Почти любое изменение в структуре или количестве хромосом, при котором клетка сохраняет способность к самовоспроизведению, обусловливает наследственное изменение признаков организма. По характеру изменения генома, т.е. совокупности генов, заключенных в гаплоидном наборе хромосом, различают генные, хромосомные и геномные мутации. наследственный мутантный хромосомный генетический
Генные мутации представляют собой молекулярные, не видимые в световом микроскопе изменения структуры ДНК. К мутациям генов относятся любые изменения молекулярной структуры ДНК, независимо от их локализации и влияния на жизнеспособность. Некоторые мутации не оказывают никакого влияния на структуру и функцию соответствующего белка. Другая (большая) часть генных мутаций приводит к синтезу дефектного белка, не способного выполнять свойственную ему функцию.
По типу молекулярных изменений выделяют:
Делеции (от латинского deletio - уничтожение), т.е. утрата сегмента ДНК от одного нуклеотида до гена;
Дупликации (от латинского duplicatio удвоение), т.е. удвоение или повторное дублирование сегмента ДНК от одного нуклеотида до целых генов;
Инверсии (от латинского inversio - перевертывание), т.е. поворот на 180 о сегмента ДНК размерами от двух нуклеотидов до фрагмента, включающего несколько генов;
Инсерции (от латинского insertio - прикрепление), т.е. вставка фрагментов ДНК размером от одного нуклеотида до целого гена.
Именно генные мутации обуславливают развитие большинства наследственных форм патологии. Болезни, обусловленные подобными мутациями, называют генными, или моногенными болезнями, т.е. заболеваниями, развитие которых детерминируется мутацией одного гена.
Эффекты генных мутаций чрезвычайно разнообразны. Большая часть из них фенотипически не проявляется, поскольку они рецессивны. Это очень важно для существования вида, так как в большинстве своем вновь возникающие мутации оказываются вредными. Однако их рецессивный характер позволяет им длительное время сохраняться у особей вида в гетерозиготном состоянии без вреда для организма и проявиться в будущем при переходе в гомозиготное состояние.
В настоящее время насчитывается более 4500 моногенных заболеваний. Наиболее частыми из них являются: муковисцидоз, фенилкетонурия, миопатии Дюшенна-Беккера и ряд других заболеваний. Клинически они проявляются признаками нарушения обмена веществ (метаболизма) в организме.
Вместе с тем известен ряд случаев, когда изменение лишь одного основания в определенном гене оказывает заметное влияние на фенотип. Одним из примеров служит такая генетическая аномалия, как серповидноклеточная анемия. Рецессивный аллель, вызывающий в гомозиготном состоянии это наследственное заболевание, выражается в замене всего одного аминокислотного остатка в (B-цепи молекулы гемоглобина (глутаминовая кислота?» ?> валин). Это приводит к тому, что в крови эритроциты с таким гемоглобином деформируются (из округлых становятся серповидными) и быстро разрушаются. При этом развивается острая анемия и наблюдается снижение количества кислорода, переносимого кровью. Анемия вызывает физическую слабость, нарушения деятельности сердца и почек и может привести к ранней смерти людей, гомозиготных по мутантному аллелю.
Хромосомные мутации являются причинами возникновения хромосомных болезней.
Хромосомные мутации - это структурные изменения отдельных хромосом, как правило, видимые в световом микроскопе. В хромосомную мутацию вовлекается большое число (от десятков до нескольких сотен) генов, что приводит к изменению нормального диплоидного набора. Несмотря на то, что хромосомные абберации, как правило, не изменяют последовательность ДНК в специфических генах, изменение числа копий генов в геноме приводит к генетическому дисбалансу вследствие недостатка или избытка генетического материала. Различают две большие группы хромосомных мутаций: внутрихромосомные и межхромосомные (см. рис. 2).
Внутрихромосомные мутации - это абберации в пределах одной хромосомы (см. рис. 3). К ним относятся:
Делеции - утрата одного из участков хромосомы, внутреннего или терминального. Это может обусловить нарушение эмбриогенеза и формирование множественных аномалий развития (например, делеция в регионе короткого плеча 5-й хромосомы, обозначаемая как 5р-, приводит к недоразвитию гортани, порокам сердца, отставанию умственного развития. Этот симптомокомплекс известен как синдром “кошачьего крика”, поскольку у больных детей из-за аномалии гортани плач напоминает кошачье мяуканье);
Инверсии. В результате двух точек разрывов хромосомы образовавшийся фрагмент встраивается на прежнее место после поворота на 180 о. В результате нарушается только порядок расположения генов;
Дупликации - удвоение (или умножение) какого-либо участка хромосомы (например, трисомия по короткому плечу 9-й хромосомы обуславливает множественные пороки, включая микроцефалию, задержку физического, психического и интеллектуального развития).
Рис. 2.
Межхромосомные мутации, или мутации перестройки - обмен фрагментами между негомологичными хромосомами. Такие мутации получили название транслокации (от латинских trans - за, через и locus - место). Это:
Реципрокная транслокация - две хромосомы обмениваются своими фрагментами;
Нереципрокная транслокация - фрагмент одной хромосомы транспортируется на другую;
? “центрическое” слияние (робертсоновская транслокация) - соединение двух акроцентрических хромосом в районе их центромер с потерей коротких плеч.
При поперечном разрыве хроматид через центромеры “сестринские” хроматиды становятся “зеркальными” плечами двух разных хромосом, содержащих одинаковые наборы генов. Такие хромосомы называются изохромосомами.
Рис. 3.
Транслокации и инверсии, являющиеся сбалансированными хромосомными перестройками, не имеют фенотипических проявлений, но в результате сегрегации перестроенных хромосом в мейозе могут образовать несбалансированные гаметы, что повлечет за собой возникновение потомства с хромосомными аномалиями.
Геномные мутации , как и хромосомные, являются причинами возникновения хромосомных болезней.
К геномным мутациям относятся анеуплоидии и изменения плоидности структурно неизмененных хромосом. Геномные мутации выявляются цитогенетическими методами.
Анеуплоидия - изменение (уменьшение - моносомия, увеличение - трисомия) числа хромосом в диплоидном наборе, некратное гаплоидному (2n+1, 2n-1 и т.д.).
Полиплоидия - увеличение числа наборов хромосом, кратное гаплоидному (3n, 4n, 5n и т.д.).
У человека полиплоидия, а также большинство анеуплоидий являются летальными мутациями.
К наиболее частым геномным мутациям относятся:
Трисомия - наличие трех гомологичных хромосом в кариотипе (например, по 21-й паре при болезни Дауна, по 18-й паре при синдроме Эдвардса, по 13-й паре при синдроме Патау; по половым хромосомам: XXX, XXY, XYY);
Моносомия - наличие только одной из двух гомологических хромосом. При моносомии по любой из аутосом нормальное развитие эмбриона не возможно. Единственная моносомия у человека, совместимая с жизнью - моносомия по Х-хромосоме - приводит к синдрому Шерешевского-Тернера (45,Х).
Причиной, приводящей к анеуплодии, является нерасхождение хромосом во время клеточного деления при образовании половых клеток или утрата хромосом в результате анафазного отставания, когда во время движения к полюсу одна из гомологичных хромосом может отстать от других негомологичных хромосом. Термин нерасхождение означает отсутствие разделения хромосом или хроматид в мейозе или митозе.
