является нарушение противоинфекционной резистентности с развитием рецидивирующих и/или хронических инфекций различной локализации. От дефекта того или иного звена иммунного ответа зависит тип инфекционных возбудителей, к которому организм проявляет повышенную чувствительность. Так, дефект антителопродукции (недостаточность гуморального звена иммунного ответа) приводит к снижению резистентности преимущественно против бактерий (стафилококк, стрептококк, пневмококк, кишечная палочка, протей, клебсиелла) и энтеровирусов. Для нарушения клеточного звена иммунного ответа характерна повышенная предрасположенность к вирусным, протозойным инфекциям, туберкулезу, криптококкозу, лейшманиозу. При дефектах фагоцитоза наиболее часто причиной инфекционного синдрома являются микроорганизмы, продуцирующие каталазу (стафилококки, E. coli, Serratia marcescens, Nocardia, Aspergillus и др.), большинство грамотрицательных бактерий и грибы (Candida albicans, Aspergillus). Дефект в системе комплемента проявляется инфекциями, вызванными кокковой флорой и Neisseria. При комбинированном нарушении иммунного ответа (комбинированные иммунодефициты) инфекционный синдром вызывают как бактерии, так и вирусы, грибы, простейшие.
В некоторых случаях инфекционный синдром сочетается неиммунологическими проявлениями - с четко очерченными симптомами со стороны других органов и систем. Так, синдром Ди Джорджи проявляется не только в нарушении клеточного звена иммунитета, но и аплазии или гипоплазии тимуса агенезией паращитовидных желез, пороках развития сердца и крупных сосудов, стигмах дисэмбриогенеза (расщепление неба, отсутствие мочек ушей и др.). При синдроме Луи-Бар комбинированная иммунная недостаточность (уменьшение числа Т-лимфоцитов, снижение уровня IgA) сочетается с мозжечковой атаксией и телеангиэктазией на коже и склерах глаз. Комбинированный иммунный дефект (уменьшение числа Т-лимфоцитов, снижение уровня IgМ) в сочетании с экземой и тромбоцитопенией встречается при синдроме Вискотта-Олдрича.
Первичные иммунодефициты
Первый случай врожденного иммунодефицитного состояния (агаммаглобулинемия вследствие генетически обусловленного нарушения продукции иммуноглобулинов) был описан Брутоном в 1952 г. . С тех пор распознано более 100 различных первичных дефектов иммунной системы. Некоторые ПИД встречаются довольно часто. Например, частота селективного дефицита IgA достигает 1:500. Для большинства других ПИД этот показатель составляет 1:50 000 - 1:100 000 . Согласно многочисленным публикациям, имеются явная гиподиагностика и отставание в сроках диагностики ПИД в мире . По инициативе Jeffrey Model Foundation (США) и ESID (Европейское общество по изучению иммунодефицитов) разработаны критерии, позволяющие заподозрить ПИД у пациентов.
Критерии ПИД:
1.Частые заболевания отитом (6-8 раз в год).
2.Частые заболевания синуситами (4-6 раз в год).
3.Более двух подтвержденных пневмоний.
4.Повторные глубокие абсцессы кожи и внутренних органов.
5.Потребность в длительной терапии (более 2 месяцев) антибиотиками для купирования инфекции.
6.Потребность во внутривенном введении антибиотиков для купирования инфекции.
7.Более двух тяжелых инфекций (менингит, остеомиелит, сепсис).
8.Отставание грудного ребенка в росте и весе.
9.Персистирующее грибковое поражение кожи в возрасте старше 1 года.
10.Наличие у родственников ПИД, ранних смертей от тяжелых инфекций или одного из перечисленных симптомов.
Обнаружение у пациента более одного из перечисленных симптомов должно насторожить в отношении ПИД и явиться сигналом для проведения иммунологического исследования. Роли и месту ПИД в структуре заболеваемости и смертности в мире придается большое значение, что послужило причиной создания в странах Западной Европы, Америки, Австралии национальных регистров ПИД. Анализ данных, включенных в регистры, позволяет судить о частоте встречаемости ПИД в различных точках земного шара, этнических популяциях, установить преобладающие формы патологии и тем самым создать предпосылки для улучшения качества диагностики редких форм заболеваний путем сопоставления новых случаев с имеющимися в регистре аналогами. В России с 1992 г. также ведется регистр ПИД , основанный на данных анализа случаев госпитализации и обращаемости больных в отделения ГНЦ РФ «Институт иммунологии». Однако остаются неучтенными многие случаи ПИД, диагностированные в регионах. Формирование любого регистра должно быть основано на единой классификации заболеваний. В связи с краткостью истории изучения ПИД классификация его до сих пор не является окончательной. Научная группа ВОЗ каждые 2-3 года публикует отчеты и рекомендации по систематике ПИД, при этом по мере внедрения современных методов диагностики число описываемых форм заболевания и порядок их классификации значительно изменяются. В соответствии с последней классификацией ВОЗ (2004 г.) ПИД делят на следующие группы:
1. ПИД с преимущественно дефектами антител (гуморальные иммунодефициты):
· сцепленная с Х-хромосомой агаммаглобулинемия (ХВАГГ);
· общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН);
· агаммаглобулинемия с нормальным или повышенным уровнем IgМ;
· селективный дефицит IgА;
· транзиторная гипогаммаглобулинемия младенческого возраста (поздний иммунологический старт).
