Множественная лекарственная устойчивость при туберкулезе. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению туберкулеза органов дыхания с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя

ЛЕКАРСТВЕННАЯ УСТОЙЧИВОСТЬ ВОЗБУДИТЕЛЯ ТУБЕРКУЛЕЗА И ПРИЧИНЫ ЕЕ ВОЗНИКНОВЕНИЯ

ОСНОВНЫЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПО ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ МБТ

Лекарственно-устойчивый туберкулез (ЛУ-ТБ) - это случай туберкулеза, вызванный штаммом возбудителя туберкулеза, проявляющим in vitro устойчивость к одному или нескольким ПТЛС.

По степени выраженности лекарственной устойчивости выделяют монорезистентность, полирезистентность, множественную лекарственную устойчивость и широкую лекарственную устойчивость возбудителя туберкулеза.

Монорезистентность - лекарственная устойчивость (нечувствительность) МБТ к одному ПТЛС первого ряда.

Полирезистентность - это форма ЛУ-ТБ, которая проявляется устойчивостью к двум и более ПТЛС первого ряда, исключая случай МЛУ-ТБ (то есть, если в перечень устойчивых препаратов не входит одновременно изониазид и рифампицин).

Множественная лекарственная устойчивость (МЛУ ) это форма ЛУ-ТБ, при которой микобактерии туберкулеза всегда имеют устойчивость как минимум к изониазиду и рифампицину, с или без устойчивости к другим ПТЛС.

Широкая лекарственная устойчивость (ШЛУ) представляет собой форму МЛУ-ТБ с устойчивостью как минимум к рифампицину и изониазиду, плюс к любому из фторхинолонов, плюс к одному из инъекционных лекарственных средств II ряда (канамицину, амикацину или капреомицину).

Лечение пациентов с ШЛУ-ТБ отличается от алгоритма лечения пациентов с МЛУ-ТБ сложностью в подборе ПТЛС. Выделение ШЛУ-ТБ как отдельной формы обусловлено более тяжелым течением заболевания и худшим прогнозом в сравнении с МЛУ-ТБ.

В зависимости от наличия или отсутствия предыдущего приема ПТЛС выделяют первичную и приобретенную лекарственную устойчивость МБТ.

Лекарственная устойчивость у пациентов, ранее не получавших лечение ТБ (первичная лекарственная устойчивость ): устойчивость штамма выделенного от пациента, который ранее никогда не лечился противотуберкулезными лекарственными средствами или лечился меньше одного месяца. Первичный ЛУ-ТБ развивается, если пациент инфицирован резистентными МБТ.

Лекарственная устойчивость у пациентов, ранее получавших лечение ТБ (приобретенная или вторичная лекарственная устойчивость ) - это устойчивость МБТ к одному или нескольким ПТЛС, которая регистрируется у пациентов, получавших ранее лечение от туберкулеза продолжительностью не менее 1 месяца. Приобретенный ЛУ-ТБ развивается у пациента, больного ТБ, в процессе неадекватного лечения противотуберкулезными лекарственными средствами.

Продолжение проведения неадекватной химиотерапии пациентов, инфицированных лекарственно-устойчивыми штаммами, вызывает дальнейшее развитие устойчивости к назначенным ПТЛС. Подобный феномен получил название «амплификационный эффект» неадекватной химиотерапии. Пациенты, у которых развилась устойчивость к одному ПТЛС, более подвержены дальнейшему приобретению устойчивости (таким образом, штаммы могут последовательно стать устойчивыми к нескольким лекарственным средствам).

Эпидемиологическое значение пациентов, больных туберкулезом с лекарственной устойчивостью и, особенно, с МЛУ-ТБ, заключается, прежде всего, в том, что они остаются заразными более длительное время, возможности лечения ограничены, и поэтому такие пациенты представляют собой наиболее опасный источник туберкулезной инфекции, в значительной мере определяя уровень инвалидности и смертности от туберкулеза.

ПРИЧИНЫ РАЗВИТИЯ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ ВОЗБУДИТЕЛЯ ТУБЕРКУЛЕЗА

Факторы (причины) развития ЛУ МБТ	Непосредственные причины развития устойчивости
Организационные	Несоблюдение инструкции по химиотерапии туберкулеза Использование нестандартизованных схем химиотерапии или неправильной дозировки ПТЛС Отсутствие преемственности в проведении химиотерапии туберкулеза между различными ведомствами или противотуберкулезными организациями Свободный бесконтрольный и безрецептурный доступ к ПТЛС, нерегулярные поставки, плохое качество лекарств или неправильное их хранение Запоздалое выявление лекарственно- устойчивого ТБ, что приводит к продлению сроков передачи инфекции, заражению и заболеванию окружающих первичным ЛУ- ТБ Отсутствие или низкое качество работы бактериологической лаборатории, проводящей тестирование на наличие ЛУ МБТ, и проведение лечения не в соответствии с ТЛЧ Недостаточная санитарно-просветительная работа с пациентами
Медицинские	Неквалифицированный подбор схемы химиотерапии Нарушение всасывания лекарственных средств в кишечнике
Социальные (личностные)	Наличие большого удельного веса среди пациентов, больных ТБ, социально-дезадаптированных лиц, с трудностями в завершении курса лечения Пациенты, больные хроническим алкоголизмом и наркоманиями, которые не соблюдают предписанный режим лечения, и когда лечение под непосредственным контролем не обеспечено

В.Ю. Мишин

Лекарственная устойчивость к противотуберкулезным препаратам является одним из самых значимых проявлений изменчивости МБТ.