Нерасхождение хромосом наиболее часто наблюдается во время мейоза. Хромосомы, которые в норме должны делиться во время мейоза, остаются соединенными вместе и в анафазе отходят к одному полюсу клетки, таким образом, возникают две гаметы, одна из которых имеет добавочную хромосому, а другая - не имеет этой хромосомы. При оплодотворении гаметы с нормальным набором хромосом гаметой с лишней хромосомой возникает трисомия (т.е. в клетке присутствует три гомологичные хромосомы), при оплодотворении гаметой без одной хромосомы возникает зигота с моносомией. Если моносомная зигота образуется по какой-либо аутосомной хромосоме, то развитие организма прекращается на самых ранних стадиях развития.
По типу наследования различают доминантные и рецессивные мутации. Отдельные исследователь выделяют полудоминантные, кодоминантные мутации. Доминантные мутации характеризуются непосредственным эффектом на организм, полудоминантные мутации заключаются в том, что гетерозиготная форма по фенотипу является промежуточной между формами АА и аа, а для кодоминантных мутаций характерно то, что у гетерозигот A 1 A 2 проявляются признаки обоих аллелей. Рецессивные мутации не проявляются у гетерозигот.
Если доминантная мутация встречается в гаметах, ее эффекты выражаются непосредственно в потомстве. Многие мутации у человека являются доминантными. Они часты у животных и растений. Например, генеративная доминантная мутация дала начало анконской породе коротконогих овец.
Примером полудоминантной мутации может служить мутационное образование гетерозиготной формы Аа, промежуточной по фенотипу между организмами АА и аа. Это имеет место в случае биохимических признаков, когда вклад в признак обоих аллелей одинаков.
Примером кодоминантной мутации являются аллели I A и I B , детерминирующие группу крови IV.
В случае рецессивных мутаций их эффекты скрыты в диплоидах. Они проявляются лишь в гомозиготном состоянии. Примером являются рецессивные мутации, детерминирующие генные болезни человека.
Таким образом, главными факторами в детерминировании вероятности проявления мутантного аллеля в организме и популяции являются не только стадия репродуктивного цикла, но и доминантность мутантного аллеля.
Прямые мутации ? это мутации, инактивирующие гены дикого типа, т.е. мутации, которые изменяют информацию, закодированную в ДНК, прямым образом, в результате чего изменение от организма исходного (дикого) типа идет прямым образом к организму мутантного типа.
Обратные мутации представляют собой реверсии к исходным (диким) типам от мутантных. Эти реверсии бывают двух типов. Одни из реверсий обусловлены повторными мутациями аналогичного сайта или локуса с восстановлением исходного фенотипа и их называют истинными обратными мутациями. Другие реверсии представляют собой мутации в каком-то другом гене, которые изменяют выражение мутантного гена в сторону исходного типа, т.е. повреждение в мутантном гене сохраняется, но он как бы восстанавливает свою функцию, в результате чего восстанавливается фенотип. Такое восстановление (полное или частичное) фенотипа вопреки сохранению первоночального генетического повреждения (мутации) получило название супрессии, а такие обратные мутации назвали супрессорными (внегенными). Как правило, супрессии происходят в результате мутаций генов, кодирующих синтез тРНК и рибосом.
В общем виде супрессия может быть:
? внутригенной? когда вторая мутация в уже затронутом гене изменяет дефектный в результате прямой мутации кодон таким образом, что в полипептид встраивается аминокислота, способная восстановить функциональную активность данного белка. При этом данная аминокислота не соответствует исходной (до возникновения первой мутации), т.е. не наблюдается истинной обратимости;
? внесенной? когда изменяется структура тРНК, в результате чего мутантная тРНК включает в синтезируемый полипептид другую аминокислоту вместо кодируемой дефектным триплетом (являющимся результатом прямой мутации).
Не исключена компенсация действия мутагенов за счет фенотипической супрессии. Ее можно ожидать, когда на клетку действует фактор, повышающий вероятность ошибок при считывании мРНК во время трансляции (например, некоторые антибиотики). Такие ошибки могут приводить к подстановке неправильной аминокислоты, восстанавливающей, однако, функцию белка, нарушенную в результате прямой мутации.
Мутации, помимо качественных свойств, характеризует и способ возникновения. Спонтанные (случайные) - мутации, возникающие при нормальных условиях жизни. Они являются результатом естественных процессов, протекающих в клетках, возникают в условиях природного радиоактивного фона Земли в виде космического излучения, радиоактивных элементов на поверхности Земли, радионуклидов, инкорпорированных в клетки организмов, которые вызывают эти мутации или в результате ошибок репликации ДНК. Спонтанные мутации возникают у человека в соматических и генеративных тканях. Метод определения спонтанных мутаций основан на том, что у детей появляется доминантный признак, хотя у его родителей он отсутствует. Проведенное в Дании исследование показали, что примерно одна из 24000 гамет несет в себе доминантную мутацию. Частота спонтанного мутирования у каждого вида генетически обусловлена и поддерживается на определенном уровне.
Индуцированный мутагенез - это искусственное получение мутаций с помощью мутагенов различной природы. Различают физические, химические и биологические мутагенные факторы. Большинство этих факторов либо прямо реагирует с азотистыми основаниями в молекулах ДНК, либо включается в нуклеотидные последовательности. Частоту индуцированных мутаций определяют сравнением клеток или популяций организмов, обработанных и необработанных мутагеном. Если частота мутации в популяции повышается в результате обработки мутагеном в 100 раз, то считают, что лишь один мутант в популяции будет спонтанным, остальные будут индуцированными. Исследования по созданию методов направленного воздействия различных мутагенов на конкретные гены имеют практическое значение для селекции растений, животных и микроорганизмов.
По типу клеток, в которых возникают мутации, различают генеративные и соматические мутации (см. рис. 4).
Генеративные мутации возникают в клетках полового зачатка и в половых клетках. Если мутация (генеративная) происходит в генитальных клетках, то мутантный ген могут получить сразу несколько гамет, что увеличит потенциальную способность наследования этой мутации несколькими особями (индивидуумами) в потомстве. Если мутация произошла в гамете, то, вероятно, лишь одна особь (индивид) в потомстве получит этот ген. На частоту мутаций в половых клетках оказывает влияние возраст организма.
Рис. 4.
Соматические мутации встречаются в соматических клетках организмов. У животных и человека мутационные изменения будут сохраняться только в этих клетках. Но у растений из-за их способности к вегетативному размножению мутация может выйти за пределы соматических тканей. Например, знаменитый зимний сорт яблок “Делишес” берет начало от мутации в соматической клетке, которая в результате деления привела к образованию ветви, имевшей характеристики мутантного типа. Затем следовало вегетативное размножение, позволившее получить растения со свойствами этого сорта.
Классификацию мутаций в зависимости от их фенотипического эффекта впервые предложил в 1932 г. Г. Мёллер. Согласно классификации были выделены:
Аморфные мутации. Это состояние, при котором признак, контролируемый патологическим аллелем, не проявляется, так как патологический аллель не активен по сравнению с нормальным аллелем. К таким мутациям относятся ген альбинизма и около 3000 аутосомно-рецессивных заболеваний;
Антиморфные мутации. В этом случае значение признака, контролируемого патологическим аллелем, противоположно значению признака, контролируемого нормальным аллелем. К таким мутациям относятся гены около 5-6 тыс. аутосомно-доминантных заболеваний;
Гиперморфные мутации. В случае такой мутации признак, контролируемый патологическим аллелем, выражен сильнее признака, контролируемого нормальным аллелем. Пример? гетерозиготные носители генов болезней нестабильности генома. Их число составляет около 3% населения Земли, а количество самих заболеваний достигает 100 нозологий. Среди этих заболеваний: анемия Фанкони, атаксиятелеангиэктазия, пигментная ксеродерма, синдром Блума, прогероидные синдромы, многие формы рака и др. При этом частота рака у гетерозиготных носителей генов этих заболеваний в 3-5 раз выше, чем в норме, а у самих больных (гомозигот по этим генам) частота рака в десятки раз выше, чем в норме.
