В холинергических синапсах (парасимпатические нервы, преганглионарные симпатические волокна, ганглии, все соматические) передача возбуждения осуществляется медиатором ацетилхолином. Ацетилхолин образуется из холина и ацетилхоэнзима А в цитоплазме окончаний холинергических нервов.
Холинорецепторы, возбуждаемые ацетилхолином, обладают неодинаковой чувствительностью к некоторым фармакологическим средствам. На этом основано выделение так называемых: 1) мускариночувствительных и 2) никотиночувствительных холинорецепторов, то есть М- и Н -холинорецепторы. М -холинорецепторы расположены в постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у окончаний постганглионарных холинергических (парасимпатических) волокон, а также в ЦНС (кора, ретикулярная формация). Н -холинорецепторы находятся в постсинаптической мембране ганглионарных клеток у окончаний всех преганглионарных волокон (в симпатических и парасимпатических ганглиях), мозговом слое надпочечников, синокаротидной зоне, концевых пластинках скелетных мышц и ЦНС (в нейрогипофизе, клетках Реншоу и др.). Чувствительность к фармакологическим веществам разных Н-холинорецепторов неодинакова, что позволяет выделять Н-холинорецепторы ганглиев и Н-холинорецепторы скелетных мышц.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АЦЕТИЛХОЛИНА Взаимодействуя с холинорецепторами и изменяя их конформацию, тилхолин изменяет проницаемость постсинаптической мембраны. При возбуждающем эффекте ацетилхолина ионы Na проникают внутрь клетки, приводя к деполяризации постсинаптической мембраны. Это проявляется локальным синаптическим потенциалом, который достигнув определенной величины, генерирует потенциал действия. Местное возбуждение, ограниченное синаптической областью, распространяется по всей мембране клетки (вторичный мессенджер - циклический гуанозинмонофосфат - цГМФ).
Действие ацетилхолина очень кратковременно, он разрушается (гидролизуется) ферментом ацетилхолинэстеразой.
Лекарственные вещества могут воздействовать на следующие этапы синаптической передачи:
1) синтез ацетилхолина;
2) процесс освобождения медиатора;
3) взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами;
4) энзиматический гидролиз ацетилхолина;
5) захват пресинаприческими окончаниями холина, образующегося при гидролизе ацетилхолина.
Классификация холинергических средств
I. М-, Н-холиномиметически средства
Ацетилхолин
Карбохолин
II. М-холиномиметические средства (антихолинэстеразные средства, АХЭ) а) обратимого действия
Прозерин - галантамин
Физостигмин - оксазил
Эдрофоний - пиридостигмин б) необратимого действия
Фосфакол - армин
Инсектициды (хлорофос, карбофос, дихлофос)
Фунгициды (пестициды, дефолианты)
Боевые отравляющие вещества (зарин, заман, табун)
III. М-холиномиметики
Пилокарпин
Ацеклидин
Мускарин
IV. М- холиноблокаторы (препараты группы атропина) а) несе
лективные
Атропин - скополамин
Платифиллин - метацин
б) селективные (М-один - холиноблокаторы)
Пирензипин (гастроцепин)
V. Н-холиномиметики
Цититон
Лобелин
Никотин
VI. Н-холиноблокаторы
а) ганглиоблокаторы
Бензогексоний - пирилен
Гигроний - арфонад
Пентамин
б) миорелаксанты
Тубокурарин - панкуроний
Анатруксоний - дитилин
Разберем группу средств, относящихся к М-, Н-холиномиметикам. К средствам, прямо стимулирующим М- и Н-холинорецепторы (М-, Н-холиномиметикам) относятся ацетилхолин и его аналоги (карбахолин). Ацетилхолин, является медиатором в холинергических синапсах, представляет собой сложный эфир холина и уксусной кислоты и относится к моночетвертичным аммониевым соединениям.
В качестве лекарственного средства его практически не применяют, так как он действует резко, быстро, практически молниеносно, очень кратковременно (минуты). При приеме внутрь неэффективен, так как гидролизуется. В виде хлорида ацетилхолин используют в экспериментальной физиологии и фармакологии.