2.ПИД с преимущественно Т-клеточными дефектами:
- первичный дефицит CD4+-клеток;
- дефицит ИЛ-2;
- множественный дефицит цитокинов;
- дефект сигнальной трансдукции + миопатия;
- дефект инфлюкса кальция с миопатией.
3. Комбинированные иммунодефицитные состояния:
- тяжёлые комбинированные иммунодефициты (ТКИД);
- синдром Вискотта - Олдрича;
- атаксия - елеангиэктазия (синдром Луи - Бар).
4. Дефекты фагоцитоза:
- хроническая гранулёматозная болезнь;
- синдром Чедиака - Хигаси.
5. Дефекты системы комплемента.
6. Иммунодефициты, ассоциированные с другими главными дефектами вне иммунной системы:
- гипер-IgE-синдром (синдром Джоба);
- хронический кожно-слизистый кандидоз;
- кишечная лимфангиэктазия;
- энтеропатический акродерматит.
7. Иммунодефициты, ассоциированные с лимфопролиферативными процессами.
Наиболее часто встречаются следующие формы ПИД.
Х-сцепленная агаммаглобулинемия, или болезнь Брутона (1:50 000), наблюдается у мальчиков на 5-9-м месяце жизни, когда происходит истощение транспланцентарно полученных материнских иммуноглобулинов. Заболевание проявляется рецидивирующими пиогенными инфекциями (пневмонии, синуситы, мезотимпаниты, менингиты). Важный диагностический симптом - лимфатические узлы, селезенка не реагируют увеличением на воспалительный процесс. При иммунолабораторном исследовании выявляют: 1) снижение или отсутствие γ-глобулинов в сыворотке крови; 2) снижение уровня сывороточных IgG (менее 2 г/л) при отсутствии или резком снижении уровней IgМ и IgА; 3) отсутствие или резкое уменьшение числа В-лимфоцитов (CD19+ или CD20+) в циркуляции менее 2 %; 4) отсутствие или гипоплазия миндалин; 5) малые размеры лимфоузлов; 6) сохранная функция Т-лимфоцитов.
ОВИН (1:10 000 - 1:50 000) - гетерогенная группа болезней с дефектом антителообразования и различным типом наследования . Термин «вариабельный» означает манифестацию заболевания в разном возрасте (детском, подростковом, взрослом) с индивидуальными вариациями типа и степени выраженности иммунодефицита. По клинической картине ОВИН напоминает болезнь Брутона, основное отличие в сроке манифестации заболевания: средний возраст клинического проявления ОВИН - 25, постановки диагноза - 28 лет. Выживаемость пациентов зависит от степени снижения уровня IgG и недостаточности клеточного звена иммунного ответа: чем более они выражены, тем раньше погибают больные ОВИН. Эта форма ПИД в равной степени поражает и мужчин, и женщин. Как и все гуморальные иммунодефициты ОВИН клинически проявляется рецидивирующими и хроническими пневмониями, синуситами, отитами, часто формируются бронхоэктазы, в половине случаев поражается желудочно-кишечный тракт с симптомами мальабсорбции, снижением массы тела, диареей, гипоальбуминемией, дефицитом витаминов. Характерны хронические воспалительные процессы в кишечнике (энтеровирусные инфекции) с развитием нодулярной лимфоидной гиперплазии. Около одной трети больных имеют спленомегалию и/или диффузную лимфаденопатию. В 22 % случаев развиваются аутоиммунные проявления (пернициозная или гемолитическая анемия, тромбоцитопения, нейтропения, ревматоидный артрит, нарушение функции щитовидной железы). При иммунолабораторном исследовании выявляют: 1) нормальное или несколько уменьшенное число циркулирующих В-лимфоцитов; 2) снижение уровней сывороточных IgG и IgA, в меньшей степени - уровня IgM; снижение суммарной концентрации IgG + IgA+IgM менее 3 г/л; 3) общее число Т-клеток в норме или несколько уменьшено за счет сокращения численности Т-хелперной субпопуляции; 4) снижен иммунорегуляторный индекс CD4+/CD8+.
Селективный дефицит IgA (1:700 у европеоидов; 1:18 500 у японцев) характеризуется снижением уровня сывороточного IgA до 0,05 г/л и ниже (довольно часто до 0) при нормальном содержании других классов иммуноглобулинов. Если концентрация IgA выше 0,05 г/л, но ниже 0,2 г/л, то следует выставлять диагноз «парциальная (частичная) недостаточность IgA». В большинстве случаев дефицит IgA протекает бессимптомно,.однако у части индивидов проявляется синопульмональными инфекциями в сочетании с аллергическими проявлениями (атопический дерматит, поллиноз, бронхиальная астма, отек Квинке и др.) и аутоиммунными (склеродермия, ревматоидный артрит, витилиго, тиреоидит).