Гипоморфные мутации. Это состояние, при котором проявление признака, контролируемого патологическим аллелем, ослаблено по сравнению с признаком, контролируемым нормальным аллелем. К таким мутациям относятся мутации генов синтеза пигментов (1q31; 6p21.2; 7p15-q13; 8q12.1; 17p13.3; 17q25; 19q13; Xp21.2; Xp21.3; Xp22), а также более 3000 форм аутосомно-рецессивных заболеваний.
Неоморфные мутации. О такой мутации говорят, когда признак, контролируемый патологическим аллелем, будет иного (нового) качества по сравнению с признаком, контролируемым нормальным аллелем. Пример: синтез новых иммуноглобулинов в ответ на проникновение в организм чужеродных антигенов.
Говоря о непреходящем значении классификации Г. Мёллера, следует отметить, что спустя 60 лет после ее публикации фенотипические эффекты точковых мутаций были разделены на разные классы в зависимости от оказываемого ими воздействия на структуру белкового продукта гена и/или уровень его экспрессии.
Наследственная изменчивость
Комбинативная изменчивость. Наследственную, или геноти-пическую, изменчивость подразделяют на комбинативную и мутационную.
Комбинативной называют изменчивость, в основе которой лежит образование рекомбинаций, т. е. таких комбинаций генов, которых не было у родителей.
В основе комбинативной изменчивости лежит половое размножение организмов, вследствие которого возникает огромное разнообразие генотипов. Практически неограниченными источниками генетической изменчивости служат три процесса:
Независимое расхождение гомологичных хромосом в первом мейотическом делении. Именно независимое комбинирование хромосом при мейозе является основой третьего закона Менделя. Появление зеленых гладких и желтых морщинистых семян гороха во втором поколении от скрещивания растений с желтыми гладкими и зелеными морщинистыми семенами - пример комбинативной изменчивости.
Взаимный обмен участками гомологичных хромосом, или кроссинговер (см. рис. 3.10). Он создает новые группы сцепления, т. е. служит важным источником генетической рекомбинации аллелей. Рекомбинантные хромосомы, оказавшись в зиготе, способствуют появлению признаков, нетипичных для каждого из родителей.
Случайное сочетание гамет при оплодотворении.
Эти источники комбинативной изменчивости действуют независимо и одновременно, обеспечивая при этом постоянную «перетасовку» генов, что приводит к появлению организмов с другими генотипом и фенотипом (сами гены при этом не изменяются). Однако новые комбинации генов довольно легко распадаются при передаче из поколения в поколение.
Комбинативная изменчивость является важнейшим источником всего колоссального наследственного разнообразия, характерного для живых организмов. Однако перечисленные источники изменчивости не порождают существенных для выживания стабильных изменений в генотипе, которые необходимы, согласно эволюционной теории, для возникновения новых видов. Такие изменения возникают в результате мутаций.
Мутационная изменчивость. Мутационной называется изменчивость самого генотипа. Мутации - это внезапные наследуемые изменения генетического материала, приводящие к изменению тех или иных признаков организма.
Основные положения мутационной теории разработаны Г. Де Фризом в 1901-1903 гг. и сводятся к следующему:
Мутации возникают внезапно, скачкообразно, как дискретные изменения признаков.
В отличие от ненаследственных изменений мутации представляют собой качественные изменения, которые передаются из поколения в поколение.
Мутации проявляются по-разному и могут быть как полезными, так и вредными, как доминантными, так и рецессивными.
Вероятность обнаружения мутаций зависит от числа исследованных особей.
Сходные мутации могут возникать повторно.
Мутации ненаправленны (спонтанны), т. е. мутировать может любой участок хромосомы, вызывая изменения как незначительных, так и жизненно важных признаков.
Почти любое изменение в структуре или количестве хромосом, при котором клетка сохраняет способность к самовоспроизведению, обусловливает наследственное изменение признаков организма. По характеру изменения генома, т. е. совокупности генов, заключенных в гаплоидном наборе хромосом, различают генные, хромосомные и геномные мутации.
Генные, или точковые, мутации - результат изменения нуклеотидной последовательности в молекуле ДНК в пределах одного гена. Такое изменение в гене воспроизводится при транскрипции в структуре иРНК; оно приводит к изменению последовательности аминокислот в полипептидной цепи, образующейся при трансляции на рибосомах. В результате синтезируется другой белок, что ведет к изменению соответствующего признака организма. Это наиболее распространенный вид мутаций и важнейший источник наследственной изменчивости организмов.
Существуют разные типы генных мутаций, связанных с добавлением, выпадением или перестановкой нуклеотидов в гене. Это дупликации (повторение участка гена), вставки (появление в последовательности лишней пары нуклеотидов), делеции ("выпадение одной или более пар нуклеотидов), замены нуклеотид-ных пар (AT -> <- ГЦ; AT -> <- ; ЦГ; или AT -> <- ТА), инверсии (переворот участка гена на 180°).
Эффекты генных мутаций чрезвычайно разнообразны. Большая часть из них фенотипически не проявляется, поскольку они рецессивны. Это очень важно для существования вида, так как в большинстве своем вновь возникающие мутации оказываются вредными. Однако их рецессивный характер позволяет им длительное время сохраняться у особей вида в гетерозиготном состоянии без вреда для организма и проявиться в будущем при переходе в гомозиготное состояние.
Вместе с тем известен ряд случаев, когда изменение лишь одного основания в определенном гене оказывает заметное влияние на фенотип. Одним из примеров служит такая генетическая аномалия, как серповидноклеточная анемия. Рецессивный аллель, вызывающий в гомозиготном состоянии это наследственное заболевание, выражается в замене всего одного аминокислотного остатка в (B -цепи молекулы гемоглобина (глутаминовая кислота -» -> валин). Это приводит к тому, что в крови эритроциты с таким гемоглобином деформируются (из округлых становятся серповидными) и быстро разрушаются. При этом развивается острая анемия и наблюдается снижение количества кислорода, переносимого кровью. Анемия вызывает физическую слабость, нарушения деятельности сердца и почек и может привести к ранней смерти людей, гомозиготных по мутантному аллелю.
Хромосомные мутации (перестройки, или аберрации) - это изменения в структуре хромосом, которые можно выявить и изучить под световым микроскопом.
Известны перестройки разных типов (рис. 3.13):
нехватка, или дефишенси, - потеря концевых участков хромосомы;
делеция - выпадение участка хромосомы в средней ее части;
дупликация - двух- или многократное повторение генов, локализованных в определенном участке хромосомы;
инверсия - поворот участка хромосомы на 180°, в результате чего в этом участке гены расположены в последовательности, обратной по сравнению с обычной;
транслокация - изменение положения какого-либо участка хромосомы в хромосомном наборе. К наиболее распространенному типу транслокаций относятся реципрокные, при которых происходит обмен участками между двумя негомологичными хромосомами. Участок хромосомы может изменить свое положение и без реципрокного обмена, оставаясь в той же хромосоме или включаясь в какую-то другую.
