Нарушение трансаминирования и окислительного дезаминирования. Процессы трансаминирования и дезаминирования имеют универсальное значение для всех живых организмов и всех аминокислот: трансаминирование приводит к образованию аминокислот, дезаминирование - к их разрушению.
Сущность реакции трансаминирования заключается в обратимом переносе аминогруппы от аминокислоты на а-кетокислоту без промежуточного образования свободного аммиака. Реакция катализируется специфическими ферментами: аминотрансферазами или трансаминазами, кофакторами которых являются фосфорилированные формы пиридоксина (пиридоксальфосфат и пиридок-саминофосфат).
Нарушения реакции трансаминирования могут возникать по нескольким причинам: это прежде всего недостаточность пиридоксина (беременность, подавление сульфаниламидными препаратами кишечной флоры, частично синтезирующей витамин, торможение синтеза пиридоксальфосфата во время лечения фтивазидом). Снижение активности трансаминаз происходит также при ограничении синтеза белков (голодание, тяжелые заболевания печени). Если в отдельных органах возникает некроз (инфаркт миокарда или легких, панкреатит, гепатит и др.), то вследствие разрушения клеток тканевые трансаминазы поступают в кровь и повышение их активности в крови при данной патологии является одним из диагностических тестов. В изменении скорости трансаминирования существенная роль принадлежит нарушению соотношения между субстратами реакции, а также гормонам, особенно гликокортикоидам и гормону щитовидной железы, оказывающим стимулирующее влияние на этот процесс.
Угнетение окислительного дезаминирования, приводящее к накоплению неиспользованных аминокислот, может вызвать повышение концентрации аминокислот в крови - гипераминоацидемию . Следствием этого является усиленная экскреция аминокислот почками (аминоацидурия ) и изменение соотношения отдельных аминокислот в крови, создающие неблагоприятные условия для синтеза белковых структур. Нарушение дезаминирования возникает при недостатке компонентов, прямо или косвенно участвующих в этой реакции (недостаток пиридоксина, рибофлавина, никотиновой кислоты; гипоксия; белковая недостаточность при голодании).
Нарушения декарбоксилирования. Являясь очень важным, хотя и не универсальным, направлением белкового обмена, декарбоксилирование протекает с образованием CO 2 и биогенных аминов. Декарбоксилированию подвергаются только некоторые аминокислоты: гистидин - с образованием гистамина, тирозин - тирамина, 1-глутаминовая кислота - γ-аминомасляной кислоты , 5-гидрокситриптофан - серотонина , производные тирозина (3,4-диоксифенилаланин) и цистина (1-цистеиновая кислота) - соответственно 3,4-диоксифенилэтиламина (дофамин ) и таурина .
Биогенные амины, как известно, обладают специфической биологической активностью и увеличение их количества может вызвать ряд патологических явлений в организме. Причиной такого увеличения может быть не только усиление декарбоксилирования соответствующих аминокислот, но и угнетение окисления аминов и нарушение их связывания белками. Так, например, при гипоксических состояниях, ишемии и деструкции тканей (травмы, облучение и др.) ослабляются окислительные процессы, что способствует усилению декарбоксилирования. Появление большого количества биогенных аминов в тканях (особенно гистамина и серотонина) может вызвать значительное нарушение местного кровообращения, повышение проницаемости сосудов и повреждение нервного аппарата.
Наследственные нарушения обмена некоторых аминокислот. Прохождение аминокислот через определенные метаболические пути детерминируется наличием и активностью соответствующих ферментов. Наследственное нарушение синтеза ферментов приводит к тому, что соответствующая аминокислота не включается в метаболизм, а накапливается в организме и появляется в биологических средах: моче, кале, поте, цереброспинальной жидкости. Клиническая картина такого заболевания определяется, во-первых, появлением слишком большого количества вещества, которое должно было метаболизироваться при участии заблокированного фермента, а во-вторых, дефицитом вещества, которое должно было образоваться.
Таких генетически обусловленных нарушений обмена аминокислот известно довольно много; все они наследуются рецессивно. Некоторые из них представлены в табл. 4.
|
Таблица 4 Наследственные нарушения аминокислот, связанные с отсутствием или низкой активностью ферментов |
||
|
Аминокислота |
Клиническое проявление |
|
|
Фенилаланин |
Фенилаланингидроксилаза |
Фенилкетонурия Фенилпировиноградная олигофрения |
|
Оксидаза n-гидроксифенилпировиноградной кислоты |
Алкаптонурия |
|
|
Оксидаза гомогентизиновой кислоты |
Тирозиноз |
|
|
Тирозиназа |
Альбинизм |
|
|
Ксантиноксидаза |
Ксантинурия |
|
|
Аргининсукциназа |
Аргининсукцинатурия |
|
Нарушения обмена фенилаланина. Фенилаланин в норме необратимо окисляется в тирозин. Если же в печени нарушается синтез необходимого для этого фермента фенилаланингидроксилазы (схема 14, блок а), то окисление фенилаланина идет по пути образования фенилпировиноградной и фенилмолочной кислот - развивается фенилкетонурия . Однако этот путь обладает малой пропускной способностью и поэтому фенилаланин накапливается в большом количестве в крови, тканях и цереброспинальной жидкости, что в первые же месяцы жизни ведет к тяжелому поражению центральной нервной системы и неизлечимому слабоумию. Из-за недостаточного синтеза тирозина снижается образование меланина, что обусловливает посветление кожи и волос. Кроме того, при увеличенной выработке фенилпировиноградной кислоты тормозится активность фермента (дофамингидроксилазы), необходимого для образования катехоламинов (адреналина, норадреналина). Поэтому тяжесть наследственного заболевания определяется комплексом всех этих нарушений.
Установить болезнь можно с помощью следующей пробы: при добавлении к свежей моче нескольких капель 5% раствора трихлоруксусного железа появляется оливково-зеленая окраска. Больные погибают в детстве, если не проводится специальное лечение, которое заключается в постоянном, но осторожном (контроль за аминокислотным составом крови) ограничении поступления фенилаланина с пищей.
Нарушения обмена тирозина. Обмен тирозина осуществляется несколькими путями. При недостаточном превращении образовавшейся из тирозина парагидроксифенилпировиноградной кислоты в гомогентизиновую (см. рис. 14.9 , блок 6) первая, а также тирозин выделяются с мочой. Это нарушение носит название тирозиноза . Если же задержка окисления тирозина происходит в момент превращения гомогентизиновой кислоты в малеилацетоуксусную (см. рис. 14.9 , блок в), развивается алкаптонурия . Фермент, окисляющий гомогентизиновую кислоту (оксидаза гомогентизиновой кислоты), образуется в печени. В норме он настолько быстро разрывает ее гидрохиноновое кольцо, что кислота "не успевает" появиться в крови, а если и появляется, то быстро выводится почками. При наследственном дефекте этого фермента гомогентизиновая кислота в большом количестве обнаруживается в крови и моче. Моча при стоянии на воздухе, а также при добавлении к ней щелочи становится черной. Это объясняется окислением гомогентизиновой кислоты кислородом воздуха и образованием в ней алкаптона ("захватывающий щелочь"). Гомогентизиновая кислота из крови проникает в ткани - хрящевую, сухожилия, связки, внутренний слой стенки аорты, вследствие чего появляются темные пятна в области ушей, носа, щек, на склерах. Иногда развиваются тяжелые изменения в суставах.
Тирозин, кроме того, является исходным продуктом для образования красящего вещества кожи и волос - меланина. Если превращение тирозина в меланин уменьшено из-за наследственной недостаточности тирозиназы (см. рис. 14.9 , блок д), возникает альбинизм.
Наконец, тирозин является предшественником тироксина. При недостаточном синтезе фермента, катализирующего процесс йодирования тирозина свободным йодом (см. рис. 14.9 , блок г), нарушается образование гормонов щитовидной железы.
Нарушения обмена триптофана. Основной путь метаболизма триптофана приводит к синтезу амида никотиновой кислоты, который играет очень важную роль в жизнедеятельности организма, являясь простетической группой ряда окислительных ферментов - никотинамидадениндинук-леотида (НАД) и его восстановленной формы никотинамидаденин-динуклеотидфосфата (НАДФ). Поэтому при недостаточности никотиновой кислоты и ее амида нарушаются многие обменные реакции, а при значительном дефиците этих веществ развивается пеллагра .