Транзиторная гипогаммаглобулинемия у детей («медленный иммунологический старт») характеризуется низкими уровнями иммуноглобулинов. Начало заболевания с 5-6 месяцев, когда ребенок внезапно, без видимых причин начинает болеть рецидивирующими пиогенными инфекциями почек, респираторного тракта. Это связано с тем, что материнские IgG, полученные ребенком транспланцентарно, к этому возрасту катаболизируются, а продукция собственных IgG, обычно начинающаяся с 4-го месяца, запаздывает. При этой форме иммунодефицита чаще снижены уровни IgG и IgА, в то время как уровень IgМ находится в пределах нормы или даже повышен. В-лимфоциты, лимфоузлы и миндалины не изменены. Такое транзиторное иммунодефицитное состояние встречается у 5-8 % грудных детей (обычно у недоношенных детей или детей из семей с иммунодефицитами) и обычно проходит без лечения к 1,5-4 годам.
Гипер-IgE-синдром (синдром Джоба). Диагноз «синдрома Джоба» ставят на основе повторного (минимум двукратного) увеличения сывороточной концентрации общего IgE выше 1000 МЕ/мл при наличии дерматита и повторных глубоких гнойных инфекций с «холодным» течением: абсцессов кожи, подкожной клетчатки, лимфоузлов, отитов. Особую опасность представляют тяжелые эпизоды острых пневмоний, в том числе деструктивных с исходом в пневмоцеле, абсцессы печени. Характерны аномалии скелета, спонтанные переломы трубчатых костей, грубые диспластические черты лица. Патогенетический механизм заболевания заключается в том, что Тх1 не способны продуцировать интерферон-γ. Это приводит к повышению активности Тх2, что проявляется в повышенной продукции IgE. Последний вызывает высвобождение гистамина, который блокирует развитие воспалительной реакции (с этим связано формирование холодных абсцессов). Кроме того, гистамин угнетает хемотаксис нейтрофилов.
Хронический кожно-слизистый кандидоз. Характеризуется кандидозным поражением кожи, слизистых оболочек, ногтей, волосистой части головы. В основе заболевания лежит уникальный дефект Т-лимфоцитов, заключающийся в том, что эти клетки не способны развивать нормальный ответ, в частности, продуцировать фактор, ингибирующий миграцию макрофагов (МИФ) на антиген Candida albicans. Кожный тест ГЧЗТ на этот антиген также отрицателен. В то же время больные имеют нормальное число Т-лимфоцитов, и их ответ на другие антигены не нарушен. Не изменен гуморальный ответ на антиген Candida. Синдром сочетается с аутоиммунной полигландулярной эндокринопатией. В лечении используют симптоматическую противогрибковую терапию.
Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ). Является врожденной формой дефекта фагоцитоза. Нейтрофилы имеют нормальный хемотаксис, поглотительную активность, но нарушено формирование «респираторного взрыва». Каталазоположительные микроорганизмы (Staphylococcus aureus, E. coli, Klebsiella, Serratia marcescens, Salmonella, грибы Aspergillus) образуют гранулемы в лимфоузлах, печени, легких, ЖКТ. Характерно развитие рецидивирующих лимфаденитов, абсцессов (печеночных, легочных, периректальных), остеомиелита, язвенных стоматитов, ринитов, конъюнктивитов. Часть пациентов с диагностированной в детстве ХГБ доживает до 30 лет. Диагноз подтверждается НСТ-тестом (тест восстановления нитросинего тетразолия), имеющим нулевые значения при рассматриваемой патологии. Лечение: ежедневный профилактический прием антистафилококковых антибиотиков, подкожно интерферон-γ 3 раза в неделю.
На основе наблюдений нами создан Регистр ПИД Чувашии, включающий 19 больных с 7 формами иммунной недостаточности (табл. 1).