При дефишенси, делециях и дупликациях изменяется количество генетического материала. Степень фенотипического изменения зависит от того, насколько велики соответствующие участки хромосом и содержат ли они важные гены. Примеры дефишенси известны у многих организмов, включая человека. Тяжелое наследственное заболевание -синдром «кошачьего крика» (назван так по характеру звуков, издаваемых больными младенцами), обусловлен гетерозиготностью по дефишенси в 5-й хромосоме. Этот синдром сопровождается сильным нарушением роста и умственной отсталостью. Обычно дети с таким синдромом рано умирают, но некоторые доживают до зрелого возраста.
3.13 . Хромосомные перестройки, изменяющие расположение генов в хромосомах.
Геномные мутации - изменение числа хромосом в геноме клеток организма. Это явление происходит в двух направлениях: в сторону увеличения числа целых гаплоидных наборов (полиплоидия) и в сторону потери или включения отдельных хромосом (анеуплоидия).
Полиплоидия - кратное увеличение гаплоидного набора хромосом. Клетки с разным числом гаплоидных наборов хромосом называются триплоидными (Зn), тетраплоидными (4n), гексанло-идными (6n), октаплоидными (8n) и т. д.
Чаще всего полиплоиды образуются при нарушении порядка расхождения хромосом к полюсам клетки при мейозе или митозе. Это может быть вызвано действием физических и химических факторов. Химические вещества типа колхицина подавляют образование митотического веретена в клетках, приступивших к делению, в результате чего удвоенные хромосомы не расходятся и клетка оказывается тетрагшоидной.
Для многих растений известны так называемые полиплоидные ряды. Они включают формы от 2 до 10n и более. Например, полиплоидный ряд из наборов в 12, 24, 36, 48, 60, 72, 96, 108 и 144 хромосомы составляют представители рода паслен (Solanum). Род пшеница (Triticum) представляет ряд, члены которого имеют 34, 28 и 42 хромосомы.
Полиплоидия приводит к изменению признаков организма и поэтому является важным источником изменчивости в эволюции и селекции, особенно у растений. Это связано с тем, что у растительных организмов весьма широко распространены гермафродитизм (самоопыление), апомиксис (партеногенез) и вегетативное размножение. Поэтому около трети видов растений, распространенных на нашей планете, - полиплоиды, а в резко континентальных условиях высокогорного Памира произрастает до 85% полиплоидов. Почти все культурные растения тоже полиплоиды, у которых, в отличие от их диких сородичей, более крупные цветки, плоды и семена, а в запасающих органах (стебель, клубни) накапливается больше питательных веществ. Полиплоиды легче приспосабливаются к неблагоприятным условиям жизни, легче переносят низкие температуры и засуху. Именно поэтому они широко распространены в северных и высокогорных районах.
В основе резкого увеличения продуктивности полиплоидных форм культурных растений лежит явление полимерии (см. § 3.3).
Анеуплоидия, или гетероплодия, - явление, при котором клетки организма содержат измененное число хромосом, не кратное гаплоидному набору. Анеуплоиды возникают тогда, когда не расходятся или теряются отдельные гомологичные хромосомы в митозе и мейозе. В результате нерасхождения хромосом при гамето-генезе могут возникать половые клетки с лишними хромосомами, и тогда при последующем слиянии с нормальными гаплоидными гаметами они образуют зиготу 2n + 1 (трисомик) по определенной хромосоме. Если в гамете оказалось меньше на одну хромосому, то последующее оплодотворение приводит к образованию зиготы 1n - 1 (моносомик) по какой-либо из хромосом. Кроме того, встречаются формы 2n - 2, или нуллисомики, так как отсутствует пара гомологичных хромосом, и 2n + х, или полисомики.
Анеуплоиды встречаются как у растений и животных, так и у человека. Анеуплоидные растения обладают низкой жизнеспособностью и плодовитостью, а у человека это явление нередко приводит к бесплодию и в этих случаях не наследуется. У детей, родившихся от матерей старше 38 лет, вероятность анеуплоидии повышена (до 2,5%). Кроме того, случаи анеуплоидии у человека вызывают хромосомные болезни.
У раздельнополых животных как в естественных, так и в искусственных условиях полиплоидия встречается крайне редко. Это обусловлено тем, что полиплоидия, вызывая изменение соотношения половых хромосом и аутосом, приводит к нарушению конъюгации гомологичных хромосом и тем самым затрудняет определение пола. В результате такие формы оказываются бесплодными и маложизнеспособными.
Спонтанные и индуцированные мутации. Спонтанными называют мутации, возникающие под влиянием неизвестных природных факторов, чаще всего как результат ошибок при воспроизведении генетического материала (ДНК или РНК). Частота спонтанного мутирования у каждого вида генетически обусловлена и поддерживается на определенном уровне.
Индуцированный мутагенез - это искусственное получение мутаций с помощью физических и химических мутагенов. Резкое увеличение частоты мутаций (в сотни раз) происходит под воздействием всех видов ионизирующих излучений (гамма- и рентгеновские лучи, протоны, нейтроны и др.), ультрафиолетового излучения, высоких и низких температур. К химическим мутагенам относятся такие вещества, как формалин, азотистый иприт, колхицин, кофеин, некоторые компоненты табака, лекарственных препаратов, пищевых консервантов и пестицидов. Биологическими мутагенами являются вирусы и токсины ряда плесневых грибов.
В настоящее время ведутся работы по созданию методов направленного воздействия различных мутагенов на конкретные гены. Такие исследования очень важны, поскольку искусственное получение мутаций нужных генов может иметь большое практическое значение для селекции растений, животных и микроорганизмов.
Закон гомологических рядов в наследственной изменчивости. Крупнейшим обобщением работ по изучению изменчивости в начале XX в. стал закон гомологических рядов в наследственной изменчивости. Он был сформулирован выдающимся русским ученым Н. И. Вавиловым в 1920 г. Сущность закона заключается в следующем: виды и роды, генетически близкие, связанные друг с другом единством происхождения, характеризуются сходными рядами наследственной изменчивости. Зная, какие формы изменчивости встречаются у одного вида, можно предвидеть нахождение аналогичных форм у родственного ему вида.
В основе закона гомологических рядов фенотипической изменчивости у родственных видов лежит представление о единстве их происхождения от одного предка в процессе естественного отбора. Поскольку общие предки имели специфический набор генов, то их потомки должны обладать примерно таким же набором.
Более того, у родственных видов, имеющих общее происхождение, возникают и сходные мутации. Это означает, что у представителей разных семейств и классов растений и животных со сходным набором генов можно встретить параллелизм - гомологические ряды мутаций по морфологическим, физиологическим и биохимическим признакам и свойствам. Так, у разных классов позвоночных встречаются сходные мутации: альбинизм и отсутствие перьев у птиц, альбинизм и бесшерстность у млекопитающих, гемофилия у многих млекопитающих и человека. У растений наследственная изменчивость отмечена по таким признакам, как пленчатое или голое зерно, остистый или безостый колос и др.
Закон гомологических рядов, отражая общую закономерность мутационного процесса и формообразования организмов, представляет широкие возможности для его практического использования в сельскохозяйственном производстве, селекции, медицине. Знание характера изменчивости нескольких родственныхх видов дает возможность поиска признака, который отсутствует у одного из них, но характерен для других. Таким путем были собраны и изучены голозерные формы злаков, односемянные сорта сахарной свеклы, не нуждающиеся в прорывке, что особенно важно при механизированной обработке почв. Медицинская наука в качестве моделей для изучения болезней человека получила возможность использовать животных с гомологическими заболеваниями: это сахарный диабет крыс; врожденная глухота мышей, собак, морских свинок; катаракта глаз мышей, крыс, собак и др.