Нарушение обмена триптофана может проявиться также в изменении количества образующегося из него серотонина.
ГЛАВА 306. ВРОЖДЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА АМИНОКИСЛОТ
Леон Е. Розенберг (Leon Е. Rosenberg)
Все полипептиды и белки представляют собой полимеры 20 различных аминокислот. Восемь из них, называемые незаменимыми, не синтезируются в организме человека, поэтому их необходимо вводить с пищевыми продуктами. Остальные образуются эндогенно. Несмотря на то что большая часть содержащихся в организме аминокислот связана в белках, все же внутри клетки содержатся небольшие пулы свободных аминокислот, которые находятся в равновесии с их внеклеточными резервуарами в плазме, спинномозговой жидкости и просветах кишечника и почечных канальцев. С физиологической точки зрения, аминокислоты - это нечто большее, чем просто «строительные блоки». Одни из них (глицин, у-аминомасляная кислота) выполняют функцию нейромедиаторов, другие (фенилаланин, тирозин, триптофан, глицин) служат предшественниками гормонов, коферментов, пигментов, пуринов и пиримидинов. Каждая аминокислота распадается своим собственным путем, в результате чего ее азотистые и углеродные компоненты используются для синтеза других аминокислот, углеводов и липидов.
Современные представления о врожденных метаболических болезнях в значительной мере основываются на результатах изучения нарушений обмена аминокислот. В настоящее время известно более 70 врожденных аминоацидопатий; число рассматриваемых в настоящей и следующей главах нарушений катаболизма аминокислот (примерно 60) намного превосходит количество нарушений их транспорта (примерно 10), обсуждаемых в гл. 308. Каждое из этих нарушений встречается редко; их частота колеблется от 1:10000 для фенилкетонурии до 1:200 000 для алкаптонурии. Однако их суммарная частота составляет, вероятно, 1:500-1:1000 живых новорожденных.
Скрытые признаки врожденных нарушений катаболизма аминокислот приведены в табл. 306-1. Как правило, эти нарушения называют по веществу, накапливающемуся в наибольших концентрациях в крови (-емии) или моче (-урии). При многих состояниях определяется избыток аминокислоты-предшественника, при других накапливаются продукты ее распада. Естественно, что характер нарушения зависит от места ферментативного блока, обратимости реакций, протекающих выше поврежденного звена, и существования альтернативных путей «утечки» метаболитов. Для некоторых аминокислот, таких как серосодержащие или с разветвленной цепью, известны нарушения почти каждого этапа катаболизма, для других же в наших знаниях остается еще много пробелов. Аминоацидопатиям свойственна биохимическая и генетическая гетерогенность. Так, различают четыре формы гиперфенилаланинемии, три варианта гомоцистинурии и пять типов метил-малоновой ацидемии. Все эти варианты представляют не только химический, но и клинический интерес.
Проявления аминоацидопатий широко варьируют (см. табл. 306-1). При некоторых из них, например при саркозин- или гиперпролинемии, клинические последствия, по-видимому, вообще отсутствуют. На противоположном краю ряда находятся состояния (полная недостаточность орнитинтранскарбамилазы или дегидрогеназы кетокислот с разветвленной цепью), которые без лечения приводят к смерти новорожденных. Более чем в половине случаев при нарушениях страдает функция центральной нервной системы, что проявляется отставанием в развитии, судорогами, расстройствами чувствительности или поведенческими сдвигами. При многих аномалиях мочевинного цикла после приема белковой пищи появляются рвота, неврологические нарушения и гипераммониемия. Метаболический кетоацидоз, часто сопровождающийся гипераммониемией, обычно выявляют при нарушениях обмена аминокислот с разветвленной цепью. Отдельные нарушения приводят к локальным повреждениям тканей и органов, например печени, почек (недостаточность), кожи или глаз.
Клинические проявления многих состояний можно предотвратить или ослабить при ранней диагностике и своевременном начале адекватного лечения (ограничение белка и аминокислот в диете или добавки витаминов). Именно поэтому среди больших контингентов новорожденных проводится скрининг на аминоацидопатий с использованием разнообразных химических и микробиологических методов анализа крови или мочи. Предположительный диагноз можно подтвердить прямым ферментным методом с использованием экстрактов лейкоцитов, эритроцитов, культуры фибробластов или ткани печени, а также исследованиями по ДНК-ДНК-гибридизации. Последний подход был применен для диагностики и характеристики фенилкетонурии, недостаточности орнитинтранскарбамилазы, цитруллинемии и пропионовой ацидемии. По мере достижения успехов в клонировании других генов анализ, основанный на использовании ДНК, должен будет применяться все чаще. Некоторые нарушения (цистиноз, разветвленно-цепочечная кетоацидурия, пропионовая ацидемия, метилмалоновая ацидемия, фенилкетонурия, недостаточность орнитинтранскарбамилазы, цитруллинемия и аргининсукциновая
Таблица 306-1. Врожденные нарушения катаболизма аминокислот
| Аминокислота | Состояние | Аномальный фермент | Клинические проявления" | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| задержка психического развития | нейропсихические расстройства | непереносимость белка | метаболический кетоацидоз | интоксикация аммонием | другие | способ наследования 2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Ароматические - гетероциклические | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Фенилаланин | Классическая фенилкетонурия | Гидроксилаза фенилаланина | + | + | - | - | - | Гипопигмента-ция кожи и волос, экзема | АР | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Доброкачественная гиперфенилаланинемия | То же | АР | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Транзиторная гиперфенилала-нинемия | » » | - | (АР) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Вариант фенилкетонурии | Дигидроптеридинредуктаза | + | + | - | - | - | (АР) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Вариант фенилкетонурии | Дигидробиоптеринсинтетаза (?) | + | + | (АР) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Тирозин | Гипертирозинемия | Тирозинаминотрансфераза (цитозоль) | + | Кератоз ладонных поверхностей, дистрофия роговицы | (АР) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Тирозиноз | То же (?) | - | - | - | - | - | Злокачественная миастения | ? | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Наследственная тирозинемия | Неизвестен | Цирроз, печеночная недостаточность, дисфункция почечных канальцев | АР | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Алкаптонурия | Оксидаза гомо- | - | - | - | - | - | Охроноз, артрит | АР | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| гентизиновой кислоты | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Альбинизм (глаза и кожа) | Тирозиназа | - | Гипопигмента-ция волос, кожи и глазного дна | АР | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Альбинизм (глаза) | Неизвестен | - | - | - | - | - | Гипопигмента-ция глазного дна | ХС | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Триптофан | Триптофанурия | » | 4- | + | Светочувствительная кожная сыпь | АР | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Ксантуреновая ацидурия | Кинурениназа | ? | - | - | - | - | ? | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Гистидин | Гистидинемия | Гистидин - аммоний - лиаза | ± | =ь | - | - | - | Нарушение слуха и речи | АР | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Урокановая ацидурия | Урокиназа | + | + | - | - | - | ? | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Формиминоглу-таминовая ацидурия | Формимино-трансфераза | ? | + | (АР) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Глицин-иминокислоты | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Глицин | Гиперглицине-мия | Расщепление глицина | + | + | - | - | - | АР | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Саркозинемия | Саркозиндегид-рогеназа | - | - | - | - | - | АР | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Гипероксалурия (тип I) | а- Кетоглутарат: глиоксалаткарбо-лигаза | Почечная недостаточность | АР | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Гипероксалурия (тип II) | Дегидрогеназа D-глицериновой кислоты | Кальцийокса-латный нефролитиаз, почечная недостаточность | АР | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Иминокислоты | Гиперпролинемия (тип I) | Пролиноксидаза | - | - | - | " - | - | АР | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Гиперпролинемия (тип II) | А" -Пирролинде-гидрогеназа | - | - | - | - | АР | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Гипергидроксипролинемия | Гидроксипро-линредуктаза | - | - | - | - . | - | АР | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Иминопептидурия | Пролидаза | + | Дерматит со