По классификации ВОЗ (1998) МБТ могут быть: монорезистентные - к одному противотуберкулезному препарату; полирезистентные - к двум и более противотуберкулезным препаратам, но не к сочетанию изониазида и рифампицина (самые эффективные лекарства, обладающие бактерицидным действием на МБТ); множественно-лекарственно-резистентные - как минимум к сочетанию изониазида и рифампицина;

По клинической классификации В.Ю. Мишина (2000), больных, выделяющих МБТ, делят на четыре группы:

больные, выделяющие МБТ, чувствительные ко всем противотуберкулезным препаратам;
больные, выделяющие МБТ, устойчивые к одному противотуберкулезному препарату;
больные, выделяющие МБТ, устойчивые к двум и более противотуберкулезным препаратам, но не к сочетанию изониазида и рифампицина;
больные, выделяющие множественно-устойчивые МБТ как минимум к изониазиду и рифампицину, которые подразделяются на две подгруппы:

больные, выделяющие МБТ, устойчивые к изониазиду и рифампицину в сочетании с другими основными противотуберкулезными препаратами: пиразинамидом, этамбутолом и/или стрептомицином;
больные, выделяющие МБТ, устойчивые к изониазиду и рифампицину в сочетании с другими основными и резервными противотуберкулезными препаратами: канамицином, этионамидом, циклосерином, ПАСК и/или фторхинолонам.

Основными механизмами развития лркарственной устойчивости МБТ к противотуберкулезным препаратам являются мутации в гене, ответственном за синтез белка-мишени действия препарата, или гиперпродукция метаболитов, инактивирующих препарат.

В большой и активно размножающейся микобактериальной популяции всегда имеется небольшое количество лекарственно-устойчивых спонтанных мутантов в соотношении: 1 клетка мутант на 10 8 устойчивых к рифампицину; 1 клетка мутант на 10 5 - к изониазиду, этамбутолу, стрептомицину, канамицину, фторхинолонам и ПАСК; 1 мутант на 10 3 - к пиразинамиду, этионамиду, кацреомицину и циклосерину.

С учетом того, что в каверне величина микобактериальной популяции составляет 10 8 , там имеются мутанты ко всем противотуберкулезным препаратам, в то время как в очагах и осумкованных казеозных фокусах - 10 5 . Поскольку большинство мутаций специфичны для отдельных препаратов, спонтанные мутанты, как правило, устойчивы только к одному препарату. Это явление называют эндогенной (спонтанной) лекарственной устойчивостью МБТ.

При проведении правильной химиотерапии мутанты практического значения не имеют, но в результате неправильного лечения, когда больным назначают неадекватные режимы и сочетания противотуберкулезных препаратов и не дают оптимальные дозы при расчете мг/кг массы тела больного, изменяется соотношение между количеством лекарственно-устойчивых и чувствительных МБТ.

Происходит естественный отбор лекарственно-устойчивых мутантов к противотуберкулезным препаратам при неадекватной химиотерапии, что при длительном воздействии может вести к изменению генома МБТ клетки без обратимости чувствительности. В этих условиях происходит размножение главным образом лекарственно-устойчивых МБТ, эта часть бактериальной популяции увеличивается. Это явление определяется как экзогенная (индуцированная) лекарственная устойчивость.

К настоящему времени изучены практически все гены МБТ, контролирующие лекарственную устойчивость к противотуберкулезным препаратам:

Рифампицин воздействует на ДНК-зависимую РНК-полимеразу (ген гроВ). Устойчивость к рифампицину в подавляющем большинстве случаев (более 95% штаммов) связана с мутациями в сравнительно небольшом фрагменте. Размер указанного фрагмента составляет 81 пару оснований (27 кодонов). Мутации в отдельных кодонах различаются по своему значению. Так, при мутациях в кодонах 526 и 531 обнаруживают высокий уровень резистентности к рифампицину. Мутации в кодонах 511, 516, 518 и 522 сопровождаются низким уровнем устойчивости к рифампицину.

Изониазид по существу представляет собой пролекарство. Для проявления антибактериальной активности молекула препарата должна быть активирована внутри микробной клетки, однако химическая структура активной формы изониазида окончательно не выявлена. Активация происходит под действием фермента каталазы/пероксидазы (ген katG). Мутации в этом гене (обычно в положении 315), приводящие к снижению активности фермента на 50%, обнаруживают приблизительно у половины изониазид-устойчивых штаммов МБТ.

Вторым механизмом развития устойчивости МБТ к изониазиду является гиперпродукция мишеней действия активных форм препарата. К указанным мишеням относятся белки, участвующие в транспорте предшественников миколевой кислоты и ее биосинтезе: ацетилированный белок-носитель (ген асрМ), синтетаза (ген kasA) и редуктаза (ген inhA) белка-носителя.

Миколевая кислота является основным компонентом клеточной стенки МБТ. Мутации обычно выявляются в промоторных областях перечисленных генов. Уровень устойчивости связан с гиперпродукцией мишеней и, как правило, ниже, чем при мутациях в генах каталазы-пероксидазы.

Этионамид (протионамид ) также вызывает мутации в гене inhA. Это объясняется тем, что для изониазида и этионамила общим предшественником является никотинамид, и устойчивость к этионамиду иногда приобретается вместе с устойчивостью к изониазиду. Этионамид является пролекарством и ему необходима активация ферментом, который до сих пор не выявлен.

Пиразинамид , как и изониазид, является пролекарством, так как их общим предшественником также является никотинамид. После пассивной диффузии внутрь микробной клетки пиразинамид превращается в пиразиноивую кислоту под действием фермента пиразинамидазы (ген рnсА). Пиразиноивая кислота, в свою очередь, ингибирует ферменты биосинтеза жирных кислот. У 70-90 % штаммов микобактерий, устойчивых к пиразинамиду, в структурных или промоторных областях пиразинамидазы обнаруживают мутации.

Стрептомицин вызывает два вида мутаций, приводящих к модификации участка связывания антибиотика с малой субъединицей (I2S) рибосомы: мутации в генах, кодирующих 16S рРНК (rrs), и генах, кодирующих 12S рибосомальный протеин (rspL). Есть и более редкая группа мутаций генов рибосом, которые настолько повышают устойчивость МБТ к стрептомицину, что эти мутанты называются стрептомицин- зависимыми, поскольку растут плохо до тех пор, пока в питательную среду не добавляют стрептомицин.