Таблица 1
Регистр первичных иммунодефицитов Чувашии
Из более чем 100 известных верифицированных форм ПИД нами установлено 7. В национальном регистре России описано 19 форм ПИД. Обращает на себя внимание тот факт, что 15 из представленных в регистре ПИД диагностированы лишь после перехода больных во взрослую сеть медицинской службы. В регистр не включены дети с транзиторной гипогаммаглобулинемией раннего возраста. Это связано с отсутствием четких критериев диагностики данной формы ПИД и со сложностями в дифференциации со вторичными иммунодефицитными состояними детей до 3 лет. Кроме того, в регистре отсутствуют ТКИН, обусловленные, как известно, дефектами как гуморального, так и клеточного механизмов иммунного ответа, и приводящие к смерти детей в самом раннем возрасте. Они обычно диагностируются ретроспективно на аутопсии путем клинико-патологоанатомического сопоставления. К сожалению, в нашей республике патологоанатомические бюро не регистрируют ТКИН, списывая летальные исходы случаев выраженных дефектов иммунной системы на те или иные тяжелые инфекции (сепсис, менингит и др.). Республиканский показатель заболеваемости селективным дефицитом IgA также не соответствует действительности. По данным многих авторов, распространенность данной формы ПИД составляет 1:500. К примеру, в регистре ПИД Южно-Уральского региона это заболевание стоит на первом месте по частоте встречаемости, причем преобладающее большинство с селективным дефицитом IgA - дети. В наш республиканский регистр включены лишь взрослые пациенты с рассматриваемым ПИД. Низкая выявляемость селективного дефицита IgA, скорее всего, связана с вариабельностью клинических проявлений иммунологического дефекта, зачастую весьма слабо выраженных. Значительное число пациентов иммунопатологией имеют повышенную частоту респираторных вирусных инфекций. Существенно, что повышенная частота инфекций, нередко отмечаемая в раннем детстве, в последующие годы значительно снижается. Более 20 % больных с селективным дефицитом IgA страдают аллергическими и аутоиммунными заболеваниями. У части пациентов иммунологический дефект клинически не проявляется. Вероятно, низкая частота представленности селективного дефицита IgA в республиканском регистре обусловлена его недостаточной выявляемостью специалистами. Примером хорошо выявляемого в Чувашии ПИД служит ОВИН, располагающаяся в национальном регистре РФ на втором месте по распространенности после селективного дефицита IgA. Причина эффективного выявления ОВИН - хорошая осведомленность врачей взрослой сети о критериях диагностики этой патологии благодаря неоднократной демонстрации больных на клинических разборах и конференциях ассоциации терапевтов Чувашии.
Таким образом, в Чувашии низка выявляемость комбинированных иммунодефицитов, селективного дефицита IgA, что, по-видимому, связано с дефицитом у врачей различных специальностей базовых знаний по клинической иммунологии (в том числе по вопросам, касающимся клинических проявлений, диагностики ПИД), а также с недостаточным использованием врачами иммунологических методов диагностики.
Вторичные иммунодефициты. Среди взрослого контингента преимущественно распространены вторичные иммунодефицитные состояния. Чаще наблюдаются приобретенные дефекты клеточного иммунного ответа, реже - гуморального. Причина этого, видимо, в том, что Т-клетки более чувствительны к апоптогенным факторам, нежели В-клетки, защищенные от апоптотической гибели экспрессированным на их мембране антигеном проонкогена Bcl , а апоптоз, как известно, является основным механизмом гибели клеток иммунной системы и развития иммунной недостаточности . Любые факторы, способные индуцировать процессы апоптоза Т-клеток (ионизирующее излучение, стрессы, повышение содержания глюкокортикостероидов и этанола, инфекция и др.), могут играть причинную роль в возникновении вторичного Т-клеточного иммунодефицита. Вторичная недостаточность гуморального иммунного ответа, как правило, развивается на фоне уже имеющихся серьезных заболеваний. Основные состояния, обусловливающие приобретенную недостаточность гуморального механизма адаптивного иммунитета, - следующие:
1) белковая недостаточность, связанная с синдромом мальабсорбции, хроническим панкреатитом, глютеновой энтеропатией, ожоговой болезнью (синтез иммуноглобулиновых молекул нарушен из-за недостатка «строительного материала» - аминокислот);
2) состояния, приводящие к потере иммуноглобулинов и иммунокомпетентных клеток - нефротический синдром (при гломерулонефрите клубочковый фильтр проходим не только для низкомолекулярных белков, но и высокомолекулярных - глобулинов, в т.ч. и иммуноглобулинов), кровотечения, лимфорея, ожоги;
3) миеломная болезнь (миелома - аномальный клон В-лимфоцитов, получивший свойства безудержного роста, продуцирующий иммуноглобулины одного класса, одной специфичности, растущая миелома замещает в костном мозге нормальные клоны В-лимфоцитов, продуцирующие иммуноглобулины других, примерно 108, различных специфичностей, при развитии IgА-миеломы снижены уровни IgG и IgM, IgG-миелома сопровождается уменьшением IgА и IgМ, а при IgD-миеломе и болезни легких цепей сокращены три основных класса иммуноглобулинов);
4) спленэктомический синдром (при удалении селезенки в меньшей степени страдает клеточный иммунный ответ, однако значительно угнетается гуморальное звено, так как селезенка преимущественно орган антителопродукции).
При названных состояниях может наблюдаться снижение содержания антител до уровня гипо-, агаммаглобулинемии. В отличие от врожденных форм при вторичном дефекте гуморального механизма иммунного ответа уровни иммуноглобулинов варьируют в зависимости от течения и выраженности основного процесса, их содержание может нормализоваться (без заместительной терапии иммуноглобулиновыми препаратами) в период ремиссии основного заболевания.