струпьями, эритемой, экхимозами | АР | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Серосодержащие аминокислоты | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Метионин | Гиперметиони-немия | Метионин-аде-нозил-трансфе-раза | - | - | - | - | ? | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Гомоцис-тин | Гомоцистинурия | Цистионин-р-синтаза | ± | ± | Дислокация хрусталиков, остеопороз, тромбоз сосудов | АР | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Гомоцистинурия | 5,10-метилентет-рагидрофолат-ре-дуктаза | ± | ±. | (АР) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Гомоцистинурия и метилмалоновая ацидемия (кобаламин С, D, Е) 3 | Кобаламин (витамин В 12)-редуктаза (цитозоль) (?) | ± | ± | Мегалобластная анемия | (АР) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Цистатио-нин | Цистатионин-урия | Цистатионаза | ± | - | - | - | - | АР | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Цистин | Цистиноз | Неизвестен | Синдром Фанкони, почечная недостаточность, фотофобия | АР | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 8-Сульфо-Ь-цистеин | 8-Сульфо-Ь-цистеин-, сульфит- и тиосуль-фатурия | Сульфитокси-даза | + | + | Дислокация АР хрусталика | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Основные аминокислоты | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Лизин | Гиперлизинемия (тип I) | Лизивдегидро-геназа | - | + | + | - | + | ? | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Гиперлизинемия (тип II) | Лизин: а-кето-глютаратредуктаза | ± | ± | -- | АР | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Сахаропинурия | Сахаропинде-гидрогеназа | - | - | -- | ? | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Гидроксилизи-немия | Неизвестен | + | - | - | -- | (АР) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Пипеколиновая ацидемия | » | + | + | Гепатомегалия, дисплазия зрительных дисков | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| а-кетоадипиновая ацидурия | Декарбоксилаза а-кетоадипиновой кислоты | ± | ± | -- | ? | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Глютаровая ацидурия (тип I) | Глутарил-КоА-дегидрогеназа | - | + | - | - | - | АР | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Глютаровая ацидурия (тип II) | Дегидрогеназа среднецепочечно-го ацилКоА (?) | ч- | Гипогликемия | ? | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Орнитин | Гиперорнити не-мия (тип I) | Орнитиндекар-боксилаза | + | + | + | - | + | (АР) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Гиперортинемия (тип II) | Орнитинамино-трансфераза | Извилистая атрофия сосудистой оболочки и сетчатки глаза | АР | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Мочевинный цикл | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Карбамил-фосфат | Гипераммониемия (тип I) | Карбамилфос-фатсинтетаза I | + | + | + | - | + | АР Yf | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| N-Ацетил-глутамат | Гипераммониемия (тип IA) | N-Ацетилглута-матсинтетаза | ? | + | + | + | Л.\^ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Орнитин | Гипераммониемия (тип II) | Орнитинтранс-карбамилаза | ± | + | + | - | + | АР | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Цитруллин | Цитруллинемия | Аргининсукци-натсинтетаза | + | + | + | - | + | АР | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Аргинин-янтарная | Аргининянтар-ная ацидурия | Аргининсукци-наза | + | + | + | - | 4- | АР | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| кислота Аргинин | Аргининемия | Аргиназа | + | + | + | - | + | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| С разветвленной цепью | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Валин | Гипервалинемия | Валинамино-трансфераза | + | + | + | - | - | ? | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Лейцин, изолейцин | Гиперлейци ни -золейцинемия | Лейцинизолей-ци наминотранс -фераза | + | + | + | ? | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Валин, лейцин, изолейцин | Классическая разветвленно-це-почечная кетоаци-ДУрия | + | + | + | Запах кленового сиропа | АР | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Перемежающаяся разветвлен-но-цепочечная ке-тоацидурия | Дегидрогеназа кетокислот с разветвленной цепью | ± | + | + | АР | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Лейцин | Изовалериано-вая ацидемия | Изовалерил-КоА-Дегидрогеназа | ± | ± | + | + | ± | Запах пота ног | АР | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Плюс означает постоянный признак, плюс-минус-непостоянный, минус-его отсутствие, ?-неизвестно. Все это относится к проявлениям болезни у нелеченых больных.
2 АР - аутосомный рецессивный; (АР) - предположительно аутосомный рецессивный;ХС - сцепленный с Х-хромосомой. Обозначения в скобках относятся к группам комплементации. ацидурия) можно диагностировать in utero с помощью химического анализа или ДНК-ДНК-блотгибридизации с использованием культуры клеток амниотической жидкости. Далее в настоящей и следующей главах будут обсуждаться отдельные нарушения, обусловленные аминоацидопатиями.
Гиперфенилаланинемии
Определение. Гиперфенилаланинемии (см. табл. 306-1) обусловлены нарушением превращения фенилаланина в тирозин. Наиболее важной из них является фенилкетонурия, характеризующаяся повышенной концентрацией фенилаланина в крови, а также его побочных продуктов (особенно фенилпирувата, фенилацtтата, фениллактата и фенилацетилглютамина) в моче и выраженной отсталостью психического развития.
Этиология и патогенез. Любая из Гиперфенилаланинемии обусловливается снижением активности ферментного комплекса, называемого фенилаланингидроксилазой. В заметных количествах этот комплекс обнаружен только в печени и почках. Субстратами фермента служат фенилаланин и молекулярный кислород, а кофактором - восстановленный птеридин (тетрагидробиоптерин). Продукты ферментативной реакции - тирозин и дигидробиоптерин. Последний вновь превращается в тетрагидробиоптерин под действием другого фермента дигидроптеридинредуктазы. При классической фенилкетонурии активность апофермента гидроксилазы снижена почти до нуля, но ген гидроксилазы все же присутствует и не подвергается крупной перестройке или делеции. Доброкачественная гиперфенилаланинемия связана с менее выраженной недостаточностью фермента, а транзиторная гиперфенилаланинемия (иногда называемая транзиторной фенилкетонурией) обусловливается задержкой созревания апофермента гидроксилазы. Однако при двух вариантах фенилкетонурии стойкое нарушение гидроксилирующей активности определяется не дефектом апогидроксилазы, а отсутствием тетрагидробиоптерина. Недостаточность тетрагидробиоптерина может быть вызвана двумя причинами: блокадой синтеза биоптерина из его предшественников и недостаточностью дигидроптеридинредуктазы, восстанавливающей тетрагидробиоптерин из ди-гидробиоптерина.
Все варианты Гиперфенилаланинемии в целом встречаются с частотой примерно 1:10000 новорожденных. Классическая фенилкетонурия, на долю которой приходится почти половина всех случаев, представляет собой аутосомный рецессивный признак и широко распространена среди представителей европеоидной популяции и жителей Востока. Среди представителей негроидной популяции она встречается редко. Активность фенилаланингидроксилазы у облигатных гетерозигот ниже, чем в норме, но выше, чем у гомозигот. Гетерозиготные носители клинически здоровы, хотя концентрация фенилаланина в плазме у них обычно несколько повышена. Другие Гиперфенилаланинемии, по-видимому, также наследуются как аутосомный рецессивный признак.
Прямым следствием нарушения гидроксилирования являются накопление фенилаланина в крови и моче и снижение образования тирозина. У нелеченых лиц с фенилкетонурией и ее вариантами, обусловленными недостаточностью тетрагидробиоптерина, концентрация фенилаланина в плазме достигает уровня, достаточно высокого (более 200 мг/л) для активации альтернативных путей метаболизма с образованием фенилпирувата, фенилацётата, фениллактата и других производных, которые быстро подвергаются почечному клиренсу и выводятся с мочой. Уровень других аминокислот в плазме умеренно снижен, что объясняется, вероятно, торможением их всасывания в желудочно-кишечном тракте или нарушением реабсорбции из почечных канальцев в условиях избыточного содержания фенилаланина в жидких средах организма. Выраженное повреждение мозга может быть связано с рядом эффектов избытка фенилаланина: лишением мозга других аминокислот, необходимых для синтеза белка, нарушением образования или стабилизации полирибосом, снижением синтеза миелина и недостаточным синтезом норадреналина и серотонина. Фенилаланин представляет собой конкурентный ингибитор тирозиназы - ключевого фермента на пути синтеза меланина. Блокада этого пути наряду с уменьшением доступности предшественника меланина (тирозина) обусловливает недостаточную пигментацию волос и кожи.