Закон гомологических рядов позволяет также предвидеть возможность появления мутаций, еще неизвестных науке, которые могут использоваться в селекции для создания новых ценных для хозяйства форм.
Типы мутаций
Вполне вероятно, что у плодовых мушек, которых облучал Мюллер, появлялось гораздо больше мутаций, чем он смог обнаружить. По определению, мутация - это любое изменение в ДНК. Это значит, что мутации могут происходить в геноме где угодно. А поскольку большую часть генома занимает «мусорная» ДНК, ничего не кодирующая, большинство мутаций остаются незамеченными.
Мутации изменяют физические свойства организма (признаки), только если они изменяют последовательность ДНК внутри гена (рис. 7.1).
Рис. 7.1. Эти три аминокислотные последовательности показывают, как маленькие изменения могут приводить к большому эффекту. Начало одной из аминокислотных цепей в нормальном белке приведено в верхнем ряду. Ниже аминокислотная цепь ненормального варианта белка гемоглобина: валин замешен на глютаминовую кислоту в шестом положении. Эта единственная замена, приводящая к мутации кодона ГАА в кодон ГУА, является причиной серповидно-клеточной анемии, выражающейся в ряде симптомов: от слабой анемии (если у индивидуума остается нормальная копия мутировавшего гена) до смерти (если у индивидуума две мутировавшие копии гена)
Хотя Мюллер индуцировал мутации у плодовых мушек, подвергая их высоким дозам облучения, мутации случаются в организме все время. Иногда это просто ошибки нормальных процессов, происходящих в клетке, а иногда - результат воздействия окружающей среды. Такие спонтанные мутации встречаются с частотами, характерными для определенного организма, иногда называемыми спонтанным фоном.
Наиболее часто случаются точковые мутации, которые изменяют всего одну пару оснований в нормальной последовательности ДНК. Их можно получить двумя путями:
1. ДНК химически модифицируется, так что одно из оснований меняется на другое. 2. Репликация ДНК работает с ошибками, вставляя ошибочное основание в цепь при синтезе ДНК.
Какова бы ни была причина их появления, точковые мутации можно разделить на два типа:
1. Транзиции . Наиболее часто встречающийся тип мутаций. При транзиции один пиримидин замещается другим пиримидином или один пурин замещается другим пурином: например, пара Г-Ц становится парой А-Т, или наоборот.
2. Трансверзии . Более редкий тип мутаций. Пурин замещается пиримидином или наоборот: например, пара А-Т становится парой Т-А или Ц-Г.
Азотистая кислота - это мутаген, который вызывает транзиции. Она конвертирует цитозин в урацил. Цитозин обычно дает пару с гуанином, но урацил - с аденином. В результате пара Ц-Г становится парой Т-А, когда А спаривается с Т в следующей репликации. Азотистая кислота оказывает такой же эффект на аденин, превращая пару А-Т в пару Ц-Г.
Другой причиной транзиций является ошибочное спаривание оснований. Это происходит, когда по какой-то причине неправильное основание встраивается в нить ДНК, затем оно образует пару с неправильным партнером (некомплементарным основанием) вместо того, с которым должно эту пару образовать. В результате во время следующего цикла репликации пара полностью меняется.
Эффект точковых мутаций зависит от того, в каком месте последовательности оснований они образуются. Поскольку изменение одной пары оснований меняет только один кодон и, следовательно, одну аминокислоту, получающийся в результате белок может быть поврежден, но может, несмотря на повреждение, сохранить часть нормальной активности.
Гораздо сильнее, чем точковые мутации, повреждают ДНК мутации сдвига рамки . Вспомните, что генетическая последовательность оснований (секвенс) считывается как последовательность неперекрывающихся триплетов (трех оснований). Это значит, что существует три пути прочтения (рамки считывания) последовательности оснований, зависящих от точки начала прочтения. Если мутация убирает или встраивает лишнее основание, она вызывает сдвиг рамки, и вся последовательность оснований прочитывается неправильно. Это значит, что изменится вся последовательность аминокислот, а получающийся белок, с большой долей вероятности, будет полностью неработающим.
Мутации сдвига рамки вызываются акридинами , химическими веществами, которые связываются с ДНК и настолько изменяют ее структуру, что основания могут быть добавлены или убраны из ДНК во время ее репликации. Эффект таких мутаций зависит от места последовательности оснований, в котором произойдет вставка (инсерция ) или выпадение (делеция ) оснований, а также от их взаимного расположения в образующейся последовательности (рис. 7.2).
Рис. 7.2. Один из способов, которым мутация сдвига рамки может влиять на считывание последовательности оснований ДНК
Еще одним типом мутаций является встраивание (инсерция) длинных фрагментов дополнительного генетического материала в геном. Встраиваются транспозирующиеся (мобильные генетические) элементы , или транспозоны , - последовательности, которые могут перемещаться из одного места ДНК в другое. Впервые транспозоны были открыты генетиком Барбарой МакКлинток (Barbara McClintock) в 1950-е годы. Это короткие элементы ДНК, которые из одной точки генома могут перепрыгнуть в другую (поэтому их часто называют «прыгающими генами»). Иногда они прихватывают с собой расположенные рядом последовательности ДНК. Обычно транспозоны состоят из одного или нескольких генов, один из которых представляет собой ген фермента транспозазы . Этот фермент требуется транспозонам для перемещения из одного места ДНК в другое внутри клетки.
Существуют также ретротранспозоны , или ретропозоны , которые сами передвигаться не могут. Вместо этого они используют свою мРНК. Она сначала копируется в ДНК, а последняя вставляется в другую точку генома. Ретротранспозоны родственны ретровирусам.
Если транспозон встраивается в ген, кодирующая последовательность оснований нарушается, и ген в большинстве случаев выключается. Транспозоны также могут нести сигналы для окончания транскрипции или трансляции, которые эффективно блокируют выражение других генов, расположенных вслед за ними. Такой эффект называется полярной мутацией .
Ретротранспозоны типичны для геномов млекопитающих. Фактически, около 40% генома состоит из таких последовательностей. Это одна из причин, по которой геном содержит так много «мусорной» ДНК. Ретротранспозоны могут быть SINE (короткими промежуточными элементами) длиной в несколько сот пар оснований пли LINE (длинными промежуточными элементами) длиной от 3000 до 8000 пар оснований. Например, человеческий геном содержит около 300 тыс. последовательностей одного типа SINE, у которых, кажется, нет другой функции, кроме саморепликации. Данные элементы также называются «эгоистической» ДНК.
В отличие от точковых мутаций мутации, вызываемые транспозонами, не могут индуцироваться мутагенами.
Точковые мутации могут ревертировать, возвращаться к исходной последовательности как за счет восстановления оригинальной последовательности ДНК, так и за счет мутаций в других местах гена, которые компенсируют действие первичной мутации.
Вставка дополнительного элемента ДНК, очевидно, может ревертировать за счет вырезания вставленного материала - точечного исключения . Делеция части гена, однако, ревертировать не может.
Мутации могут происходить в других генах, приводя к формированию обходного пути, исправляющего повреждение, вызванное начальной мутацией. В результате образуется двойной мутант, имеющий нормальный или почти нормальный фенотип. Этот феномен называется супрессией , бывающей двух типов: внегенной и внутригенной .
Внегенная супрессорная мутация подавляет действие мутации, расположенной в другом гене, иногда за счет изменения физиологических условий, при которых белок, кодируемый супрессируемым мутантом, может функционировать вновь. Бывает, что такая мутация меняет аминокислотную последовательность мутантного белка.