Ацетилхолин оказывает прямое стимулирующее влияние на М- и Н -холинорецепторы. При системном действии ацетилхолина (в/в введение недопустимо, так как резко понижается АД) преобладают М-холиномиметические эффекты: брадикардия, расширение сосудов, повышение тонуса и сократительной активности мышц бронхов, ЖКТ. Перечисленные эффекты аналогичны тому, что наблюдаются при раздражении соответствующих холинергических (парасимпатических) нервов. Стимулирующее влияние ацетилхолина на Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев также имеет место, но оно маскируется М-холиномиметическим действием. Ацетилхлин вызывает стимулирующий эффект и на Н-холинорецепторы скелетных мышц.
В связи со сказанным, в дальнейшем основное внимание уделим антихолинэстеразным средствам. Антихолинэстеразные средства (АХЭ) - это лекарственные средства, оказывающие свое действие путем ингибирования, блокирования ацетилхолинэстеразы. Ингибирование фермента сопровождается накоплением медиатора ацетилхолина в области синапса, то есть в области холинореактивных рецепторов. Под влиянием антихолинэстеразных средств замедляется скорость разрушения ацетилхолина, который и проявляет более длительное действие на Ми Н-холинорецепторы. Таким образом, эти препараты действуют аналогично М, Н-холиномиметикам, но эффект антихолинэстеразных средств опосредован через эндогенный (собственный) ацетилхолин. В этом заключается основной механзим действия антихолинэстеразных средств. Следует добавить, что данные средства обладают также некоторым и прямым возбуждающим действием на М, Н-холинорецепторы.
Исходя из стойкости взаимодействия антихолинэстеразных препаратов с ацетилхолнэстеразой, их подразделяют на 2 группы:
1) АХЭ средства обратимого действия. Их действие длится 2-10 часов. К ним относятся: физостигмин, прозерин, галантамин и другие.
2) АХЭ средства необратимого типа действия. Эти средства очень мощно связываются с ацетилхолинэстеразой на много дней, даже месяцев. Однако постепенно, примерно через 2 недели активность энзима может восстанавливаться. К данным средствам относятся: армин, фосфакол и другие антихолинэстеразные средства из группы фосфорорганических соединений (инсектициды, фунгициды, гербициды, БОВ).
Эталонным средством группы обратимо действующих АХЭ средств является ФИЗОСТИГМИН (его длительное время использовали как оружие и как средство правосудия, так как согласно поверию, от яда погибает лишь истинно виновный человека), являющийся природным алкалоидом из калабарских бобов, т. е. высушенных зрелых семян западно-африканского вьющегося дерева Physotigma venenosum. В нашей стране чаще используется ПРОЗЕРИН (таблетки по 0, 015; ампулы по 1 мл 0, 05%, в глазной практике - 0, 5%; Proserinum), являющийся, как и другие средства этой группы (галантамин, оксазил, эдрофоний и др.), синтетическим соединением. Прозерин по химическому строению представляет собой упрощенный аналог физостигмина, содержащий четвертичную аммониевую группу. Это отличает его от физостигмина. В связи с однонаправленностью действия всех перечисленных препаратов у них будут практически общие эффекты.
Значительный практический интерес представляет влияние АХЭ средств как природных, так и синтетических на некоторые функции:
2) тонус и моторику ЖКТ;
3) нервно-мышечную передачу;
4) мочевого пузыря;
Прежде всего, разберем эффекты прозерина, связанные с его воздействием на М-холинорецепторы. Антихолинэстразные средства, в частности прозерин, влияют на глаз следующим образом:
а) вызывают сужение зрачка (миоз - от греческого - myosis - закрывание), что связано сопосредованным возбуждением М-холинорецепторов круговой мышцы радужки (m. sphincter puрillae) и сокращением этой мышцы;
б) снижают внутриглазное давление, что является результатом миоза. Радужка при этом становится тоньше, в большей степени раскрываются углы передней камеры глаза и в связи с этим улучшается отток (реабсорбция) внутриглазной жидкости через Фонтановы пространства и Шлеммов канал.