Канамицин (амикацин ) вызывает мутации, кодирующие геном rrs, когда имеет место замена аденина на гуанин в позиции 1400 /6S рРНК.

Этамбутол воздействует на белок етbВ (арабинозилотрансфераза), который участвует в биосинтезе компонентов клеточной стенки МБТ. Устойчивость к этамбутолу в подавляющем большинстве случаев связана с точечной мутацией в 306 кодоне.

Фторхинолоны вызывают мутации в генах ДНК-гиразы (ген gyrA).

Следовательно, в клинической практике необходимо исследовать лекарственную чувствительность и по результатам этих данных подбирать соответствующий режим химиотерапии и сопоставлять его эффективность с динамикой туберкулезного процесса.

Наряду с этим выделяется первичная лекарственная устойчивость МБТ как устойчивость, определяемая у пациентов, не принимавших противотуберкулезные препараты. В данном случае подразумевается, что больной заразился именно этим штаммом МБТ.

Первичная множественная лекарственная устойчивость МБТ характеризуется состоянием микобактериальной популяции, циркулирующей на данной территории, и ее показатели важны для оценки степени напряженности эпидемической ситуации и выработки стандартных режимов химиотерапии. В России в настоящее время частота первичной множественной лекарственной устойчивости в отдельных регионах составляет 5-15%.

Вторичная (приобретенная) лекарственная устойчивость определяется как устойчивость МБТ, развивающаяся в процессе химиотерапии. Приобретенную лекарственную устойчивость следует рассматривать у тех больных, которые имели в начале лечения чувствительные МБТ с развитием устойчивости через 3-6 мес.

Вторичная множественная лекарственная устойчивость МБТ является объективным клиническим критерием неэффективно проводимой химиотерапии; в России она составляет 20-40%.

Туберкулез широко распространен в России. Наиболее частая легочная форма этой болезни развивается у людей с ослабленным иммунитетом – их организм не способен противостоять инфекции. Заразиться же можно при контакте с больным человеком: микобактерии туберкулеза попадают в воздух с кашлем, чиханием больного. Особенно обостряется туберкулез весной и осенью, в эти периоды заражение наиболее вероятно.

Симптомы

Симптомами туберкулеза являются: постоянно повышенная температура (не выше 38С), головная боль, потеря веса, отсутствие аппетита, кашель (как сухой, так и с мокротой, с кровью в мокроте), одышка, потение по ночам. Появляются перепады настроения, раздражительность, снижение работоспособности. Проявиться могут лишь 1-2 симптома, причем необязательно это будет кашель. Поэтому при появлении одного из перечисленных симптомов рекомендуется не лечиться самостоятельно, а обратиться к врачу, чтобы вовремя диагностировать возможный туберкулез и начать его своевременное лечение.

Диагностика

Самая простая проверка на туберкулез – реакция Манту. Через 72 часа после пробы Манту можно определить, есть ли в организме туберкулезная инфекция. Однако этот метод обладает очень низкой точностью.

Исследование мазков под микроскопом тоже не может быть эталоном: микобактерию туберкулеза легко перепутать с другими видами бактерий и вынести неверный диагноз.

Посев мокроты часто помогает диагностировать туберкулез, однако бактерии туберкулеза «вырастают» не всегда, поэтому и здесь существует риск ложно отрицательного анализа.

Наиболее часто, за неимением лучшего, для обследования на туберкулез используют обычный рентген легких и осмотр больного.

В специализированной клинике можно сделать определение титра антител к туберкулезу. Этот метод позволяет выявить наличие иммунитета к туберкулезу и выяснить, была ли эффективна проведенная вакцинация. Достоверность – около 75%.

Самый современный метод – ПЦР (полимеразная цепная реакция). Это ДНК-диагностика, когда на анализ берется мокрота больного. Результат можно узнать через 3 дня, достоверность – 95-100%.

Лечение туберкулеза

Лечить туберкулез самостоятельно невозможно - при неконтролируемом приеме лекарств у палочки Коха (микобактерия туберкулеза) развивается устойчивость к лекарствам и вылечить туберкулез становится намного сложнее.

Лечение обычного (чувствительного к лекарствам) туберкулеза занимает не менее 6 месяцев, а иногда затягивается до 2 лет. Для угнетения инфекции терапия должна проводиться систематично, без пауз, тогда туберкулез не сможет прогрессировать.

Когда туберкулез выявлен, больного помещают в стационар, где он проводит около двух месяцев - за это время прекращается активное выделение бактерий туберкулеза. Когда больной перестает представлять собой угрозу для здоровья окружающих, лечение продолжается амбулаторно.

Лечение обычного туберкулеза проводится по определенной схеме, в нее входят такие препараты, как изониазид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин и этамбутол. Врач подбирает индивидуальную комбинацию препаратов, которую больной должен будет принимать в течение 2-3 месяцев, лечение проходит в стационаре. Если по прошествии этого времени лечение не принесло должного эффекта либо эффект очень слабый, что обусловлено устойчивостью инфекции к тому или иному препарату, то в химиотерапию вносятся соответствующие изменения. В таких случаях заменяется один или несколько препаратов либо же меняется способ их введения (внутривенно, ингаляционно). Если же, наоборот, после 2-3 месяцев приема препаратов наблюдается положительный эффект, в течение последующих 4 месяцев назначают только изониазид и рифампицин. По окончании курса лечения больной снова сдает анализы и, если палочка Коха будет выявлена, значит, туберкулез перешел в лекарственно-устойчивую форму.