Руководствуясь данными экспертов ВОЗ, в качестве этиопатогенных факторов вторичной недостаточности клеточного иммунного ответа следует назвать:
1) воздействие физических и химических факторов:
- физических (ионизирующее излучение, СВЧ, высокая или низкая температура воздуха в аридных климатических зонах и др.);
- химических (иммуносупрессоры, химиотерапия, кортикостероиды, наркотики, гербициды, пестициды, техногенное загрязнение окружающей среды солями тяжелых металлов);
2) современный образ жизни человека (гиподинамия, избыток информации с развитием «информационной» болезни);
3) нарушение питания (дефицит эссенциальных микронутриентов в суточном водно-пищевом рационе - цинка, меди, железа, витаминов - ретинола, аскорбиновой кислоты, альфа-токоферола, фолиевой кислоты; белково-энергетическая недостаточность, истощение, кахексия, нарушение метаболизма, ожирение);
3) вирусные инфекции:
- острые - корь, краснуха, эпидемический паротит, ветряная оспа, грипп, гепатиты, герпес и др.;
- персистирующие - хронический гепатит В, подострый склерозирующий панэнцефалит, СПИД и др.;
- врожденные - цитомегалия, краснуха (TORCH-комплекс);
4) протозойные инвазии и гельминтозы (малярия, токсоплазмоз, лейшманиоз, трихинеллез, аскаридоз и т.д.);
5) бактериальные инфекции (стафилококковая, пневмококковая, менингококковая, туберкулез и др.);
6) злокачественные образования, особенно лимфопролиферативные;
7) аутоиммунные заболевания;
- состояния, приводящие к потере иммунокомпетентных клеток (кровотечения, лимфорея);
- экзогенные и эндогенные интоксикации (отравления, тиреотоксикоз, декомпенсированный сахарный диабет);
- нарушение нейрогормональной регуляции (стрессовые воздействия - тяжелая травма, операции, физические, в т.ч. спортивные, перегрузки, психические травмы);
- естественные иммунодефициты - ранний детский возраст, геронтологический возраст, беременные (первая половина беременности).
Вторичные иммунодефициты бывают острые (обусловленные острым инфекционным заболеванием, травмой, интоксикацией, стрессом и др.) и хронические (развивающиеся на фоне хронических гнойно-воспалительных заболеваний, опухолей, хронических стрессов, иммуносупрессивной терапии, при проживании в регионах с неблагоприятными эколого-геохимическими условиями и т.д.). Острые иммунодефициты диагностируются на основе выявления отклонений в показателях иммунограммы - уменьшения числа Т-лимфоцитов (CD3+), Т-хелперов (CD4+), снижения иммунорегуляторного индекса (CD4+/ CD8+). Они, как правило, транзиторные и постепенно купируются при благоприятном течении и адекватном этиопатогенетическом лечении основного заболевания с подключением общеизвестных, так называемых общеукрепляющих препаратов и средств (витаминов, адаптагенов, физиотерапевтических процедур и др.), а также энергометаболической терапии (вобэнзим, коэнзим Q10). Хронические иммунодефициты могут протекать в трех вариантах: 1) с клиническими и лабораторными признаками, 2) с клиническими признаками при отсутствии лабораторных отклонений, 3) с причинно-значимым фактором (например, проживание в условиях экологического неблагополучия), отсутствием клинических проявлений и наличием иммунологических расстройств. Чаще встречается первый тип. При втором типе, когда иммунодефицит проявляется лишь клинически, но не находят изменений в типичной иммунограмме, не исключается нарушение функционирования иммунной системы на более тонком уровне, не выявляющееся при рутинном исследовании. Формально нормальные значения показателей иммунного статуса, являющихся отражением индивидуального реагирования иммунной системы, могут быть «патологичными» для данного индивида, не способными обеспечить достаточно высокий уровень резистентности организма. Третий тип, обнаруживающий себя лишь иммунолабораторными признаками иммунодефицита, в сущности, является предболезнью, фактором риска заболеваний, сопряженных со вторичным иммунодефицитом - инфекционных, аутоиммунных, онкологических и т.д. Часто третий тип иммунодефицита сопровождается признаками синдрома хронической усталости.
Синдром хронической усталости и иммунной дисфункции (СХУ). Впервые описан А.Ллойдом и соавторами в 1984 г. и охарактеризован как хроническое утомление, испытываемое больным, которое не исчезает после отдыха и приводит со временем к значительному снижению работоспособности, как умственной, так и физической. Обнаружение выраженного дисбаланса иммунной системы у больных с СХУ явилось основанием трансформации названия заболевания в синдром хронической усталости и иммунной дисфункции . СХУ регистрируется преимущественно в экологически неблагоприятных регионах с высоким уровнем загрязнения окружающей среды химически вредными веществами или с повышенным уровнем радиации. Эти факторы негативно влияют на состояние иммунной системы (в первую очередь, на клеточный механизм адаптивного иммунитета), что, видимо, поддерживает персистенцию латентных вирусов с поражением центральной нервной системы и активацию латентных вирусов (вируса герпеса, вируса Эпштейна-Барра). Начало клинических проявлений СХУ, как правило, связано с перенесенным простудным заболеванием, реже - эмоциональным стрессом. Симптоматика СХУ складывается из выраженной усталости, мышечной слабости, не проходящих после ночного сна, трудности засыпания, поверхностного сна с кошмарными сновидениями, периодически возникающих состояний депрессии. Для больных СХУ, особенно молодого возраста, типична чувствительность к респираторным вирусным инфекциям. Больные жалуются на боль и першение в горле (неэксудативный фарингит). У части больных отмечаются похудание, бледный цвет кожи, пониженный тургор. По мнению ряда исследователей, в патофизиологической основе СХУ лежат иммунологические нарушения. Действительно, у большинства больных находят уменьшение числа Т-клеток, снижение их пролиферативной активности, снижение функции NK-клеток, дисиммуноглобулинемию. Комплексное лечение больных СХУ включает назначение трициклических антидепрессантов, нестероидных противовоспалительных препаратов, иммуномодуляторов и адаптогенов под контролем иммунограммы.