в) прозерин, как все АХЭ, вызывает спазм аккомодации (приспособления). В этом случае, средства опосредованно стимулируют М -холинорецепторы ресничной мышцы (m. ciliaris), имеющей только холинергическую иннервацию. Сокращение указанной мышцы расслабляет Циннову связку и, соответственно, увеличивает кривизну хрусталика. Хрусталик становится более выпуклым, а глаз устанавливается на ближнюю точку видения (вдаль плохо видит). Исходя из сказанного, становится понятным, почему прозерин иногда используется в офтальмологической практике. В этом плане прозерин показан при открытоугольной форме глаукомы (0, 5% р-р 1-2 капли 1- 4 раза в день).
Прозерин оказывает стимулирующее влияние на тонус и двигательную активность (перистальтику) ЖКТ, за счет чего улучшается продвижение содержимого, усиливает тонус бронхов (вызывает бронхоспазм), а также тонус и сократительную активность мочеточников. Одним словом, АХЭ, в частности прозерин, усиливают тонус всех гладкомышечных органов. Кроме того, прозерин усиливает секретерную активность желез внешней секреции (слюнных, бронхиальных, кишечника, потовых) за счет ацетилхолина.
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА. Прозерин обычно снижает частоту сокращений сердца и обладает тенденцией к снижению АД.
Использование прозерина в клинической практике связано с перечисленными его фармакологическими эффектами. Благодаря тонизирующему его влиянию на тонус и сократительную активность кишечника и мочевого пузыря препарат используется для устранения послеоперационных атонии кишечника и мочевого пузыря. На значают в виде таблеток или инъекции под кожу.
ЭФФЕКТЫ ПРОЗЕРИНА (АХЭ) ПРИ ДЕЙСТВИИ НА Н-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ (НИКОТИНОПОДОБНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Никотиноподобные эффекты прозерина проявляются в облегчении:
1) нервно-мышечной передачи
2) передачи возбуждения в вегетативных ганглиях В результате этого прозерин вызывает значительные повышение силы сокращения скелетных мышц, а благодаря этому показан к применению у больных с миастенией. Miasthenia gravis - нервно мышечное заболевание с двумя характерными, протекающими параллельно процессами:
а) поражение мышечной ткани по типу полимиозита (аутоиммунные нарушения);
б) поражение синаптической проводимости, синаптический блок (синтез Ацетилхолина меньше, затруднение его освобождения, недостаточная чувствительность рецепторов). Клиника: мышечная слабость и резкая утомляемость. Кроме того, препарат используется в неврологической практике при параличах, парезах, возникающих после механических травм, после перенесенного полиомиелита (остаточные явления), энцефалита, неврита зрительного нерва, при невритах. В связи с тем, что прозерин облегчает передачу возбуждения в вегетативных ганглиях, он показан при отравлениях ганглиоблокаторами. Кроме того, прозерин эффективен при передозировке миорелаксантов (мышечная слабость, угнетение дыхания) антидеполяризующего действия (в/в до 10-12 мл 0, 05% р-ра) например d-тубокурарином. Иногда прозерин назначают при слабости родовой деятельности (раньше чаще, сейчас очень редко). Как видно, у препарата широкий спектр деятельности, в связи с этим есть и побочные реакции.
Побочные эффекты: эффект однократно введенной дозы прозерина проявляется через 10 минут и продолжается до 3-4 часов. При передозировке или повышенной чувствительности могут быть такие нежелательные реакции как усиление тонуса кишечника (вплоть до поноса), брадикардия, бронхоспазм (особенно у лиц, склонных к этому).