Лечение устойчивой к лекарствам формы туберкулеза затягивается на годы. В зависимости от того, к каким препаратам устойчива бактерия туберкулеза, к основным препаратам (изониазид, рифампицин) добавляют так называемые препараты второго ряда – офлоксацин, каприомицин, этионамид, циклосерин, паск. Препараты второго ряда намного дороже, чем обычные лекарства от туберкулеза, и лечение ими может стоить около 10 000$. Принимать эти препараты можно только в комплексе, иначе не будет эффекта. Бесконтрольное лечение формирует полную устойчивость бактерий и абсолютную неизлечимость туберкулеза.

Хирургическое вмешательство для лечения туберкулеза применяют крайне редко, потому что эффективность этого метода весьма низка.

Раньше неотъемлемым элементом лечения туберкулеза являлось санаторно-курортное лечение. В наши дни лечение в санаториях является лишь дополнительный средством борьбы с болезнью. Но если больной отказывается от госпитализации, когда это действительно необходимо, медицинское учреждение имеет право через суд направить больного на обязательное лечение в противотуберкулезную клинику. Эта практика применяется повсеместно для лечения безответственных больных и обеспечения здоровья нации.

Большое значение в излечении болезни имеет правильное питание. В рацион больного должны входить мясные, рыбные блюда, овощи и фрукты. Алкоголь и курение категорически противопоказаны. Так как больной часто теряет аппетит при туберкулезе, рекомендуется употреблять в пищу продукты богатые витаминами, которые имеют свойство возбуждать аппетит: настой шиповника, рыбий жир, простокваша, кефир.

Латентная инфекция

Если человек обладает сильным иммунитетом, то после заражения он не заболевает сразу, а остается практически здоровым, хотя инфекция продолжает оставаться в организме. Так может продолжаться всю жизнь и так никогда и не вылиться в туберкулез.

Толчком к развитию туберкулеза может послужить сильный стресс, недостаток питания, длительные запои. Большинство людей даже не подозревают, что носят в своем организме палочку Коха. Поэтому старайтесь всегда поддерживать своё здоровье в норме, что уже само по себе будет противодействовать развитию болезни. Обычная простуда вызывает снижение иммунитета, но этого недостаточно для начала туберкулеза. Чтобы палочка Коха начала размножаться, ослабление иммунитета должно быть длительным и сочетаться с плохими условиями жизни - некачественная еда, недостаток свежего воздуха, тяжелая работа в загрязненных помещениях.

Профилактика туберкулеза

Туберкулез - болезнь нищеты и антисанитарии. Чтобы уберечь себя от этой болезни, нужно заботиться о своем иммунитете - сильный иммунитет в состоянии самостоятельно победить палочку Коха, если та попадает в организм. Чтобы иммунитет мог справиться с болезнью, нужно качественно и разнообразно питаться, принимать витамины, много гулять и заниматься каким-либо спортом. Ведущую роль в распространении лекарственно-устойчивого туберкулеза играют тюрьмы. Лечение заключенных зачастую проводится неправильно либо сами больные неправильно принимают лекарства и в результате туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью распространяется в геометрической прогрессии.

Попадая в воздух, палочка Коха сохраняет жизнеспособность в течение 10 дней – например, в уличной пыли. Но при отсутствии солнечного света бактерии живут гораздо дольше – несколько месяцев.

Заразиться можно лишь при вдыхании воздуха, в котором находятся микроскопически маленькие капельки слюны и мокроты больного. Произойдет заражение или нет - зависит от того, какое количество бактерий попало в легкие, сможет организм подавить их или нет. Если долгое время находиться в одном помещении с больным опасность заразиться возрастает в разы - именно поэтому так «цветет» туберкулез в тюрьмах. Чем хуже проветривается помещение, тем дольше бактерии остаются в воздухе.

Невозможно заразиться при рукопожатии с больным на улице. Но в помещении, где воздух почти неподвижен, тактильный контакт и пользование общими предметами обихода значительно увеличивают риск заражения.

Человек может заболеть туберкулезом, употребляя в пищу молоко от коров, больных туберкулезом. Не покупайте молоко «у хозяек», которые торгуют в местах, не предназначенных для торговли - их товар не проходит санитарно-эпидемиологический контроль и никто не гарантирует вам безопасность их продуктов.

Культура общения

Если среди ваших знакомых есть кто-то, кто болен туберкулезом, будьте терпимы к нему. Человек наверняка страдает от того, что все окружающие шарахаются в сторону, едва он кашлянет. Конечно, всем нам страшно заболеть туберкулезом, но нужно помнить, что нормальный сознательный человек никогда не станет появляться в обществе, зная, что опасен для окружающих. Поэтому больные, которые работают или учатся с другими людьми, скорее всего, не могут никого заразить. Очень часто люди даже после успешного излечения болезни долгие годы страдают от незаслуженно брезгливого отношения окружающих. Конечно, естественную брезгливость и страх заразиться никуда не спрячешь, но если уж вам выпало общаться с человеком, который болел туберкулезом, нужно все же постараться, найти в себе силы, чтобы не показывать своего отношения к его уже бывшей болезни, не обижайте его своим отношением.

Лекарственно-устойчивый туберкулез, как и в случае с обычным туберкулезом, вызывается палочкой Коха. Но есть в заболевании и свои отличие и их немало. Так, лекарственно-устойчивый туберкулез является более сильной и устойчивой формой по сравнению с обычной болезнью. Выражается это и на этапе лечения, когда препараты предназначенные для обычного туберкулез оказываются бездейственными перед ЛУТ. Само же заболевание протекает тяжело и с каждым годом ухудшается.

За последнее время форм ЛУТ встречается немалое количество, которое беспрепятственно растет. Если ранее этот вид болезни возникал в качестве неправильного применения лекарств и несоответствий в лечении, то сейчас такой диагноз преследует буквально каждого второго пациента, которые впервые обращаются к фтизиатру.