Клинические проявления. У новорожденных никаких отклонений от нормы не отмечают. Однако оставленные без лечения дети с классической фенилкетонурией отстают в развитии, и у них обнаруживают прогрессирующие нарушения функций головного мозга. Большинство из них из-за гиперактивности и судорог, сопровождающих резкое отставание в психическом развитии, нуждаются в госпитализации в первые несколько лет жизни. Клинические признаки дополняются изменениями на электрокардиограмме, «мышиным» запахом кожи, волос и мочи (вследствие накопления фенилаланина) и склонностью к гипопигментации и экземе. В отличие от этого у детей, у которых диагноз был установлен сразу после родов и быстро начато лечение, все эти признаки отсутствуют. Детям с транзиторной гиперфенилаланинемией или доброкачественным ее вариантом не грозят какие-либо клинические последствия из тех, что отмечаются при классической фенилкетонурии у нелеченых больных. С другой стороны, дети с недостаточностью тетрагидробиоптерина находятся в наиболее неблагоприятных условиях. У них рано начинаются судороги, а затем развивается прогрессирующая дисфункция головного мозга и базальных ганглиев (ригидность мышц, хорея, спазмы, гипотензия). Несмотря на ранний диагноз и стандартное лечение, все они погибают в первые несколько лет жизни от вторичной инфекции.
Иногда нелеченые женщины с фенилкетонурией достигают зрелости и рожают. Более 90 % детей в этом случае отстают в психическом развитии, у многих из них выявляют другие врожденные аномалии, например микроцефалию, задержку роста и пороки сердца. Поскольку эти дети представляют собой гетерозиготы, а не гомозиготы по мутации, обусловливающей фенилкетонурию, клинические проявления у них следует отнести на счет повреждений, связанных с повышенной концентрацией фенилаланина у матери и воздействием избытка этой аминокислоты на протяжении внутриутробного периода.
Диагностика. У новорожденного концентрация фенилаланина в плазме может быть в пределах нормы при всех типах Гиперфенилаланинемии, но после начала кормления белком она быстро увеличивается и обычно уже на 4-й день превышает норму. Поскольку диагностику и начало диетических мероприятий необходимо осуществлять до того, как ребенок достигнет месячного возраста (если иметь в виду профилактику психического отставания), то в Северной Америке и Европе проводится скрининг большинства новорожденных с определением концентрации фенилаланина в крови по методу Гутри (ингибирование роста бактерий). Дети, у которых уровень фенилаланина повышен, подвергаются дальнейшему обследованию с использованием более чувствительных количественных флюорометрических или хроматографических методов. При классической фенилкетонурии и недостаточности тетрагидробиоптерииа концентрация фенилаланина, как правило, превышает. 200 мг/л. При транзиторной или доброкачественной Гиперфенилаланинемии она обычно ниже, хотя и выше цифр в контроле (менее 10 мг/л). Отличить классическую фенилкетонурию от ее доброкачественных вариантов помогают последовательные серийные определения концентрации фенилаланина в плазме как функции возраста и диетических ограничений. При транзиторной Гиперфенилаланинемии уровень этой аминокислоты нормализуется в течение 3-4 мес. При доброкачественной Гиперфенилаланинемии диетические ограничения сопровождаются более заметным снижением уровня фенилаланина в плазме, чем при классической фенилкетонурии. У каждого ребенка с гиперфенилаланинемией, у которого, несмотря на ранний диагноз и диетическое лечение, прогрессируют неврологические признаки, следует подозревать недостаточность тетрагидробиоптерина. Подтвердить диагноз этих вариантов, на долю которых приходится 1-5 % всех случаев фенилкетонурии, можно с помощью ферментативного метода с использованием культуры фибробластов. С терапевтической точки зрения, однако, более важен тот факт, что пероральное введение тетрагидробиоптерина позволяет отличать детей с классической фенилкетонурией (у которых при этом уровень фенилаланина не снижается) от больных с недостаточностью тетрагидробиоптерина (у которых концентрация фенилаланина в плазме резко уменьшается). В настоящее время классическую фенилкетонурию можно диагностировать пренатально по полиморфизму "длины рестрикционных фрагментов, идентифицируемому с помощью ДНК-ДНК-блотгибридизации.
Лечение. Именно при классической фенилкетонурии было впервые выявлено, что уменьшение накопления «виновного» метаболита предотвращает развитие клинической симптоматики. Это уменьшение достигается с помощью специальной диеты, в которой основная масса белка заменена на искусственную смесь аминокислот, содержащую лишь небольшое количество фенилаланина. Обогащая эту диету некоторым количеством натуральных продуктов, можно подобрать такое количество фенилаланина в ней, которое окажется достаточным для нормального роста, но недостаточным для существенного повышения уровня фенилаланина в крови. Обычно концентрацию фенилаланина поддерживают на уровне между 30-120 мг/л.
До тех пор, пока не появится уверенность в безопасности отмены диетического лечения в каком-либо возрасте, ограничения в питании следует продолжать. При транзиторной и доброкачественной формах гиперфенилаланинемии не требуется длительных диетических ограничений. С другой стороны, как уже отмечалось, состояние детей с недостаточностью тетрагидробиоптерина ухудшается, несмотря на ограничения фенилаланина в диете. Эффективность заместительного введения птеридинового кофактора находится в стадии изучения.
Гомоцистинурии
Гомоцистинуриями называют три биохимически и клинически разных нарушения (см. табл. 306-1), но каждое из них характеризуется увеличением концентрации серосодержащей аминокислоты гомоцистина в крови и моче. Наиболее частая форма заболевания обусловлена снижением активности цистатион-b-синтазы, фермента, принимающего участие в транссульфировании метионина в цистеин. Две другие формы обусловливаются нарушением конверсии гомоцистеина в метионин. Эта реакция катализируется гомоцистеинметилтетрагидрофолатметилтрансферазой и требует двух кофакторов - метилтетрагидрофолата и метилкобаламина (метилвитамин B12). От причины гомоцистинурии у некоторых больных зависит биохимическое и в ряде случаев клиническое состояние после обогащения диеты определенным витамином (пиридоксин, фолат или кобаламин).
Это особая, очень большая группа заболеваний, обнаружение и лечение которых является в настоящее время весьма актуальной проблемой вследствие их широкой распространенности и тяжелых нарушений физического и интеллектуального развития больных детей. Исследования, позволяющие правильно поставить диагноз, как правило, очень сложны и дорогостоящи. Проведение их возможно лишь в условиях крупных специализированных центров. Поэтому выделен особый контингент детей, в отношении которых данные исследования необходимо выполнить. К таким детям относятся:
- дети, у которых сочетаются умственная отсталость и нарушения зрения;
- дети, у которых имеется умственная отсталость и периодически возникают судорожные припадки;
- дети, у которых с самого рождения отмечается изменение цвета и запаха мочи;
- дети, у которых умственная отсталость сочетается с различными поражениями кожи.
Ниже представлены основные заболевания, обусловленные нарушениями обмена аминокислот в организме.
Фенилкетонурия у детей
Фенилкетонурия связана с нарушением обмена аминокислот, которые входят в состав гормонов щитовидной железы и надпочечников. В итоге в избытке образуется вещество фенилаланин, которое накапливается в организме и вызывает нарушения, связанные главным образом с поражением головного и спинного мозга. Несмотря на то что заболевание весьма распространено, оно практически никогда не встречается среди негров и евреев. Девочки и мальчики заболевают одинаково часто.
Очень часто больной ребенок рождается у совершенно здоровых родителей. Это обусловлено тем, что мать и отец ребенка, сами того не подозревая, являются носителями пораженного гена. Очень резко повышается вероятность появления больного ребенка в семье, где заключаются браки между родственниками.