Выбор препаратов АХЭ средств определяется их активностью, способностью проникать через тканевые барьеры, длительностью действия, наличием раздражающих свойств, токсичностью. При глаукоме используют прозерин, физостигмин, фосфакол. Следует подчеркнуть, что галантамин с этой целью не используют, так как он оказывает раздражающее действие и вызывает отек коньюнктивы. ГАЛАНТАМИН - алкалоид подснежника кавказкого - имеет практически те же показания к применению, что и прозерин. В связи с тем, что он лучше проникает через ГЭБ (третичный амин, а не четвертичный, как прозерин), он более показан при лечении остаточных явлений после полиомиелита.
Для резорбтивного действия назначают (то есть действия после всасывания) ПИРИДОСТИГМИН и ОКСАЗИЛ, влияниеие которых более продолжительно, чем прозерина. Противопоказания: эпилепсия, гиперкинезн, бронхиальная астма, стенокардия, атеросклероз, у больных с нарушением глотания и дыхания.
ВТОРАЯ ГРУППА АХЭ СРЕДСТВ - АХЭ средства "необратимого" типа действия. Здесь, по-существу, одно лекарство, фосфорорганическое соединение - органический эфир фосфорной кислоты - ФОСФАКОЛ. Phosphacolum - флаконы по 10 мл 0, 013% и 0, 02% растворов. Высочайшая токсичность свойственна препарату, поэтому используется только местно в отфальмологической практике. Отсюда и показания к применению:
1) острая и хроническая глаукома;
2) при прободении роговицы; выпадении хрусталика (искусственный хрусталик, нужен длительный миоз). Фармакологические эффекты те же, что и у прозерина в отношении глаза. Следует сказать, что в офтальмологии растворы прозерина и фосфакола в настоящее время используются редко.
Второй препарат - армин (Arminum) - эфир этилфосфоновой кислоты, ФОС входит в группу сильнодействующих, дли- Значительный интерес представляют для врача другие ФОС, та тельно действующих препаратов. Обладает высокой токсичностью (гиперактивация цент-ак инсектециды, фунгициды, гербициды, так как существенно ральных и периферических холинергических систем). В малых кон- чилось число отравлений данными веществами. центрациях используется как местный миотический и противоглаукоматозный Фармакологические эффекты органическихсоединений фосфора препарат. Выпускается в виде глазных капель (0, 01% раствора по 1- 2 кап- овлены накоплением эндогенного (своего) ацетилхолина в ткали 2-3 раза в день). следствие стойкого ингибирования ацетилхолинэстеразы. Острые Значительный интерес представляют для врача другие ФОС, такие как инсектициды, фунгициды, гербициды, так как существенно увеличилось число отравлений данными веществами.
Фармакологические эффекты органических соединений фосфора обусловлены накоплением эндогенного (общего) ацетилхолина в тканях вследствие стойкого ингибирования ацетилхолинэстеразы. Острые отравления ФОС требуют безотлагательной помощи.
ПРИЗНАКИ ОТРАВЛЕНИЯ ФОС И АХЭ ВЕЩЕСТВАМИ ВООБЩЕ. Отравления ФОС имеют очень характерную клиническую картину. Состояние больного обычно тяжелое. Отмечаются эффекты мускаринового и никотинового типа. Прежде всего у больного обнаруживается:
1) спазм зрачка (миоз);
2) сильнейший спазм ЖКТ (тенезмы, боли в животе, диарея, рвота, тошнота);
3) тяжелый спазм бронхов, удушье;
4) гиперсекреция всех желез (слюнотечение, отек легких - булькание, хрипы, чувство стеснения за грудиной, одышка);
5) кожа мокрая, холодная, липкая.
Все перечисленные эффекты связаны с возбуждением М-холинорецепторов (мускариновые эффекты) и соответствуют клинике при отравлении грибами (мухоморами), содержащими мускарин.
Никотиновые эффекты проявляются судорогами, подергиваниями мышечных волокон, сокращениями отдельных групп мышц, общей слабостью и параличом вследствии деполяризации. Со стороны сердца может отмечаться как тахикардия, так и (чаще) брадикардия.