Пациенты находящиеся в зоне риска

Болезни могут подвергнутся люди, имеющие такие заражения и болезни:

лица, у которых поставлен синдром заражения СПИД-ом;
люди, имеющие пристрастие к наркотическим средствам и алкоголю;
представители общественности, которые имеют проблемы с иммунодефицитом и сниженным иммунитетом;
люди, не имеющие ПМЖ и обитающие в зонах полной или частичной антисанитарии;
лица, заключенные в тюрьмах и следственных изоляторах. Большое количество скопления различных людей может привести к распространению болезни. Также важную роль отыгрывает неправильная методика лечения в местах лишения воли.
люди, ранее заболевшие и проходящие лечение, но при этом не имеющие реальных результатов в процессе выздоровления.

К основным признакам заболевания можно отнести такие проявления:

хронические течения заболевания, которые имеют частные обострения;
если рентген показывает не маленькие туберкулезные очаги, а большие полосы;
туберкулез может легко взаимодействовать и с бактериальными или частными болезнями и инфекциями, поскольку в мокроте содержится огромное количество микробактерий.

Причины возникновения лекарственно-устойчивого туберкулеза

К первой из причин заражения туберкулезом лекарственно-устойчивой формы можно отнести заражение одного лица от иного, имеющего данное заболевание. Вторая группа подразумевает инфекционное заражение во время лечения. То есть, лица, имеющие обычную форму туберкулеза, могут получить некую мутацию вследствие неправильного применения лекарств или их бездейственности на болезнь и ее очаг.

Из-за лечения мог измениться состав бактерий, которые создают мутацию и не принимают в дальнейшем обычные формы профилактики. Но наряду с обычными бактериями всегда найдутся и те, которые имеют дефекты и не воспринимают лекарственные средства как угрозу. Если учесть тот факт, что лишь в одном очаге туберкулеза находится одновременно минимум сто миллионов бактерий, то в них обязательно располагаются и мутационные формы инфекционных бактерий. Именно они и будут устойчивыми ко всем известным в мире лекарственным препаратам.

Если же процесс излечения идет в правильном русле и не допускаются никакие погрешности, то мутационные бактерии не будут играть никакой роли. Опять же, при неправильном лечении, если: курсы лечения были окончены ранее срока, лекарства поступали в малых дозах, препараты были подобраны неправильно или сочетание препаратов не соответствовало нормам, бактерий неправильного содержания по отношению к обычным, не таким опасным бактериям, становится больше. Вследствие этого болезнь развивается намного быстрее и формы бактерий приобретают жизнеспособный вид, что помогает им быстро размножаться.

Признаки ЛУТ при лечении

Пациент начинает кашлять с мокротой. Это также могут быть отхаркивание сопровождающиеся кровяными вытеканиями, повышенная потливость, резкое снижение в весе, ощущение слабости. Доктор сможет отличить ЛУТ даже до получения исследований теста на чувствительность к бактериям.

Стоит понять, что обычными препаратами, которыми лечится туберкулез простого типа, не вылечиваются, поскольку мутировавшие бактерии уже не восприимчивы к препаратам. Врач определяет дальнейшее лечение индивидуально. Поскольку специалисту стоит выяснить индивидуальную структуру пациента, а также увидеть порог его чувствительности к лекарствам. Курс лечения может длиться от полугодичного обследования до двухлетней терапии. Шансы на избавление от подобного недуга составляют приблизительно 50-80%, в зависимости от состояния пациента.

Помните, что большинство резервных препаратов имеют токсичность, поэтому могут спровоцировать побочные эффекты, приводящие к долгим мучениям пациента. Иногда врачи прибегают и к хирургическому вмешательству в ходе лечения, то есть вырезают часть инфицированного легкого.

Но основные принципы лечения остаются прежними:

непрерывность лечения,
его длительность,
применение различных видов комбинаций лекарств.
контроль со стороны медицинских работников.

В. Ю. Мишин, доктор медицинских наук, профессор
Центральный НИИ туберкулеза РАМН,
МГМСУ, Москва

Какие возможны варианты туберкулеза легких по отношению к лекарственному лечению?
Какова роль фторхинолонов в лечении туберкулеза легких?

Таблица. Стандартные концентрации ПТП, используемые для выявления лекарственной устойчивости МБТ

Препарат	Концентрация, мкг/мл
Изониазид	1
Рифампицин	40
Стрептомицин	10
Этамбутол	2
Канамицин	30
Амикацин	8
Протионамид	30
Офлоксацин	5
Циклосерин	30
Пиразинамид	100

Первый вариант мы определяем как лекарственно- чувствительный туберкулез легких (ЛЧТЛ), вызванный микобактериями туберкулеза (МБТ), чувствительными ко всем противотуберкулезным препаратам (ПТП). ЛЧТЛ встречается в основном у впервые выявленных и реже у рецидивных больных. На чувствительные МБТ бактерицидно действуют основные ПТП: изониазид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин и/или этамбутол. Поэтому в настоящее время для наиболее эффективного лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза легких (ЛУТЛ) с учетом влияния химиопрепаратов на микобактериальную популяцию, чувствительную к ПТП, Международный союз по борьбе с туберкулезом и другими заболеваниями легких (МСБТЛЗ) и ВОЗ предлагают двухэтапные укороченные курсы комбинированной химиотерапии под непосредственным медицинским наблюдением .

Первый этап характеризуется проведением интенсивной насыщенной химиотерапии четырьмя-пятью ПТП в течение 2-3 месяцев, что ведет к подавлению размножающейся микобактериальной популяции, уменьшению ее количества и предотвращению развития лекарственной резистентности. На первом этапе используется комбинация препаратов, состоящая из изониазида, рифампицина, пиразинамида, стрептомицина и/или этамбутола.

Второй этап — менее интенсивной химиотерапии — проводится, как правило, двумя-тремя ПТП. Цель второго этапа — воздействие на оставшуюся бактериальную популяцию, в большинстве своем находящуюся внутриклеточно в виде персистирующих форм микобактерий. Здесь главной задачей является предупреждение размножения оставшихся микобактерий, а также стимуляция репаративных процессов в легких с помощью различных патогенетических средств и методов лечения.