Признаки фенилкетонурии
Появляются не сразу после рождения. До 2-6-месячного возраста ребенок производит впечатление вполне здорового. При достижении вышеуказанного возраста, когда в рационе появляются продукты, содержащие «запрещенную» аминокислоту, родители ребенка начинают замечать, что он стал вялым, снизилась его двигательная активность, стал пропадать интерес к игрушкам и окружающим людям. В ряде случаев ребенок, напротив, становится беспокойным, агрессивным, его часто тошнит и рвет, поражается кожа. В дальнейшем присоединяются судорожные припадки. После шестого месяца жизни становится заметным отставание его в физическом и психическом развитии, в дальнейшем отмечается снижение интеллекта вплоть до глубокой умственной отсталости, которая наблюдается более чем у половины всех больных. Известны, однако, случаи течения заболевания с сохранением нормального интеллекта. Данный факт трактуется специалистами как следствие того, что за развитие заболевания отвечают нарушения в нескольких разных генах, поэтому и степень выраженности его признаков может быть самой разнообразной. Очень богата при заболевании картина различных неврологических расстройств.
Физическое развитие ребенка также страдает, но не так сильно, длина тела немного уменьшена или нормальная. Весьма характерно некоторое уменьшение размеров головы за счет нарушения роста костей черепа, зубы у таких детей начинают прорезываться в очень позднем возрасте. Зачастую имеются пороки развития скелета и внутренних органов. Очень поздно ребенок усваивает основные двигательные навыки: ползание, сидение, стояние. В дальнейшем больной ребенок имеет очень своеобразное положение туловища и походку. При ходьбе его ноги широко расставлены и несколько согнуты в коленных суставах, голова и плечи при этом опущены. Шаги очень маленькие, ребенок покачивается из стороны в сторону. Расположение больного ребенка при сидении носит название «положение портного» - ноги его поджаты к туловищу в результате повышенного напряжения мышц.
Внешний вид больного ребенка также весьма характерен. Его волосы и кожа очень светлого цвета, так как в организме практически не содержится пигментов. Глаза светло-голубые. Вместе с мочой выделяются вредные продукты обмена веществ, в результате чего от ребенка исходит своеобразный, так называемый «мышиный» запах. У некоторых больных развиваются судорожные припадки, напоминающие таковые при эпилепсии. Однако в более позднем возрасте они полностью исчезают. Вообще, спектр неврологических нарушений при фенилкетонурии очень широк.
Наиболее часто наблюдаются нарушение координации движений, непроизвольные навязчивые движения, тряска пальцев рук, судороги в различных группах мышц, их подрагивание. Рефлексы на руках и ногах значительно повышены, иногда появляются рефлексы, не наблюдаемые в норме. При раздражении кожи на ней появляется яркая, долгое время сохраняющаяся красная или белая окраска. Ребенок часто потеет, кончики пальцев рук и ног его имеют синюшную окраску. Очень типичны для фенилкетонурии неврологические нарушения, известные в клинике под названием «салаамовы припадки». Они проявляются в виде периодических кивков и поклонов, во время которых ребенок разводит руки в стороны. Во время возникновения подобных приступов весьма велика вероятность получения травмы.
Многочисленные поражения отмечаются на коже ребенка, так как в результате отсутствия пигментов она является очень уязвимой к действию солнечных лучей. Поражения возникают в виде экземы, дерматита, часто появляются различные сыпи. Нарушения со стороны внутренних органов выявляются только в тех случаях, если имеются врожденные пороки их развития. Артериальное давление в большинстве случаев находится на очень низких значениях. Часто нарушается функция желудочно-кишечного тракта, появляются запоры.
Степень выраженности данных проявлений напрямую связана со степенью нарушения обмена веществ. Все вместе эти признаки выявляются только тогда, когда соответствующие ферменты вообще отсутствуют в организме. При частичном же нарушении работы ферментов проявления заболевания очень многообразны. Как правило, в той или иной степени сочетаются нарушение умственного и физического развития ребенка, неврологические нарушения и развитие характерных проявлений после приема пищи, содержащей большие количества фенилаланина. Никаких проявлений может и не быть вообще, в то время как результаты биохимических анализов свидетельствуют о наличии у ребенка заболевания.
Таковы основные проявления формы заболевания, известной в качестве фенилкетонурии первого типа. При втором типе заболевания намного более выражено отставание в интеллектуальном развитии ребенка, часто возникают судорожные припадки, ребенок постоянно беспокоен, очень возбудим, агрессивен. Рефлексы на руках и ногах сильно повышены, нарушено напряжение мышц, наступает полный паралич мышц рук и ног. Болезнь очень быстро развивается, и, достигнув возраста 2-3 лет, ребенок погибает.
Существует также разновидность заболевания и третьего типа, которая по своим признакам очень сильно походит на второй тип, только выявляется намного более тяжелая умственная отсталость, значительное уменьшение размеров черепа, сильнее нарушены движения в мышцах рук и ног.
В диагностике заболевания очень большое значение имеют различные лабораторные анализы, особенно определение содержания в крови фенилаланина. Все более широко в настоящее время применяются различные методы генетических исследований.
Лечение фенилкетонурии у детей
Состоит в предотвращении осложнений, связанных с заболеванием. Полноценная компенсация нарушенных обменных процессов возможна только в том случае, когда в максимально короткие сроки, желательно еще до рождения ребенка, поставлен правильный диагноз и начато адекватное лечение. С самых первых дней жизни из рациона ребенка исключаются все продукты, содержащие «запрещенную» аминокислоту.
Только этим мероприятием можно достигнуть положительного результата и дальнейшего нормального развития ребенка. Диета должна соблюдаться очень длительное время, как правило, не менее 10 лет.
Из дневного рациона ребенка полностью исключаются все продукты, богатые белковыми веществами: мясо, рыба, колбасы, яйца, творог, хлебобулочные изделия, крупы, бобовые, орехи, шоколад и т. д. Молочные продукты, овощи и фрукты употреблять разрешается, но только в небольших количествах и с учетом содержащегося в них фенилаланина.
Следует учитывать что данная аминокислота все же является незаменимой в организме и минимальные потребности в ней должны быть полностью удовлетворены, иначе это приведет к еще более глубоким нарушениям развития ребенка, чем само заболевание. Так как большинство продуктов питания ребенку противопоказано, то в течение очень длительного времени он обречен на употребление в пищу только специальных продуктов, выпускаемых как за границей, так и в России. С первых дней жизни ребенка запрещено кормить грудью, он должен получать только специально разработанные для этих больных смеси.
Диета для более старших детей должна составляться только врачом-специалистом. При этом учитывается не только количество фенилаланина в продукте, но и возраст ребенка, его рост, масса, индивидуальные потребности в питательных веществах и энергии.
Белки в организм ребенка поступают почти исключительно в составе вышеуказанных специализированных продуктов питания. Потребность в жирах удовлетворяется в основном за счет сливочного и растительных масел. Проще обеспечить необходимое количество углеводов. С этой целью ребенку разрешается употреблять в пищу различные фрукты, овощи, соки, сахар, продукты, содержащие крахмал. Минеральные вещества и микроэлементы поступают в организм почти исключительно за счет специализированных продуктов.
Следует помнить, что их вкус и запах могут приводить к снижению аппетита ребенка. У некоторых детей после приемов такой пищи развивается тошнота, рвота, в дальнейшем ребенок капризничает и отказывается от кормлений. В этих случаях допускается исключение смеси из рациона на небольшой промежуток времени. Диета ребенка становится намного более разнообразной после достижения им трех месяцев жизни, когда разрешается давать фруктовые соки, через полмесяца вводится фруктовое пюре. Еще через месяц подходят сроки введения первого прикорма в виде овощного пюре или консервов, но без содержания молочных продуктов. В полгода ребенок уже может принимать в пищу кашки, но приготовленные из протертого саго или безбелковой крупки, кисель. Затем рацион расширяют введением муссов.
У больных детей, находящихся на втором году жизни, питание в очень значительной степени отличается от такового у здоровых. В суточном рационе основное место принадлежит различным овощам и фруктам. Применяются специальные диеты без содержания белков, которые включают в себя безбелковые макаронные изделия, саго, безбелковые крупки, кукурузный крахмал, растительный маргарин, сметану. Из продуктов, содержащих сахар, разрешено употребление меда, варенья, джема.