Внутригенная супрессорная мутация подавляет эффект мутации в гене, где она расположена, иногда восстанавливая рамку считывания, нарушенную мутацией сдвига рамки. В некоторых случаях мутация изменяет аминокислоты в сайте, который компенсирует изменение аминокислоты, вызванное первичной мутацией. Феномен также называется реверсией во втором сайте .
Не все последовательности оснований в гене подвержены мутациям в одинаковой мере. Мутации имеют тенденцию группироваться вокруг горячих точек в последовательности гена - местах, где вероятность образования мутаций в 10 или 100 раз выше, чем ожидаемая при случайном распределении. Расположение этих горячих точек различно для разных типов мутаций и мутагенов, индуцирующих их.
В бактерии E . coli , например, горячие точки встречаются там, где расположены модифицированные основания, называемые 5-метил-цитозином. Это основание иногда подвергается таутомерному сдвигу - перестройке атома водорода. В результате Г спаривается с Т вместо Ц, а после репликации образуется пара дикого типа Г-Ц и мутантная пара А-Т (в генетике диким типом называются последовательности ДНК, которые обычно встречаются в природе).
Многие мутации не дают видимого эффекта. Они называются молчащими мутациями . Иногда мутация молчит, потому что изменения не влияют на продукцию аминокислот, а иногда - поскольку, несмотря на замену аминокислоты в белке, новая аминокислота не влияет на его функцию. Это называется нейтральной заменой .
Мутация, выключающая или изменяющая функцию гена, называется прямой мутацией . Мутация, которая реактивирует или восстанавливает функцию гена за счет реверсии начальной мутации или за счет открытия обходного пути (как при реверсии во втором сайте, описанной выше), называется обратной мутацией .
Как видите, есть много различных способов классифицировать мутации, и одна и та же мутация может относиться к различным типам. Данные табл. 7.1 могут внести ясность в характеристику мутаций.
Классификация мутаций
Классификация мутаций (продолжение)
Перечисленные типы мутаций могут происходить как в половых, так и соматических клетках. В последнем случае они могут быть переданы следующему поколению организмов только при вегетативном размножении.
В независимости от вида мутаций большинство из них вредны и удаляются из популяции в процессе естественного отбора. Однако бывают нейтральные или даже полезные мутации, повышающие жизнеспособность организма. Кроме того, изменения генов, вредные и нейтральные в определенных условиях среды, в других становятся полезными.
Также мутации делят на спонтанные и индуцированные. Первые возникают редко и случайно. Вторые - под действием мутагенов: химических веществ, различных излучений, биологических объектов, например, вирусов.
Генные мутации
Генные мутации затрагивают изменение одного гена. В свою очередь выделяют их различные виды:
- Замещение одной комплементарной нуклеотидной пары другой. Например, А-Т замещается на Г-Ц. По-другому такие генные мутации называют точечными.
- Вставка или выпадение комплементарной пары нуклеотидов, возможно нескольких, что ведет к сдвигу рамки считывания при транскрипции.
- Инверсия, т. е. переворот на 180°, небольшого участка молекулы ДНК , затрагивающая только один ген.
Основными источниками генных мутаций служат ошибки в процессах репликации, репарации, при кроссинговере. Они могут возникать спонтанно или под действием различных химических веществ.
В результате генных мутаций изменяется последовательность нуклеотидов генов, в которых они происходят. Это значит, что при трансляции таких генов изменится последовательность аминокислот в белке. Если произошло лишь замещение одного нуклеотида на другой, то в белке на месте одной аминокислоты может стоять другая. Однако из-за вырожденности генетического кода измененный кодон может кодировать такую же аминокислоту, что и исходный. В этом случае мутация не имеет последствий.
Сдвиг рамки считывания – более опасный вид генных мутаций, так как приводит к изменениям существенной части молекулы пептида или его синтез вообще обессмысливается.
Именно генные мутации дают множество аллелей одного и того же гена. Большинство генных мутаций сохраняется в рецессивном состоянии. Если ген мутирует и при этом остается доминантным, то велика вероятность гибели потомства и, следовательно, исчезновения возникшего изменения гена, так как большинство мутаций вредны.
Более подробно о генных мутациях можно прочитать .
Хромосомные мутации
Хромосомные мутации возникают в результате перестройки , когда затрагиваются области, включающие множество генов. Такие перестройки генотипа более опасны, чем генные, и нередко приводят к запуску механизмов самоуничтожения в клетке, т. к. делиться она уже не может.
При конъюгации и других процессах части хромосом могут утрачиваться, удваиваться и переворачиваться, происходить обмен участками между негомологичными хромосомами.
Хромосомные мутации обычно возникают из-за разрывов хроматид, после чего они соединяются уже по-другому.
Геномные мутации
Геномные мутации затрагивают не отдельные гены или части хромосомы, а весь геном клетки, в результате чего меняется количество хромосом. Данный вид мутаций возникает в следствие ошибок при расхождении хромосом в процессе мейоза.
Изменение количества хромосом в половой клетке может быть кратным (2n, 3n и т. д. вместо n) или некратным (например, n + 1, n + 2). Кратное изменение называют полиплоидей , некратное - анеуплоидией .
Полиплоидия широко распространена в мире растений, хотя есть и животные, которые в процессе эволюции возникли именно путем кратного увеличения количества хромосом.
Анеуплоидия обычно приводит к гибели или снижению жизнеспособности организма, тогда как полиплоидия к увеличению размеров клеток и органов.
Цитоплазматические мутации
ДНК содержится не только в ядре, но также в митохондриях и хлоропластах. ДНК цитоплазматических структур также может мутировать и передаваться следующему поколению клеток и организмов.
В случае половых клеток обычно цитоплазматические мутации передаются по женской линии, так как яйцеклетка крупнее сперматозоидов и включает множество органоидов.
Мутация — устойчивое (то есть передающееся по наследству) преобразование , происходящее под влиянием внешней или внутренней среды. Процесс возникновения мутаций получил название мутагенеза .
К мутациям способны абсолютно все формы жизни на Земле — мутируют как , так и высокоразвитые организмы. Изменение организма идет на уровне , поэтому не всегда может быть заметна фенотипически.
Мутагены — факторы, вызывающие мутации организмов:
- физические мутагены: температура, радиация, различные излучения;
- химические: различные токсичные вещества
- биологические: вирусы
Мутагены могут иметь как направленное , так и спонтанное действие , они универсальны (вызывают мутации у всех живых организмов) и у них отсутствует нижний порог — они способны вызывать изменеия даже в малых дозах
Соматический тип мутаций — изменения происходят в соматических (т.е. неполовых) клетках — клетках тела.
Яркий пример — появление на ветках черной смородины красных ягод или гетерохромия — явление разного цвета глаз у человека.
Они не передаются по наследству
Генеративный тип мутаций — это изменения, происходящие в генеративных, т.е., половых клетках (гаметах). Соответственно, этот тип мутаций передается по наследству.
Доминантные мутации появляются уже в первом поколении, а рецессивные — только во втором и последующих поколениях.
Давайте перечислим основные, наиболее часто встречающиеся в вопросах ЕГЭ,
Генные мутации — мутации, приводящие к изменению одного
Это может быть выпадение одного или нескольких нуклеотидов (в части С ЕГЭ по биологии такие задания встречаются довольно часто). Кажется, изменение несущественное, но оно влечет за собой серьезные последствия. Т.к. белок строится при «считывании» молекулы РНК, а она, в свою очередь, строится на «базе» ДНК, то такое изменение ведет к изменению белкового состава организма.