Центральные эффекты отравлений ФОС реализуются головокружением, возбуждением, спутанностью сознания, гипотензией, угнетением дыхания, комой. Смерть обычно наступает вследствие недостаточности дыхательной функции.
Что делать? Какие меры и в какой последовательности проводить? В соответствии с рекомендациями ВОЗ, "лечение должно быть начато незамедлительно". При этом меры помощи должны быть полными и всесторонними.
Прежде всего, следует удалить ФОС с места введения. С кожных покровов и слизистых ФОС следует смыть 3-5% раствором НАТРИЯ ГИДРОКАРБОНАТА или просто водою с мылом. При интоксикации вследствие попадания веществ внутрь, необходимо промывание желудка, назначение адсорбирующих и слабительных средств, используют высокие сифонные клизмы. Эти мероприятия проводят многократно. Если ФОС попало в кровь, ускоряют его выведение с мочой (форсированный диурез). Эффективно применение ГЕМОСОРБЦИИ, гемодиализа и перитонеального диализа.
Важнейшим компонентом лечения острых отравлений ФОС является медикаментозная терапия. Если при отравлении ФОС наблюдается перевозбуждение М-холинорецепторов, то логично использование антагонистов - М-холиноблокаторов. Прежде всего, следует в/ в ввести АТРОПИН в больших дозах (10-20-30 мл суммарно). Дозы атропина увеличивают в зависимости от степени интоксикации. Следят за проходимостью дыхательных путей и, если необходимо, проводят интубацию и искусственное дыхание. Руководством к дополнительному введению атропина являются состояние дыхания, судорожная реакция, АД, частота пульса, саливация (слюнотечение). Описано в литературе введение атропина в дозе нескольких сот миллиграммов в сутки. При этом частота пульса не должна превышать 120 ударов в 1 минуту.
Кроме того, при отравлениях ФОС необходимо применение специфических противоядий - реактиваторов ацетилхолинэстеразы. К последним относят ряд соединений, содержащих в молекуле ОКСИМНУЮ группу (-NOH): дипироксим - четвертичный амин, а также изонитрозин - третичный амин; (aмпp., 15% - 1 мл). Реакция идет по схеме: АХЭ - Р = NOH. Дипироксим взаимодействует с остатками ФОС, связанными с ацетилхолинэстеразой, высвобождая фермент. Атом фосфора в АХЭ соеднинениях прочно связан, но связь Р = NOH, то есть фосфора с оксимной группой, еще более прочная. Таким путем фермент высвобождается и восстанавливает свою физиологическую активность. Но действие реактиваторо холинэстеразы развивается недостаточно быстро, поэтому наиболее целесообразно применение реактиваторов АХЭ вкупе с М-холиноблокаторами. Дипироксин назначают парентерально (по 1-3 мл п/к и только в особо тяжелых случаях в/в).
М-холиномиметики оказывают прямое стимулирующее действие на Мхолинопецепторы. Эталоном таких веществ служит алкалоид мускарин, обладающий избирательным влиянием в отношении М-холинорецепторов. Мускарин не лекарство, а яд, содержащийся в мухоморах, может быть причиной острых отравлений.
Отравление мускарином дает такую же клиническую картину и фармакологические эффекты, как и АХЭ средствами. Отличие одно - здесь действие на М-рецепторы прямое. Отмечаются те же основные симптомы: диарея, затрудненное дыхание, боли в животе, саливация, сужение зрачка (миоз - круговая мышца зрачка сокращается), снижается внутриглазное давление, отмечается спазм аккомодации (ближняя точка видения), спутанность сознания, конвульсии, кома.
Из М-холиномиметиков в медицинской практике наиболее широко используются: ПИЛОКАРИНА ГИДРОХЛОРИД (Pilocarpini hydrochloridum) порошок; глазные капли 1-2% раствор во флаконах по 5 и 10 мл, мазь глазная - 1% и 2%, глазные пленки, содержащие по 2, 7 мг пилокарпина), АЦЕКЛИДИН (Aceclidinum) - aмп. - по 1 и 2 мл 0, 2% р-ра; 3% и 5% - глазная мазь.