Такой методический подход к лечению ЛЧТЛ позволяет к концу первого этапа комбинированной химиотерапии под непосредственным медицинским наблюдением абациллировать 100%, а к завершению всего курса лечения — закрыть каверны в легких у более чем 80% больных с впервые выявленным и рецидивным туберкулезом легких .

Намного сложнее вопрос о проведении этиотропного лечения второго варианта, к которому мы относим ЛУТЛ, вызванный лекарственно резистентными (ЛР) МБТ к одному и более ПТП и/или их сочетанию. Особенно тяжело протекает ЛУТЛ у больных с множественной ЛР МБТ к изониазиду и рифампицину, то есть к основным и самым эффективным ПТП. Поэтому поиск новых концептуальных путей повышения эффективности лечения ЛУТЛ и разработка современной методологии специфического воздействия на ЛР МБТ является одним из важнейших и приоритетных направлений современной фтизиатрии.

Развитие ЛР у МБТ к ПТП — одна из главных причин недостаточно эффективной этиотропной химиотерапии. Больные туберкулезом, выделяющие ЛР-штаммы МБТ, длительное время остаются бактериовыделителями и могут заражать окружающих ЛР-возбудителем. Чем больше число больных, выделяющих ЛР МБТ, тем выше риск распространения инфекции среди здоровых лиц и появления новых случаев заболевания туберкулезом с первичной резистентностью не только к основным, но и к резервным ПТП.

Феномен ЛР МБТ имеет важное клиническое значение. Существует тесная взаимосвязь количественных изменений микобактериальной популяции и изменения ряда биологических свойств МБТ, одним из которых является ЛР. В активно размножающейся бактериальной популяции всегда имеется небольшое количество ЛР-мутантов, которые практического значения не имеют, но по мере уменьшения бактериальной популяции под влиянием химиотерапии изменяется соотношение между количеством ЛР и устойчивых МБТ . В этих условиях происходит размножение главным образом устойчивых МБТ, эта часть бактериальной популяции увеличивается. Следовательно, в клинической практике необходимо исследовать ЛР МБТ и результаты этого исследования сопоставлять с динамикой туберкулезного процесса в легких .

По определению экспертов ВОЗ , ЛУТЛ — это случай туберкулеза легких с выделением МБТ, резистентных к одному и более ПТП. По данным Центрального НИИ туберкулеза РАМН, у каждого второго впервые выявленного и ранее не леченного противотуберкулезными препаратами больного в мокроте выявлялись ЛР к ПТП МБТ, при этом у 27,7% из них наблюдалась устойчивость к двум основным противотуберкулезным препаратам — изониазиду и рифампицину. При хроническом фиброзно-кавернозном туберкулезе частота вторичной ЛР МБТ возрастает до 95,5%.

По нашему мнению, и это составляет основу нашей концепции, для повышения эффективности лечения туберкулеза, вызванного ЛР МБТ, необходимо в первую очередь использовать ускоренные методы выявления ЛР МБТ, что позволяет своевременно изменять режим химиотерапии.

Исследование лекарственной устойчивости МБТ в настоящее время возможно по прямому и непрямому методам.

Прямой метод определения ЛР МБТ осуществляется путем непосредственного посева мокроты на твердые питательные среды с добавлением определенных концентраций ПТП (см. табл.). Результаты прямого микробиологического метода определения лекарственной устойчивости МБТ учитываются на 21 — 28-й день, что позволяет в этот срок провести коррекцию химиотерапии.

Непрямой метод определения лекарственной чувствительности МБТ требует от 30 до 60, а иногда до 90 суток, ввиду того что вначале производится посев мокроты на твердые питательные среды и только после получения культуры МБТ производят ее пересев уже на среды с добавлением ПТП. При этом коррекция химиотерапии носит отсроченный характер, как правило, уже на конечном этапе интенсивной фазы химиотерапии.

В последнее время для ускоренного определения лекарственной устойчивости нами применялся радиометрический метод с использованием автоматической системы ВАСТЕС-460 ТВ (Becton Dickinson Diagnostic Systems, Sparks, MD), которая позволяет выявлять лекарственную резистентность МБТ на жидкой среде Middlebrook 7H10 через 6-8 дней.

Не менее важно правильное лечение впервые выявленных больных туберкулезом легких и применение современных режимов химиотерапии с использованием в начале лечения комбинации из четырех-пяти основных противотуберкулезных препаратов до получения результатов лекарственной устойчивости МБТ . В этих случаях существенно повышается вероятность того, что даже при наличии первичной ЛР МБТ бактериостатическое действие окажут два или три химиопрепарата, к которым чувствительность сохранена. Именно несоблюдение фтизиатрами научно обоснованных комбинированных режимов химиотерапии при лечении впервые выявленных и рецидивных больных и назначение ими только трех ПТП является грубой врачебной ошибкой, что в конечном счете ведет к формированию наиболее трудно поддающейся лечению вторичной ЛР МБТ.

Наличие у больного туберкулезом легких ЛР МБТ существенно снижает эффективность лечения, приводит к появлению хронических и неизлечимых форм, а в ряде случаев и летальных исходов. Особенно тяжело протекают специфические поражения легких у больных с полирезистентными МБТ, которые обладают множественной ЛР, как минимум к изониазиду и рифампицину, т. е. к основным и самым активным противотуберкулезным препаратам. ЛР МБТ имеет не только чисто клиническое и эпидемиологическое, но и экономическое значение, так как лечение таких больных резервными ПТП обходится намного дороже, чем больных с чувствительными МБТ к основным химиопрепаратам.

В этих условиях расширение списка резервных ПТП, воздействующих на ЛР МБТ, является актуальным и крайне важным для повышения эффективности лечения больных с ЛУТЛ. Кроме того, присоединение к ЛУТЛ неспецифической бронхолегочной инфекции существенным образом утяжеляет течение специфического процесса в легких, требуя назначения дополнительных антибиотиков широкого спектра. В этом плане применение антибиотиков, воздействующих как на МБТ, так и на неспецифическую патогенную бронхолегочную микрофлору, является научнообоснованным и целесообразным.