Наиболее частой причиной генных мутаций является сбой при удвоении (репликации) ДНК.
Яркие примеры проявления этого типа мутации — серповидно-клеточная анемия (смертельное заболевание), альбинизм и дальтонизм.
Наиболее вероятная мутация генов происходит при скрещивании тесно связанных организмов, которые унаследовали мутантный ген у общего предка. По этой причине вероятность возникновения мутации повышается у детей, чьи родители являются родственниками.
Геномные мутации — изменение количества хромосом кариотипа организма.
- анеуплойдия — изменение на одну или несколько хромосом (как добавление, так и уменьшение) — например, 47 хромосом вместо 46 — синдром Дауна;
- полиплойдия
— увеличение хромосомного набора в несколько раз (триплойдия, тетраплойдия и т.д.)- у животных не бывает, у растений — довольно часто. Почему у растений такое изменение встречается чаще?
1) потому что у растений возможно самоопыление — одна клетка организма с таким нарушением оплодотворяется клеткой с точно таким же нарушением;
2) в растительных клетках нет
Полиплоидия приводит к изменению признаков организма и поэтому является важным источником изменчивости в эволюции и селекции, особенно у растений
Причина такого типа мутации — неправильное расхождение хромосом в процессе .
Хромосомные мутации – изменение строения хромосом
Генные мутации - изменение строения одного гена. Это изменение в последовательности нуклеотидов: выпадение, вставка, замена и т.п. Например, замена а на т. Причины - нарушения при удвоении (репликации) ДНК
Генные мутации представляют собой молекулярные, не видимые в световом микроскопе изменения структуры ДНК. К мутациям генов относятся любые изменения молекулярной структуры ДНК, независимо от их локализации и влияния на жизнеспособность. Некоторые мутации не оказывают никакого влияния на структуру и функцию соответствующего белка. Другая (большая) часть генных мутаций приводит к синтезу дефектного белка, не способного выполнять свойственную ему функцию. Именно генные мутации обусловливают развитие большинства наследственных форм патологии.
Наиболее частыми моногенными заболеваниями являются у человека являются: муковисцидоз, гемохроматоз, адрено-генитальный синдром, фенилкетонурия, нейрофиброматоз, миопатии Дюшенна-Беккера и ряд других заболеваний. Клинически они проявляются признаками нарушений обмена веществ (метаболизма) в организме. Мутация может заключаться:
1) в замене основания в кодоне, это так называемая миссенсмутация (от англ, mis - ложный, неправильный + лат. sensus - смысл) - замена нуклеотида в кодирующей части гена, приводящая к замене аминокислоты в полипептиде;
2) в таком изменении кодонов, которое приведет к остановке считывания информации, это так называемая нонсенсмутация (от лат. non - нет + sensus - смысл) — замена нуклеотида в кодирующей части гена, приводит к образованию кодона-терминатора (стоп-кодона) и прекращению трансляции;
3) нарушении считывания информации, сдвиге рамки считывания, называемом фреймшифтом (от англ. frame - рамка + shift: - сдвиг, перемещение), когда молекулярные изменения ДНК приводят к изменению триплетов в процессе трансляции полипептидной цепи.
Известны и другие типы генных мутаций. По типу молекулярных изменений выделяют:
делении (от лат. deletio - уничтожение), когда происходит утрата сегмента ДНК размером от одного нуклеотида до гена;
дупликации (от лат. duplicatio - удвоение), т.е. удвоение или повторное дублирование сегмента ДНК от одного нуклеотида до целых генов;
инверсии (от лат. inversio - перевертывание), т.е. поворот на 180° сегмента ДНК размерами от двух нукпеотидов до фрагмента, включающего несколько генов;
инсерции (от лат. insertio - прикрепление), т.е. вставка фрагментов ДНК размером от одного нуклеотида до целого гена.
Молекулярные изменения, затрагивающие от одного до нескольких нуклеотидов, рассматривают как точечную мутацию.
Принципиальным и отличительным для генной мутации является то, что она 1) приводит к изменению генетической информации, 2) может передаваться от поколения к поколению.
Определенная часть генных мутаций может быть отнесена к нейтральным мутациям, поскольку они не приводят к каким-либо изменениям фенотипа. Например, за счет вырожденности генетического кода одну и ту же аминокислоту могут кодировать два триплета, различающихся только по одному основанию. С другой стороны, один и тот же ген может изменяться (мутировать) в несколько различающихся состояний.
Например, ген, контролирующий группу крови системы АВ0. имеет три аллеля: 0, А и В, сочетания которых определяют 4 группы крови. Группа крови системы АВ0 является классическим примером генетической изменчивости нормальных признаков человека.
Именно генные мутации обусловливают развитие большинства Ласледственных форм патологии. Болезни, обусловленные подобными мутациями, называют генными, или моногенными, болезнями, Т. е. заболеваниями, развитие которых детерминируется мутацией одного гена.
Геномные и хромосомные мутации
Геномные и хромосомные мутации являются причинами возникновения хромосомных болезней. К геномным мутациям относятся анеуплоидии и изменение плоидности структурно неизмененных хромосом. Выявляются цитогенетическими методами.
Анеуплоидия — изменение (уменьшение — моносомия, увеличение — трисомия) числа хромосом в диплоидном наборе, некратное гаплоидному (2n + 1, 2n - 1 и т.д.).
Полиплоидия — увеличение числа наборов хромосом, кратное гаплоидному (3n, 4n, 5n и т.д.).
У человека полиплоидия, а также большинство анеуплоидии являются летальными мутациями.
К наиболее частым геномным мутациям относятся:
трисомия — наличие трех гомологичных хромосом в кариотипе (например, по 21-й паре, при синдроме Дауна, по 18-й паре при синдроме Эдвардса, по 13-й паре при синдроме Патау; по половым хромосомам: XXX, ХХY, ХYY);
моносомия - наличие только одной из двух гомологичных хромосом. При моносомии по любой из аутосом нормальное развитие эмбриона невозможно. Единственная моносомия у человека, совместимая с жизнью, - моносомия по Х-хромосоме - приводит (к синдрому Шерешевского-Тернера (45, Х0).
Причиной, приводящей к анеуплоидии, является нерасхождение хромосом во время клеточного деления при образовании половых клеток или утрата хромосом в результате анафазного отставания, когда во время движения к полюсу одна из гомологичных хромосом может отстать от всех других негомологичных хромосом. Термин «нерасхождение» означает отсутствие разделения хромосом или хроматид в мейозе или митозе. Утрата хромосом может приводить к мозаицизму, при котором имеется одна эуплоидная (нормальная) клеточная линия, а другая — моносомная .
Нерасхождение хромосом наиболее часто наблюдается во время мейоза. Хромосомы, которые в норме должны делиться во время мейоза, остаются соединенными вместе и в анафазе отходят к одному полюсу клетки. Таким образом, возникают две гаметы, одна из которых имеет добавочную хромосому, а другая не имеет этой хромосомы. При оплодотворении гаметы с нормальным набором хромосом гаметой с лишней хромосомой возникает трисомия (т. е. в клетке присутствует три гомологичные хромосомы), при оплодотворении гаметой без одной хромосомы возникает зигота с моносомией. Если моносомая зигота образуется по какой-либо аутосомной (не половой) хромосоме, то развитие организма прекращается на самых ранних стадиях развития.