Принципы коррекции иммунодефицитных состояний. Коррекция гуморальной недостаточности включает назначение заместительной иммунотерапии и стимуляторов антителопродукции. Заместительная иммунотерапия показана при снижении суммарной концентрации иммуноглобулинов ниже 5 г/л. Препараты иммуноглобулинов (сандоглобулин, октагам, интраглобин или нормальный иммуноглобулин человека для в/в введения) вводят в/в 2 раза в неделю в дозе 0,1-0,2 г/кг в месячной дозе до 1,2 г/кг. Стимуляторы антителопродукции показаны при агаммаглобулинемии по типу ОВИН: миелопид по 3 мг (0,3 % раствор 1 мл) в/м через день 6-8 инъекций, нуклеинат натрия - по 0,2 г 3 раза в день внутрь в течение 21 дня или деринат 1,5 % раствор 5 мл с промежутками в 2-3 дня 8-10 внутримышечных инъекций.
При поражении фагоцитарного звена применяют: полиоксидоний 0,006-0,012 г взрослым через день первые 5 инъекций, далее с интервалами в 2-3 дня, на курс 7-10 внутримышечных инъекций; ликопид 1 таблетка 1 раз в день под язык в течение 10 дней (таблетка для взрослых - по 0,01 г); деринат 0,25 % раствор - 2 капли в нос 3-4 раза в день в течение 10 дней.
При дефектах клеточного звена адаптивного иммунитета используют: 1) препараты тимусного происхождения (тималин 0,010-0,020 г в/м на ночь 7-10 инъекций; тимоген 0,01 %-1 мл в/м ежедневно - 3-10 инъекций; иммунофан 0,005 % - 1,0 мл п/к или в/м 5-7 инъекций через день или через 2-3 дня, на курс 8-10 инъекций); 2) интерфероновые препараты (интерферон человеческий лейкоцитарный 1 000 000 МЕ в/м 2 раза в неделю до 6 мес.; реаферон 3 000 000-5 000 000 МЕ в/м 2 раза в неделю от 4 недель до 6 мес.); 3) рекомбинантный аналог ИЛ-2 - ронколейкин 500 000-1 000 000 МЕ в/в капельно или п/к с интервалом 48-72 часа 3-5-10 инъекций; 4) стимуляторы эндогенного интерфероногенеза (амиксин 0,125 г - в первый день 2 таблетки после еды, затем через день по 1 таблетке; циклоферон - таблетки 0,15 г и раствор для инъекций 12,5 % - 2 мл, назначают по базовой схеме на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26, 29 дни).
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
- Ковальчук Л.В., Чередеев А.Н. Апоптотические иммунодефициты // Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии: Тез. докл. 2-го нац. конгресса РААКИ. М., 1998. С. 615-619.
- Резник И.Б. Современное состояние вопроса о первичных иммунодефицитах //Педиатрия. 1996. №2. С. 4-14.
- Ярцев М.Н., Яковлева К.П. Регистр первичных иммунодефицитных состояний Института иммунологии МЗ РФ // Иммунология. 2005. №3. С. 23-27.
- Bruton O.C. Agammaglobulinemia // Pediatrics. 1952. Vol. 9. P. 722-726.
- Cunningham-Rundles C. Clinical and immunological analysis of 103 patients with common variable immunodeficiency// J. Clin. Immunol. 1989. Vol. 9. P. 22-33.
- Lloyd A.R. et al. Immunological abnormalities in the chronic fatigue syndrome // Med. J. Aust. 1989. Vol. 151. P. 122-124.
- Matamoros F.N. et al . Primary immunodeficiency syndrome in Spain: first report of National Registry in children and adults // J. Clin. Immunol. 1997. Vol. 17. P. 333-339.
Каждый человек имеет иммунную систему, призванную распознавать и защищать организм от веществ чужеродного характера. Конечная цель иммунитета заключается в уничтожении микроорганизмов, атипичных клеток, вызывающих негативное воздействие на состояние здоровья человека. В зависимости от происхождения выделяют первичные и вторичные иммунодефициты. При иммунодефиците все инфекции и болезни протекают сложнее, чаще переходят в хроническую форму и имеют осложнения.
Что представляет собой первичная иммунная недостаточность?