При соблюдении соответствующей диеты необходимым условием является постоянный контроль содержания фенилаланина в крови. При его повышении диетические рекомендации нуждаются в пересмотре. При выявлении заболевания, когда только что начата его терапия, такие исследования необходимо проводить не реже одного раза в неделю, а в дальнейшем, при нормализации состояния ребенка,- не реже одного раза в месяц. При достижении ребенком более старшего возраста и стойкой нормализации его состояния лабораторные анализы можно проводить реже.
Постепенно отменять диету можно только при достижении ребенком возраста десяти лет. В дальнейшем все эти дети находятся под наблюдением соответствующих специалистов в поликлинике. Производится периодическая оценка их умственного и физического развития.
Кроме диетических рекомендаций, ребенку назначается медикаментозное лечение, которое включает в себя препараты кальция, фосфора, железа, витамины, особенно группы В, препараты, улучшающие передачу импульсов в нервной системе, улучшающие обменные процессы. Назначается комплекс лечебной физкультуры. С ребенком, имеющим признаки умственной отсталости, проводится работа при участии опытных педагогов.
Девочкам, в дальнейшем планирующим иметь беременность, соблюдение диеты необходимо вплоть до беременности и во время нее. Эти мероприятия значительно повышают вероятность рождения здорового ребенка.
Прогноз . Полностью определяется своевременностью постановки диагноза и начала лечения. Наиболее неблагоприятно протекают второй и третий типы заболевания, так как при них диета оказывается практически неэффективной.
Гистидинемия
Впервые выделена в виде самостоятельного заболевания в 1961 г. Нарушен обмен аминокислоты гистидина, который в основном происходит в коже и печени. Заболевание может быть распространено среди разных групп детей с различной частотой.
Причины и механизм развития гистидинемии
В результате нарушения расщепления гистидина он накапливается в органах и тканях, в основном вызывая поражение головного мозга. Выделяется несколько разновидностей заболевания, основными из которых являются:
1) наиболее часто встречаемая форма, при которой обмен аминокислоты нарушается как в коже, так и в печени;
2) нарушение обмена только в печени при его сохранности в коже. Заболевание в этом случае протекает в более легкой форме, так как частично обмен сохранен;
3) неполное нарушение обмена в печени и коже. Заболевание также протекает относительно легко.
Признаки гистидинемии
Первые признаки заболевания могут появляться в различном возрасте. Они могут возникнуть как у новорожденного ребенка, так и во время полового созревания. Заболевание весьма многолико по своим проявлениям. У ребенка может выявляться очень глубокая задержка умственного развития, но могут и отсутствовать какие-либо проявления и в дальнейшем так и не возникнуть в течение последующей жизни. Нарушения психического развития выявляются у ребенка еще в очень раннем возрасте. Они проявляются в виде возникающих судорог, потери двигательных навыков, ребенок перестает проявлять интерес к игрушкам и окружающим людям. В дальнейшем задержка умственного развития наблюдается всегда. Она может быть выражена в незначительной степени, а может доходить практически до крайних значений. Психические расстройства проявляются в том, что у ребенка очень часто наблюдается смена настроения, чаще всего он бывает возбужден и агрессивен, нарушаются поведение, способность сосредоточиться на каком-либо предмете. У большей части больных отмечается нарушение речи, зачастую даже при нормальном умственном развитии.
Характерно то, что среди больных детей чаще встречаются русые с голубыми глазами, чем темные с карими. Поэтому у врачей возникают трудности при проведении дифференцировки заболевания от фенилкетонурии.
Основными дополнительными методами, помогающими в диагностике, являются биохимические лабораторные анализы. Возможна диагностика еще до рождения ребенка.
Лечение гистидинемии
Как и при других заболеваниях, связанных с нарушением обмена веществ, при гистидинемии самым важным методом лечения является диетотерапия. С самого рождения из диеты исключаются все продукты, содержащие аминокислоту гистидин. Но так как данное вещество является незаменимым для детского организма, то минимальная потребность в нем все же должна удовлетворяться.
К счастью, продуктом, содержащим небольшие количества гистидина и рекомендуемым детям в грудном периоде, является молоко матери. При отсутствии такового можно давать специальные смеси для кормления, кобылье и соевое молоко. Фрукты и овощи в основном содержат углеводы, поэтому являются «безопасными» продуктами и могут даваться так же, как и здоровым детям. В качестве первого дополнительного блюда для ребенка предпочтительны овощи. На втором полугодии жизни, когда ребенку начинают давать мясные продукты, больные дети должны получать их в очень ограниченных количествах. Правильность диеты оценивается по самочувствию ребенка и показателям лабораторных анализов.
Особенно нежелательны в рационе ребенка такие продукты, как говядина, куриное мясо, яйца, коровье молоко, творог, сыр, горох, ячмень, рожь, пшеничная мука, рис.
Под воздействием диетотерапии судороги очень быстро перестают беспокоить ребенка. Но нарушения речи и умственная отсталость таким образом не исправляются.
Возможно и лечение медикаментозными препаратами, но оно не устраняет причину заболевания, воздействуя лишь на те или иные его проявления.
Прогноз в большинстве случаев благоприятный и определяется своевременностью диагностики и лечения.
Болезнь Хартнупа
Открыта в 1956 г. Связана с нарушением всасывания аминокислоты триптофана в кишечнике. Распространена довольно широко, но проявляется далеко не у всех больных.
Признаки болезни Хартнупа
В первую очередь обращают на себя внимание поражения кожных покровов, похожие на таковые при дефиците витаминов группы В. Часто возникают аллергические поражения кожи на действие солнечных лучей. Весьма разнообразны нарушения со стороны нервной системы. Отмечается подергивание глазных яблок, дрожание пальцев рук при работе с мелкими предметами, нарушения нормального напряжения мышц рук и ног, движений в них, координации движений, связанной с поражением мозжечка.
При постановке диагноза руководствуются данными лабораторных исследований: биохимического анализа крови, мочи.
Лечение болезни Хартнупа
Лечение складывается в основном из лечебной диеты. В рационе ребенка следует ограничить количество белковосодержащих продуктов. Увеличивают количество потребляемых фруктов. Из медикаментозных методов назначают введение витаминных препаратов различных групп. Необходимо беречь кожу ребенка от попадания прямых солнечных лучей.
Центральное место в межуточном обмене белков занимает реакция переаминирования , как основной источник образования новых аминокислот. Нарушение переаминирования может возникнуть в результате недостаточности в организме витамина B 6 . Это объясняется тем, что фосфорилированная форма витамина B 6 - фосфопиродоксаль является активной группой трансаминаз - специфических ферментов переаминирования между амино - и кетокислотами. Беременность, длительный прием сульфаниламидов тормозят синтез витамина B 6 и могут послужить основой нарушения обмена аминокислот. Наконец, причиной снижения активности переаминирования может послужить угнетение активности трансаминаз вследствие нарушения синтеза этих ферментов (при белковом голодании), либо нарушения регуляции их активности со стороны ряда гормонов.
Процессы переаминирования аминокислот тесно связаны с процессами окислительногодезаминирования , в ходе которого осуществляется ферментативное отщепление аммиака от аминокислот. Дезаминирование определяет как образование конечных продуктов белкового обмена, так и вступление аминокислот в энергетический обмен. Ослабление дезаминирования может возникнуть вследствие нарушения окислительных процессов в тканях (гипоксия, гиповитаминозы C, PP, B 2). Однако, наиболее резкое нарушение дезаминирования наступает при понижении активности аминооксидаз, либо вследствие ослабления их синтеза (диффузное поражение печени, белковая недостаточность), либо в результате относительной недостаточности их активности (увеличение содержания в крови свободных аминокислот). Следствием нарушения окислительного дезаминирования аминокислот будет ослабление мочевинообразования, увеличение концентрации аминокислот и увеличение выведения их с мочой - аминоацидурия.