В этом плане хорошо себя зарекомендовал в России такой препарат из группы фторхинолонов, как офлоксацин (таривид) . Мы же свой выбор остановили на ломефлоксацине, как препарате, который еще не столь широко применяется при лечении туберкулеза и у которого, судя по имеющимся данным, практически не выявляются побочные эффекты и крайне редко формируется ЛР возбудителей инфекционных заболеваний .

Ломефлоксацин (максаквин) — антибактериальный препарат из группы фторхинолонов. Как и все представители производных оксихинолонкарбоновой кислоты, максаквин обладает высокой активностью против грамположительных (включая метициллин-устойчивые штаммы Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis) и грамотрицательных (включая Pseudomonas) микроорганизмов, в том числе по отношению к различным типам Micobacterium tuberculosis).

Механизм действия максаквина заключается в ингибировании хромосомной и плазмидной ДНК-гиразы, фермента, ответственного за стабильность пространственной структуры микробной ДНК. Вызывая деспирилизацию ДНК микробной клетки, максаквин ведет к гибели последней.

Максаквин обладает иным механизмом действия, нежели другие антибактериальные средства, поэтому к нему не существует перекрестной устойчивости с другими антибиотиками и химиотерапевтическими препаратами .

Основной целью настоящего исследования явилось изучение клинической и микробиологической эффективности максаквина при комплексном лечении больных деструктивным ЛУТЛ, выделяющих ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и другим ПТП, а также при сочетании туберкулеза с неспецифической бронхолегочной инфекцией.

Под наблюдением находилось 50 больных деструктивным ЛУТЛ, выделяющих с мокротой ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и ряду других ПТП. Эти люди в возрасте от 20 до 60 лет составили основную группу.

В контрольную группу вошли также 50 больных деструктивным ЛУТЛ легких в той же возрастной группе, выделяющие ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и другим ПТП. Эти пациенты лечились только протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом.

У 47 больных основной группы и 49 контрольной в мокроте микробиологическими методами были выявлены различные возбудители неспецифической бронхолегочной инфекции.

Среди больных основной группы диссеминированный туберкулез был установлен у 5 человек, инфильтративный — у 12, казеозная пневмония — у 7, кавернозный — у 7 и фиброзно-кавернозный туберкулез — у 17 человек. Большинство больных (45 пациентов) имели распространенный туберкулез легких с поражением более двух долей, у 34 больных был двусторонний процесс. У всех больных основной группы в мокроте были обнаружены МБТ, как методом микроскопии по Цилю — Нильсену, так и методом посева на питательные среды. При этом у них МБТ были устойчивы как минимум к изониазиду и рифампицину. Необходимо отметить, что все пациенты уже ранее неоднократно и неэффективно лечились основными ПТП, и специфический процесс у них приобрел рецидивирующий и хронический характер.

В клинической картине преобладали симптомы интоксикации с высокой температурой тела, потливостью, адинамией, изменениями в крови воспалительного характера, лимфопенией, увеличенной СОЭ до 40-50 мм в час. Следует отметить наличие грудных проявлений болезни — кашель с выделением мокроты, подчас значительного количества, слизисто-гнойной, а у половины больных — гнойной, с неприятным запахом. В легких выслушивались обильные катаральные явления по типу мелко-, средне-, а подчас и крупнопузырчатых влажных хрипов.

У большинства больных преобладали клинические проявления, которые скорее укладывались в картину неспецифического бронхолегочного поражения (бронхита, острой пневмонии, абсцедирования) с частыми и практически не стихающими обострениями.

Основным возбудителем неспецифической инфекции был Streptococcus hemoliticus — у 15,3% и Staphilococcus aureus — у 15% больных. Среди грамотрицательной микрофлоры преобладал Enterobacter cloacae в 7,6% случаев. Следует отметить высокую частоту ассоциации возбудителей неспецифической бронхолегочной инфекции.

МБТ были обнаружены у всех 50 больных. У 42 человек определялось обильное бактериовыделение. У всех пациентов выделенные штаммы МБТ были устойчивы к изониазиду и рифампицину. При этом у 31 больного лекарственная устойчивость МБТ к изониазиду и рифампицину сочеталась с другими ПТП.

Определение минимальной ингибирующей концентрации (МИК) максаквина проводили на лабораторных штаммах H37Rv и Academia, а также клинических штаммах (изолятах), выделенных от 30 больных, из которых 12 изолятов были чувствительны ко всем основным химиопрепаратам и 8 обладали резистентностью к изониазиду, рифампицину и стрептомицину. В опытах in vitro подавление роста лабораторных штаммов МБТ наблюдалось в зоне 57,6±0,04 до 61,8±0,02 мкн/мл, что почти в семь раз больше, чем показатели, характерные для остальных ПТП.

Таким образом, в ходе микробиологических исследований было установлено выраженное бактериологическое действие максаквина на МБТ, при этом более выраженный эффект наблюдался при его воздействии на лекарственно чувствительные штаммы и изоляты. Однако при повышенных концентрациях максаквина эффект также заметен при воздействии на полирезистентные МБТ, устойчивые к основным ППТ.

Лечение максаквином проводилось у всех 50 больных основной группы в разработанной нами комбинации с другими резервными препаратами: протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом.

Максаквин назначали в дозе 800 мг в сутки перорально однократно в утренние часы сразу вместе с другими противотуберкулезными препаратами для создания максимальной суммарной бактериостатической концентрации в крови и очагах поражения. Доза максаквина выбрана с учетом микробиологических исследований и соответствовала МИК, при которой отмечалось существенное подавление роста МБТ. Терапевтический эффект определяли через месяц — для оценки воздействия его на неспецифическую патогенную бронхолегочную микрофлору и через два месяца — для оценки воздействия на полирезистентные МБТ. Длительность курса лечения резервными химиопрепаратами в сочетании с максаквином составляла два месяца.