Первичный иммунодефицит - это наследственное или приобретенное в период внутриутробного развития состояние, при котором наблюдаются проблемы в работе иммунной системы. Иными словами, ребенок рождается без способности защищаться от любых инфекций и вирусов. Первичный иммунодефицит у детей диагностируется в раннем возрасте. Больные с тяжелой формой, как правило, умирают. При некоторых формах заболевания первые симптомы могут быть выявлены уже во взрослом возрасте. Такое встречается при наличии у пациента хорошей компенсированности определенной формы болезни. Клиническая картина выражена повторными и хроническими инфекционными процессами. Часто поражает бронхолёгочную систему, ЛОР-органы, кожу и слизистые оболочки. Первичный иммунодефицит может привести к развитию гнойного лимфаденита, абсцесса, остеомиелита, менингита и сепсиса.
Некоторые формы проявляются аллергиями, аутоиммунными заболеваниями, могут спровоцировать развитие злокачественных опухолей. Поможет распознать первичные иммунодефициты иммунология - наука, занимающаяся изучением механизмов самозащиты организма от любых вредоносных веществ.
Диагностируются врожденные иммунодефициты достаточно тяжело. Ранняя диагностика крайне важна по следующим причинам:
- вовремя поставленный диагноз и правильно назначенная терапия способствуют сохранению у больных высокого качества жизни на протяжении долгих лет;
- диагноз первичной иммунной недостаточности и распознание дефектных генов дает возможность разъяснить членам семьи в доступной форме результаты медико-генетического заключения и проводить внутриутробную диагностику.
Первичные иммунодефициты: классификация
Иммунодефицитом обозначают устойчивое изменение в иммунной системе, причиной которого становится дефект в одном или нескольких механизмах иммунного ответа. Различают четыре его вида:
- Возрастные, возникающие в раннем детстве или в старости.
- Приобретенные.
- Инфекционные, спровоцированные вирусом.
- Врожденные (первичные иммунодефициты).
Классификация первичной иммунной недостаточности следующая:
- Иммунная недостаточность, связанная с поражением нескольких видов клеток:
● Ретикулярный дисгенез - характеризуется полным отсутствием стволовых клеток. Эта форма заболевания несовместима с жизнью.
● Тяжелый комбинированный иммунодефицит, вызванный дефектами как в Т-лимфоцитах, так и в В-лимфоцитах. - Иммунная недостаточность, обусловленная поражением преимущественно Т-клеток: синдром Ди Джорджа, для которого характерно отсутствие или недоразвитие тимуса (вилочковой железы) и паращитовидных желез, врожденные пороки сердца, деформации в строении лица. Заболевание может сопровождаться аномалиями в развитии скелета, почек, нервной системы.
- Иммунная недостаточность, с преимущественным поражением В-клеток.
- Поражение миелоидных клеток провоцирует первичный иммунодефицит. Хроническая гранулематозная болезнь имеет выраженный дефект в выработке активных форм кислорода. Вследствие этого возникают хронические инфекции, спровоцированные бактериями или грибками.
- Иммунодефициты, связанные с дефектами в системе комплемента. Эти дефекты приводят к недостатку или полному отсутствию разных составляющих комплемента.
Различаются также клеточные, клеточно-гуморальные и первичные гуморальные иммунодефициты. К клеточной форме иммунной недостаточности можно отнести дефекты, связанные с дефицитом лимфоцитов, макрофагов, плазмоцитов. Гуморальная форма обусловлена дефицитом антител.
Что такое вторичный иммунодефицит?
Этот вид иммунодефицита не является наследственной болезнью. Она приобретается в течение жизни. К его развитию может привести воздействие факторов биологического, химического и экологического характера. Не защищены от вторичного иммунодефицита и люди, ведущие неправильный образ жизни, неправильно питающиеся, находящиеся в постоянном состоянии стресса. Заболевшими чаще всего являются взрослые.
Классификация вторичных иммунодефицитов
Среди вторичных состояний иммунной недостаточности выделяю три формы:
- приобретенная, примером которой считается СПИД, спровоцированный поражением иммунной системы вирусом иммунодефицита человека;
- индуцированная, возникающая в результате воздействия конкретных раздражителей в виде рентгеновского излучения, применения кортикостероидов, травм и хирургических вмешательств;
- спонтанная, характеризующаяся отсутствием явной причины, приведшей к возникновению иммунной недостаточности.
Вторичные иммунодефициты также делят на обратимые и необратимые. Вариантом обратимой иммунной недостаточности может быть голодание и связанный с этим дефицит жизненно важных компонентов. ВИЧ-инфекция является примером необратимой формы иммунодефицита.
Признаки иммунодефицита
Основным признаком заболевания считается предрасположенность человека к частым заболеваниям инфекционного характера. Первичный иммунодефицит отличается повторяющимися респираторными инфекциями. Здесь надо четко разграничивать людей с иммунодефицитом и с ослабленным иммунитетом.
Более характерным для этой болезни симптомом является возникновение инфекций бактериального характера, с частыми рецидивами. Это проявляется в повторяющихся болях в горле, зуде в носу, что приводит к развитию хронических синуситов, бронхитов и отитов. Организм в процессе лечения не в состоянии полностью избавиться от возбудителя болезни, поэтому и возникают рецидивы. Первичный иммунодефицит у детей может привести к возникновению аутоиммунных заболеваний, таких как аутоиммунная эндокринопатия, гемолитическая анемия, ревматоидный артрит. Дети в этом состоянии восприимчивы сразу к нескольким возбудителям инфекций сразу. Также типичным для данного состояния является расстройство пищеварительной системы. Первичный иммунодефицит у взрослых может проявляться наличием большого количества бородавок и папиллом на теле.