Межуточный обмен ряда аминокислот совершается не только в форме переаминирования и окислительного дезаминирования, но и путем их декарбоксилирования (потеря CO 2 из карбоксильной группы) с образованием соответствующих аминов, получивших название "биогенные амины". Так, при декарбоксилировании гистидина образуется гистамин, тирозина - тирамин, 5-гидрокситриптофана - серотин и т.д. Все эти амины биологически активны и оказывают выраженное фармакологическое действие на сосуды.
ПОДАГРА -типовая форма патологии пуринового обмена,характеризующаяся хроническим повышением содержания в крови мочевой кислоты,отложением избытка её солей в органах, тканях, суставах,уратной нефропатией, нефро- и уролитиазом.
Проявления подагры : Постоянно повышенная концентрация мочевой кислоты в плазме крови и моче;Воспаление различных суставов (чаще моноартриты); Лихорадка; Сильная боль в зоне накопления уратов (может иметь характер длительных эпизодов: до 2-3 сут); Повторное появление тофусов; Признаки почечной недостаточности; Нефро- и уролитиаз, рецидивирующие пиелонефриты; Изменения в почках завершаются нефросклерозом, почечной недостаточностью, уремией.
Патогенез.
Нарушения углеводного обмена, гипо- и гипергликемия, их причины и виды. Экспериментальные модели недостаточности инсулина.
1. Гипогликемия - снижение уровня глюкозы в крови менее 3,5 ммоль/л:
1. Алиментарная (через 3-5 ч после употребления большого количества углеводов, инсулина).
2. Тяжелая физическая работа.
3. У кормящих женщин.
4. Нейрогенная (при возбуждения - гиперинсулинемия).
5. При заболеваниях:
а) сопровождающихся усилением функции поджелудочной железы (инсулома, аденома, рак);
б) передозировке инсулина при лечении сахарного диабета;
в) поражение печени;
г) снижение инкреции контринсулярных гормонов – глюкагон, кортизон, адреналин, соматотропин (гипофункция коры надпочечников; передней доли гипофиза, щитовидной железы);
д) поражение ЖКТ;
е) голодании.
6. При опухолях гипоталамуса, гипофункции гипофиза, Аддисоновой болезни.
Гипогликемический синдром (глюкоза в крови менее 3,3 ммоль/л):
Чувство голода
Сонливость, слабость
Кратковременное беспокойство, агрессивность
Тахикардия
Потливость, дрожь, судороги
Амнезия, афазия
Потеря сознания (кома гипогликемическая, глюкоза крови менее 2,5 ммоль/л)
Учащение дыхания и пульса
Расширенные зрачки
Напряжены глазные яблоки
Непроизвольные мочеиспускания и дефекации.
1-я помощь:
В/в 60-80 мл 40% глюкозы
Сладкий чай при возвращении сознания
При снижении уровня глюкозы в крови ниже 2,5 ммоль/л возможно развитие гипогликемической комы.
Гипергликемия - повышение глюкозы в крови более чем на 5,7 ммоль/л:
1. Алиментарная - через 1-1,5 ч после приема большого количества углеводов.
2. Нейрогенная - эмоциональное возбуждение (быстропроходящее).
3. Гормональная:
а) при абсолютной или относительной недостаточности островкового аппарат поджелудочной железы:
Абсолютная - из-за уменьшения выработки инсулина
Относительная - из-за уменьшения количества рецепторов к инсулину на клетках
б) при заболеваниях гипофиза (увеличение СТГ и АКТГ)
в) опухоль мозгового слоя надпочечников (феохромоцитома) - выброс адреналина
г) избыточное содержание в крови глюкагона, тиреоидина, глюкокортикоидов, сомототропина и кортикотропина.
Гликокотрикоиды принимают участие в механизме возникновения гипергликемии при сахарном диабете и болезни Иценко-Кушинга.
4. Выделительная - если глюкозы более 8 ммоль/л, она появляется в моче:
При недостаточной функции поджелудочной железы
При недостатке ферментов фосфорилирования и дефосфорилирования в почках
При инфекционных и нервных заболеваниях.
5. Раздражение серого бугра гипоталамуса, чечевичного ядра и полосатого тела базальных ядер большого мозга.
6. При болевых ощущениях; во время приступов эпилепсии.
Замедление скорости гексокиназной реакции, усиление гликонеогенеза и повышение активности глюкозо-6-фосфатазы являются главными причинами диабетической гипергликемии .
Проявления:
Сухость кожи и слизистых
Зуд кожи
Полиурия.
Значение:
Кратковременная гипергликемия - приспособительной значение.
Постоянная - потеря углеводов и вредное последствие.
2. Основные сведения об этиологии и патогенезе сахарного диабета стали известны благодаря опытам на животных. Первая экспериментальная модель его была получена Мерингом и Минковским (1889) путем удаления у собак всей или большей части (9/10) поджелудочной железы.
Эта форма экспериментального диабета характеризовалась всеми признаками, наблюдающимися у человека, но протекала более тяжело; всегда осложнялась высокой кетонемией, жировой инфильтрацией печени, развитием диабетической комы. В результате удаления всей поджелудочной железы организм страдал не только от инсулиновой недостаточности, но и от дефицита пищеварительных ферментов.Широкое распространение получила модель аллоксанового диабета, возникающего при введении животным аллоксана. Это вещество избирательно повреждает |3-клетки панкреатических островков, в связи с чем развивается инсулиновая недостаточность различной тяжести. Другим химическим веществом, вызывающим сахарный диабет, является дитизон, связывающий цинк, участвующий в депонировании и секреции инсулина. Повреждает панкреатические островки антибиотик стрептозотоцин. Сахарный диабет у животных может быть получен с помощью антител к инсулину. Такой диабет возникает как при активной, так и пассивной иммунизации.
Экспериментальный диабет развивается также при введении контринсулярных гормонов. Так, после длительного введения гормонов передней доли гипофиза (соматотропина, кортикотропина), как отмечено выше, может развиваться гипофизарный диабет. Введением гликокортикоидов можно добиться развития стероидного диабета.
Сахарный диабет, его виды. Нарушения углеводного и других видов обмена и физиологических функций при сахарном диабете. Диабетические комы (кетоацидотическая, гиперосмолярная), их патогенетические особенности.
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ -заболевание, которое характеризуется нарушением всех видов метаболизма ирасстройством жизнедеятельности организма;развивается в результате гипоинсулинизма (т.е. абсолютной или относительной инсулиновой недостаточности).
Первичные формы сахарного диабета . Первичные формы СД характеризуются отсутствием у пациента каких-либо определённых заболеваний, вторично приводящих к развитию диабета. Выделяют две разновидности первичного СД:
Инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД);
Инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД).
Вторичные формы сахарного диабета . Вторичные формы СД характеризуются наличием у пациента какой-либо основной болезни или патологического состояния, повреждающих поджелудочную железу, а также действие на неё физических или химических факторов. Это приводит к возникновению СД. К таким болезням, патологическим состояниям и факторам относятся:
Заболевания, поражающие ткань поджелудочной железы (например, панкреатит).
Другие болезни эндокринной системы (например, семейный полиэндокринный аденоматоз).
Воздействие на поджелудочную железу химических или физических агентов.
Сахарный диабет типов I и II.
В более ранних классификациях выделяли СД типов I и II. Эти обозначения вначале применяли как синонимы ИЗСД и ИНСД соответственно
Инсулиновая недостаточность сопровождается нарушением всех видов обмена веществ в организме, прежде всего углеводного, проявлением чего является гипергликемия и гликозурия.
Основными причинами гипергликемии являются: замедление гексокиназной реакции (→ замедление образования глюкозо-6-фосфата→ замедление синтеза гликогена, пентозофосфатного пути и гликолиза), усиление гликонеогенеза (недостаток Г-6-Ф компенсируется реакцией гликонеогенеза) и повышением активности Г-6-Ф (→ повышение глюкозообразования в печени и понижение образования гликогена).
Гипергликемия и нарушение процессов фосфорилирования и дефосфорилирования глюкозы в канальцах нефрона приводят к гликозурии . Повышение осмотического давления мочи приводит к полиурии , которая приводит к обевоживанию организма и к усиленной жажде (полидипсия ).