Через месяц комплексного лечения было отмечено значительное улучшение состояния больных основной группы, что проявлялось в уменьшении количества мокроты, кашля и катаральных явлений в легких, снижении температуры тела, при этом более чем у двух третей больных — до нормальных цифр.

У всех больных к этому сроку в мокроте перестал определяться рост вторичной патогенной бронхолегочной микрофлоры. К тому же у 34 больных значительно уменьшилась массивность выделения микобактерий туберкулеза. Практически у всех больных нормализовались анализы крови.

Следует отметить, что у 28 пациентов рентгенологически через месяц лечения максаквином в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом отмечалось частичное рассасывание специфических инфильтративных изменений в легких, а также существенное уменьшение перикавитарной воспалительной реакции. Это позволило применить на данном этапе искусственный пневмоторакс, который является обязательным методом в лечении ЛУТЛ и составляет вторую и не менее важную часть нашей концепции повышения эффективности лечения больных деструктивным туберкулезом легких, выделяющих полилекарственнорезистентные МБТ.

При анализе эффективности специфического действия комбинации резервных противотуберкулезных препаратов в сочетании с максаквином на полирезистентные МБТ при лечении 50 больных основной группы мы делали основной акцент на показатель прекращения бактериовыделения, как по микроскопии мокроты по Цилю — Нильсену, так и по посеву на питательные среды через два месяца после химиотерапии.

Анализ частоты прекращения бактериовыделения у больных основной и контрольной группы через два месяца лечения показал, что у пациентов, получавших максаквин в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом, прекращение бактериовыделения было достигнуто в 56% случаях. В контрольной группе больных, не получавших максаквина, — только в 30% случаев.

Следует отметить, что у остальных больных основной группы за этот период времени существенно уменьшилась массивность выделения МБТ.

Инволюция локальных изменений в легких у 50 больных контрольной группы также шла более замедленными темпами, и только у 25 больных к концу второго месяца удалось достичь частичного рассасывания перикавитарной инфильтрации и применить к ним искусственный пневмоторакс. К 39 из 50 пациентов основной группы был применен искусственный пневмоторакс в течение 1,5-2 месяцев, и 17 из них удалось достигнуть закрытия каверн в легких. 11 оставшихся больных, имеющих противопоказания к проведению искусственного пневмоторакса, в этот период были подготовлены к плановому оперативному вмешательству.

При определении лекарственной устойчивости МБТ к максаквину через два месяца лечения у больных основной группы только в 4% случаев была получена вторичная лекарственная устойчивость, сформировавшаяся в процессе двухмесячной химиотерапии, что в конечном итоге потребовало его отмены и замены на другой химиопрепарат, к которому МБТ сохранили свою чувствительность.

Переносимость препарата была хорошей. Только у одного больного через месяц применения было выявлено транзиторное повышение «печеночных» трансаминаз при отсутствии клинических проявлений поражений печени. Печеночные тесты нормализовались без отмены препарата при назначении гепатопротекторов.

К концу второго месяца у 4% больных отмечались явления непереносимости максаквина — в виде диспепсических явлений и диареи, связанной с дисбактериозом, аллергических кожных проявлений и эозинофилии до 32%, что привело к полной отмене препарата. Во всех остальных случаях при двухмесячном ежедневном применении максаквина в суточной дозе 800 мг побочных явлений не отмечалось.

Проведенная после окончания курса лечения максаквином комбинированная химиотерапия резервными препаратами и динамическое наблюдение за этими же больными показали, что достигнутый ко второму месяцу положительный результат в абациллировании мокроты оказал положительное влияние и на конечный результат излечения больных с ЛУТЛ.

Таким образом, применение максаквина в дозе 800 мг в сутки в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом у больных деструктивным ЛУТЛ с сопутствующей неспецифической бронхолегочной инфекцией показало его достаточную эффективность как антибиотика широкого спектра, воздействующего на грамотрицательную и грамположительную микрофлору, и препарата, действующего на туберкулезное воспаление.

Максаквин с полной уверенностью может быть отнесен к группе резервных ПТП. Он эффективно действует не только на МБТ, чувствительные ко всем ПТП, но и на ЛУ МБТ к изониазиду и рифампицину, что и обусловливает целесообразность его назначения таким больным. Тем не менее максаквин не следует рассматривать как основной препарат в схемах лечения больных с впервые выявленным туберкулезом легких, он должен оставаться в резерве и применяться только при ЛУТЛ и сопутствующей неспецифической бронхолегочной инфекции.

Для изониазида это составляет 1 мкг/мл, для рифампицина — 40 мкг/мл, стрептомицина — 10 мкг/мл, этамбутола — 2 мкг/мл, канамицина — 30 мкг/мл, амикацина — 8 мкг/мл, протионамида (этионамида) — 30 мкг/мл, офлоксацина (таривида) — 5 мкг/мл, циклосерина — 30 мкг/мл и для пиразинамида — 100 мкг/мл.

Литература

1. Лечение туберкулеза. Рекомендации для национальных программ. ВОЗ. 1998. 77 с.
2. Мишин. В. Ю., Степанян И. Э. Фторхинолоны в лечении туберкулеза органов дыхания // Русский медицинский журнал. 1999. № 5. С. 234-236.
3. Рекомендации по лечению резистентных форм туберкулеза. ВОЗ. 1998. 47 с.
4. Хоменко А. Г., Мишин В. Ю., Чуканов В. И. и др. Эффективность применения офлоксацина в комплексном лечении больных туберкулезом легких, осложненным неспецифической бронхолегочной инфекцией // Новые лекарственные препараты. 1995. Вып. 11. С. 13-20.
5. Хоменко А. Г. Современная химиотерапия туберкулеза // Клиническая фармакология и терапия. 1998. № 4. С. 16-20.