Диагностика первичной иммунной недостаточности
Диагностика заболевания начинается со сбора анамнеза. Врач должен изучить семейный анамнез, особенно если диагностируется ребенок с первичной формой. Должен быть произведен осмотр пациента, оценено состояние слизистой и кожных покровов, размеры печени и селезенки. Для такого диагноза также характерны проявления в виде воспаления глаз, отека ноздрей, хронического затяжного кашля.
Для постановки точного диагноза следует провести развернутый анализ крови, который покажет количество разных клеток в организме, уровень иммуноглобулина. Обязательным является анализ, который покажет содержание белков в крови, что свидетельствует о способности организма противостоять различным инфекциям.
Пренатальная диагностика
Установлено, что первичный иммунодефицит является наследственным заболеванием и не столь редким, как считалось. На сегодняшний день стало возможным выявление носительства мутированного гена и консультирование семей, которые планируют родить ребенка с риском возникновения заболевания. Если в семье уже есть ребенок с таким состоянием, у него проводится анализ мутации, после чего выполняется диагностическое исследование эмбриона. Для этого выполняется молекулярный анализ околоплодных вод, которые содержат клетки плода.
Осложнения после иммунодефицита
Первичные и вторичные иммунодефициты могут привести к осложнениям в виде тяжелых инфекционных заболеваний, таких как сепсисы, пневмонии и абсцессы. Ввиду достаточно широкой разновидности болезней, вызванных иммунодефицитом, возможные осложнения надо определять индивидуально.
Лечение иммунодефицитного состояния
Первичный иммунодефицит, лечение которого является процессом сложным и продолжительным, требует ведения здорового образа жизни и избегания каких-либо инфекций. Перед назначением комплексного лечения следует установить точный диагноз, определив нарушенное звено в системе иммунной защиты. Если выявлен недостаток иммуноглобулина, проводится заместительная терапия сыворотками, содержащими антитела, на протяжении всей жизни. Возникшие осложнения при инфекционных заболеваниях лечатся с помощью антибиотиков, противовирусных и противогрибковых препаратов. В некоторых случаях первичный иммунодефицит лечится с помощью иммуноглобулина, который вводится подкожно или внутривенно.
Иммунокоррекция проводится также благодаря трансплантации костного мозга и применению иммуномодуляторов.
Детям с таким заболеванием нельзя делать прививки живыми вакцинами. Взрослые, проживающие с ребенком, прививаются только инактивированной полиовакциной.
Вторичный иммунодефицит имеет не столь выраженные нарушения в работе иммунной системы.
Эта болезнь спровоцирована нарушениями в кроветворной системе, которые могут быть как врожденными, так и приобретенными. Костный мозг просто перестает вырабатывать клетки крови. Выявляется недостаток в эритроцитах, тромбоцитах и лейкоцитах.
Возникновение может быть спровоцировано индивидуальной непереносимостью, в частности некоторых лекарственных препаратов. Причина этой чувствительности не всегда ясна, но может быть связана с генетическим дефектом кроветворных клеток.
Другими причинами возникновения могут также быть:
Признаки апластической анемии
К симптомам этого состояния можно отнести:
- постоянную усталость и слабость;
- нерегулярный сердечный ритм;
- бледность кожи;
- частое кровотечение из носа;
- длительное кровотечение после порезов;
- кровоточивость десен;
- частые инфекционные заболевания;
- головокружения и мигрени.
Лечение апластической анемии
Легкие случаи заболевания требуют лишь постоянного наблюдения за пациентом. В более сложных состояниях применяется переливание крови, пересадка костного мозга, специальные препараты, стимулирующие клетки кроветворения. Часто при лечении применяются иммунодепрессанты, которые помогают ослабить иммунный ответ организма, заставляя клетки иммунной системы не реагировать на костную ткань. В последние годы все чаще врачи склонны к скорейшей пересадке костного мозга, что позволяет избежать многих осложнений.
Профилактика первичной иммунной недостаточности
Синдром первичного иммунодефицита является наследственным заболеванием, а соответственно, мер профилактики для него нет. Во избежание проявлений иммунодефицитного состояния следует определить возможного носителя дефектного гена в семье, где анамнез положительный. Для такой патологии, как тяжелый комбинированный иммунодефицит, возможно проведение внутриутробной диагностики.
В качестве профилактики возникновения вторичных иммунодефицитов следует вести правильный образ жизни, иметь умеренные физические нагрузки, избегать попадания ВИЧ-инфекции в организм. А для этого надо избегать незащищенных сексуальных отношений и убеждаться в применении стерильных медицинских инструментов. Заболевания, спровоцированные иммунной недостаточностью, сложны и коварны в любом проявлении. Бережное отношение к своему здоровью, комплексный подход и своевременное обращение к врачам помогут сберечь наше будущее - наших детей.