Нарушения обмена жиров : ожирение печени (из-за повышенного липолиза и поступления жирных кислот в печень, повышенное образование кетоновых тел)
Нарушение белкового обмена : угнетение анаболических процессов, усиление катаболизма белков с использованием дезаминированных аминокислот для гликонеогенеза → отрицательный азотистый баланс.
Осложнения: Диабетическая кома = гиперкетонемическая= гипергликемическая. (возникает из-за интоксикации организма кетоновыми телами.) Характеризуется потерей сознания, дыханием типа Куссмауля, снижением артериального давления. Кома может развится при отсутствии кетоновых тел, но при гиперкликемии 50 ммоль/л и выше.
Диабетический кетоацидоз . Диабетический кетоацидоз характерен для ИЗСД. Кетоацидоз и кетоацидоти-ческая кома относятся к числу основных причин смерти пациентов с диабетом.
Причины: Недостаточное содержание в крови инсулина и/или его эффектов и Повышение концентрации и/или выраженности эффектов контринсу-лярных гормонов (глюкагона, катехоламинов, СТГ, кортизола, тирео-идных).
Механизм развития включает несколько звеньев: существенная активация глюконеогенеза, протекающая на фоне стимуляции гликогенолиза, протеолиза и липолиза; нарушение транспорта глюкозы в клетки, ведущее к нарастанию гипергликемии; стимуляция кетогенеза с развитием ацидоза.
Гиперосмолярная кома . Гиперосмолярная некетоацидотическая (гипергликемическая) кома наиболее характерна для пожилых пациентов с ИНСД. Гиперосмолярная кома развивается существенно медленнее, чем кетоацидотическая. Однако летальность при ней выше.
Введение…………………………………………………………………………..3
1.Наследственные болезни обмена аминокислот………………………………4
2. Наследственные нарушения обмена аминокислот…………………………..5
3. Фенилкетонурия………………………………………………………………..6
4. Клинические симптомы у больных фенилкетонурией………………………8
5. Гомоцистинурия………………………………………………………………11
6. Гистидинемия…………………………………………………………………15
7. Наследственные нарушения обмена триптофана…………………………...17
8. Галактоземия…………………………………………………………………..19
9. Недостаточность лактазы…………………………………………………….22
10. Врожденные нарушения обмена гликогена………………………………..24
Заключение……………………………………………………………………….33
Список литературы………………………………………………………………34
Введение
В последние десятилетия научный прогресс в области клинической и молекулярной генетики, биохимии позволил выявить обширную группу “новых” болезней детского возраста, связанных с нарушением обмена веществ. Патологии обмена веществ у взрослых и детей могут быть обусловлены наследственными дефектами обмена нуклеиновых кислот, врожденной недостаточностью ферментов, отвечающих за синтез и распад аминокислот, нарушениями обмена органических кислот, дефицитом жирных кислот и др. Клинический диагноз врожденных нарушений обмена веществ может представлять определенные трудности. Одна из трудностей ранней диагностики заключается в том, что в период новорожденности у этих детей нет специфических расстройств, а поздние проявления фенотипически схожи с заболеваниями ненаследственного генеза. Вторая особенность состоит в том, что для наследственных заболеваний обмена веществ характерен клинический полиморфизм, обусловленный генетической гетерогенностью. Это объясняется наличием множественных изоаллельных мутаций и возможностью возникновения мутаций в разных генах.
Клинические проявления наследственных болезней обмена веществ во многом определяются поражением нервной системы (особенно при нарушениях обмена аминокислот, липидов и кислых гликозамино-гликанов), что в свою очередь, усиливает имеющиеся нарушения и усугубляет тяжесть клинических проявлений заболевания. Для диагностики наследственных болезней важен анализ неврологических симптомов, особенно на ранних стадиях развития, и разграничение их от фенокопий - заболеваний ненаследственной природы со сходной клинической картиной.
Наследственные болезни обмена аминокислот
Роль аминокислот для организма человека чрезвычайно велика. Аминокислоты являются основными структурными элементами белков, необходимы для синтеза иммуноглобулинов, гормонов, служат источником энергии. Каждый фермент или белок имеет специфические свойства и функции, которые определяют и регулируют сложные обменные процессы и развитие организма.
Часть аминокислот не может синтезироваться в организме человека. Это незаменимые аминокислоты: триптофан, фенилаланин, метионин, лизин, лейцин, изолейцин, валин и треонин. В детском возрасте к их числу относится гистидин, т.к. организм ребенка не может синтезировать эту аминокислоту в необходимых для нормального роста количествах. Клетки растущих тканей содержат аминокислоты в высоких концентрациях, что является свидетельством высокой интенсивности процессов транспорта аминокислот через клеточные мембраны.
Для обеспечения нормального роста и развития важно не только количество поступающих аминокислот, но и их соотношение. При избытке или недостатке аминокислот развиваются явления аминокислотного дисбаланса. Например, избыток лейцина в пище тормозит рост организма, метионина- вызывает токсическое поражение нервной системы, цистина- способствует развитию жировой инфильтрации печени.
Таким образом, нарушения метаболизма аминокислот приводят к нарушению нормального функционирования организма человека.
Наследственные нарушения обмена аминокислот
1. Наследственные нарушения обмена аминокислот, сопровождающиеся увеличением их концентрации в крови и моче: фенилкетонурия, гистидинемия, триптофанурия, болезнь "кленового сиропа", орнитинемия, цитруллинемия и др. Наследование, в основном, по аутосомно-рецессивному типу. В основе развития заболеваний лежит нарушение синтеза или структуры тех или иных ферментов.
2. Наследственные нарушения обмена аминокислот, сопровождающиеся увеличением их выделения с мочой без изменения уровня в крови: гомоцистинурия, гипофосфатазия и др. При данных энзимопатиях нарушено обратное всасывание в почках, что приводит к увеличению их содержания в моче.
3. Наследственные нарушения систем транспорта аминокислот: цистинурия, триптофанурия, болезнь Гартнепа и др. К этой группе относятся энзимопатии, развитие которых обусловлено снижением реабсорбции аминокислот в почках и кишечнике.
4. Вторичные гипераминоцидурии: синдром Фанкони, фруктоземия, галактоземия, болезнь Вильсона-Коновалова и др. При данных состояниях возникает вторичная генерализованная гипераминоацидурия в результате вторичных тубулярных нарушений.
Фенилкетонурия (ФКУ)
Впервые описана в 1934 г. Folling под названием "фенилпировиноградная имбецильность". Тип наследования - аутосомнорецессивный. Частота заболевания составляет 1:10000- 1:20000 новорожденных. Пренатальный диагноз возможен при использовании генетических зондов и биопсии ворсин хориона.
К развитию классической клинической картины при ФКУ приводит недостаточность фенилаланингидроксилазы и недостаточность редуктазы дигидроптерина- 2-го фермента, обеспечивающего гидроксилирование фенилаланина. Их недостаток приводит к накоплению фенилаланина (ФА) в жидких средах организма (схема 1). Как известно, ФА относится к незаменимым аминокислотам. Поступающий с продуктами питания и не используемый для синтеза белка, он распадается по тирозиновому пути. При ФКУ наблюдается ограничение превращения ФА в тирозин и, соответственно, ускорение его превращения в фенилпировиноградную кислоту и другие кетоновые кислоты.
Схема 1. Варианты нарушений метаболизма фенилаланина.
Существование различных клинико-биохимических вариантов ФКУ объясняется тем, что фенилаланингидроксилаза является частью мультиферментной системы.
Различают следующие формы ФКУ:
1.Классическая
2.Скрытая.
3.Атипичная.
Развитие атипичных и скрытых форм ФКУ связывают с недостаточностью фенилаланинтрансаминазы, тирозинтрансаминазы и оксидазы парагидроксифенилпировиноградной кислоты. Атипичная ФКУ обычно не сопровождается поражением нервной системы в результате позднего развития ферментативного дефекта.
У женщин с фенилкетонурией возможно рождение детей с микроцефалией, задержкой умственного развития, нарушениями развития мочевыделительной системы, поэтому необходимо назначение диетотерапии во время беременности.