Хромосомные мутации - это структурные изменения отдельных хромосом, как правило, видимые в световом микроскопе. В хромосомную мутацию вовлекается большое число (от десятков до нескольких сотен) генов, что приводит к изменению нормального диплоидного набора. Несмотря на то что хромосомные аберрации, как правило, не изменяют последовательность ДНК в специфических генах, изменение числа копий генов в геноме приводит к генетическому дисбалансу вследствие недостатка или избытка генетического материала. Различают две большие группы хромосомных мутаций: внутрихромосомные и межхромосомные.
Внутрихромосомные мутации — это аберрации в пределах одной хромосомы. К ним относятся:
— делеции (от лат. deletio — уничтожение) - утрата одного из участков хромосомы, внутреннего или терминального. Это может обусловить нарушение эмбриогенеза и формирование множественных аномалий развития (например, деления в регионе короткого плеча 5-й хромосомы, обозначаемая как 5р-, приводит к недоразвитию гортани, порокам сердца, отставанию умственного развития). Этот симптомокомплекс известен как синдром «кошачьего крика», поскольку у больных детей из-за аномалии гортани плач напоминает кошачье мяуканье;
— инверсии (от лат. inversio — перевертывание). В результате двух точек разрывов хромосомы образовавшийся фрагмент встраивается на прежнее место после поворота на 180°. В результате нарушается только порядок расположения генов;
— дупликации (от лат duplicatio — удвоение) — удвоение (или умножение) какого-либо участка хромосомы (например, трисомия по одному из коротких плеч 9-й хромосомы обуслошшвает множественные пороки, включая микроцефалию, задержку физического, психического и интеллектуального развития).
Схемы наиболее частых хромосомных аберраций:
Делении: 1 - концевая; 2 - интерстициальная. Инверсии: 1 - перицентрическая (с захватом центромеры); 2 - парацентрическая (в пределах одного плеча хромосомы)
Межхромосомные мутации, или мутации перестройки — обмен фрагментами между негомологичными хромосомами. Такие мутации получили название транслокации (от лат. tгаns — за, через + locus — место). Это:
Реципрокная транслокация, когда две хромосомы обмениваются своими фрагментами;
Нереципрокная транслокация, когда фрагмент одной хромосомы транспортируется на другую;
- «центрическое» слияние (робертсоновская транслокация) - соединение двух акроцентрических хромосом в районе их центромер с потерей коротких плеч.
При поперечном разрыве хроматид через центромеры «сестринские» хроматиды становятся «зеркальными» плечами двух разных хромосом, содержащих одинаковые наборы генов. Такие хромосомы называют изохромосомами. Как внутрихромосомные (делеции, инверсии и дупликации), так и межхромосомные (транслокации) аберрации и изохромосомы связаны с физическими изменениями структуры хромосом, в том числе с механическими разломами.
Наследственная патология как результат наследственной изменчивости
Наличие общих видовых признаков позволяет объединять всех людей на земле в единый вид Homo sapiens. Тем не менее мы без труда, одним взглядом выделяем лицо знакомого нам человека в толпе незнакомых людей. Чрезвычайное разнообразие людей — как внутри групповое (например, разнообразие в пределах этноса), так и межгрупповое — обусловлено генетическим их отличием. В настоящее время считается, что вся внутривидовая изменчивость обусловлена различными генотипами, возникающими и поддерживаемыми естественным отбором.
Известно, что гаплоидный геном человека содержит 3,3х10 9 пар нуклеотидных остатков, что теоретически позволяет иметь до 6-10 млн генов. Вместе с тем данные современных исследований свидетельствуют, что в геноме человека содержится примерно 30-40 тыс. генов. Около трети всех генов имеют более чем один аллель, т. е. являются полиморфными.
Концепция наследственного полиморфизма была сформулирована Э. Фордом в 1940 г. для объяснения существования в популяции двух или более различающихся форм, когда частота наиболее редкой из них не может быть объяснена только мутационными событиями. Поскольку мутация гена является редким событием (1х10 6), частоту мутантного аллеля, составляющую более 1%, можно объяснить только его постепенным накоплением в популяции за счет селективных преимуществ носителей данной мутации.
Многочисленность расщепляющихся локусов, многочисленность аллелей в каждом из них наряду с явлением рекомбинации создает неисчерпаемое генетическое разнообразие человека. Расчеты свидетельствуют, что за всю историю человечества на земном шаре не было, нет и в обозримом будущем не встретится генетического повторения, т.е. каждый рожденный человек является уникальным явлением во Вселенной. Неповторимость генетической конституции во многом определяет особенности развития заболевания у каждого конкретного человека.
Человечество эволюционировало как группы изолированных популяций, длительное время проживающих в одних и тех же условиях окружающей среды, включая климатогеографические характеристики, характер питания, возбудителей болезней, культурные традиции и т.д. Это привело к закреплению в популяции специфических для каждой из них сочетаний нормальных аллелей, наиболее адекватных условиям среды. В связи с постепенным расширением ареала обитания, интенсивными миграциями, переселением народов возникают ситуации, когда полезные в определенных условиях сочетания конкретных нормальных генов в других условиях не обеспечивают оптимальное функционирование некоторых систем организма. Это приводит к тому, что часть наследственной изменчивости, обусловленная неблагоприятным сочетанием непатологических генов человека, становится основой развития так называемым болезней с наследственным предрасположением.
Кроме того, у человека как социального существа естественный отбор со временем протекал во все более специфических формах, что также расширяло наследственное разнообразие. Сохранялось то, что могло отметаться у животных, или, наоборот, терялось то, что животные сохраняли. Так, полноценное обеспечение потребностей в витамине С привело в процессе эволюции к утере гена L-гулонодактоноксидазы, катализирующей синтез аскорбиновой кислоты. В процессе эволюции человечество приобретало и нежелательные признаки, имеющие прямое отношение к патологии. Например, у человека в процессе эволюции появились гены, определяющие чувствительность к дифтерийному токсину или к вирусу полиомиелита.
Таким образом, у человека, как и у любого другого биологического вида, нет резкой грани между наследственной изменчивостью, ведущей к нормальным вариациям признаков, и наследственной изменчивостью, обусловливающей возникновение наследственных болезней. Человек, став биологическим видом Homo sapiens, как бы заплатил за «разумность» своего вида накоплением патологических мутаций. Это положение лежит в основе одной из главных концепций медицинской генетики об эволюционном накоплении патологических мутации в популяциях человека.
Наследственная изменчивость популяций человека, как поддерживаемая, так и уменьшаемая естественным отбором, формирует так называемый генетический груз.
Некоторые патологические мутации могут в течение исторически длительного времени сохраняться и распространяться в популяциях, обусловливая гак называемый сегрегационный генетический груз; другие патологические мутации возникают в каждом поколении как результат новых изменений наследственной структуры, создавая мутационный груз.
Отрицательный эффект генетического груза проявляется повышенной летальностью (гибель гамет, зигот, эмбрионов и детей), снижением фертильности (уменьшенное воспроизводство потомства), уменьшением продолжительности жизни, социальной дизадаптацией и инвалидизацией, а также обусловливает повышенную необходимость в медицинской помощи.
Английский генетик Дж.Ходдейн был первым, кто привлек внимание исследователей к существованию генетического груза, хотя сам термин был предложен Г. Меллером еще в конце 40-х гг. Смысл понятия «генетический груз» связан с высокой степенью генетической изменчивости, необходимой биологическому виду для того, чтобы иметь возможность приспосабливаться к изменяющимся условиям среды.