Пилокарпин является алкалоидом из кустарника Pilocarpus microphyllus, (Южная Америка). В настоящее время получен синтетически. Оказывает прямое М-холиномиметическое действие.
Стимулируя эффекторные органы, получающие холинергическую иннервацию, М-холиномиметики вызывают эффекты, подобные тем, которые наблюдаются при раздражении вегетативных колинергических нервов. Особенно сильно повышает пилокарпин секрецию желез. Но пилокарпин, являясь очень сильным и токсичным препаратом, применяется только в глазной практике при глаукоме. Кроме того, пилокарпин применяют при тромбозе сосудов сетчатки. Используют местно, в виде глазных капель (1-2% р-р) и глазной мази (1 и 2%) и в виде глазных пленок. Он суживает зрачок (от 3 до 24 часов) и снижает внутриглазное давление. Кроме того, вызывает спазм аккомодации. Основное отличие от АХЭ средств заключается в том, что пилокарпин оказывает прямое действие на М-холинрпецепторы мышц глаза, а АХЭ средства опосредованное.
АЦЕКЛИДИН (Aceclidinum) - синтетический М-холиномиметик прямого действия. Менее токсичен. Применяют для местного и резорбтивного действия, то есть используют как в глазной практике, так и при общем воздействии. Назначают ацеклидин при глаукоме (немного раздражает коньюнктиву), а также при атомии ЖКТ (в послеоперационном периоде), мочевого пузыря и матки. При парентеральном введении могут быть побочные эффекты: понос, потливость, слюнотечение. Противопоказания: бронхиальнаяй астма, беременность, атеросклероз.
ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВАЛекарственные вещества классифицированы по их влиянию на те или иные системы организма человека: нервную систему, сердечно-сосудистую систему, систему органов пищеварения и т.д.
Лекарственные вещества действующие на нервную систему.Выделяют средства, влияющие на центральную нервную систему [ЦНС] (головной и спинной мозг) и средства, влияющие на периферическую нервную систему [ПНС] (нервы и ганглии - нервные узлы)
средства, влияющие на периферическую нервную систему
Нервные волокна, проводящие возбуждение от ЦНС к органам и тканям, называются эфферентными.
Эфферентная (центробежная) иннервация представлена:
1. Двигательными нервными волокнами (иннервируют скелетную мускулатуру).
2. Вегетативными нервами (иннервируют внутренние органы, кровеносные сосуды, железы). Вегетативная (или автономная, независящая от воли человека) нервная система обеспечивает регуляцию функций внутренних органов .
В вегетативной иннервации различают симпатическую и парасимпатическую часть.
Многие внутренние органы получают как симпатическую, так и парасимпатическую иннервацию. Влияние этих двух отделов часто носит антагонистический характер, однако имеется много примеров, когда оба отдела действуют синергично (так называемая функциональная синергия).
Во многих органах, имеющих и симпатическую, и парасимпатическую иннервацию, в физиологических условиях преобладают регуляторные влияния парасимпатических нервов. К таким органам относятся мочевой пузырь и некоторые экзокринные железы (слезные, пищеварительные и др.). Существуют также органы, снабжаемые только симпатическими или только парасимпатическими нервами; к ним принадлежат почти все кровеносные сосуды, селезенка, гладкие мышцы глаз, некоторые экзокринные железы (потовые) и гладкие мышцы волосяных луковиц.
Симпатическая система Общий результат действия - приспособление организма к острому стрессу:
повышается давление крови - за счёт спазма сосудов и
усиления сердцебиения,
увеличиваются процессы дыхания (расширение бронхов),
энергопродукции (повышение температуры тела) и
тепловыделения (потливость),
тормозится деятельность органов пищеварения (их моторика и секреция), и
опорожнение мочевого пузыря;
расширяются зрачки.
понижаются тонус сосудов и работа сердца,
Ослабевают дыхание (сужение бронхов) и
энергопродукция
усиливается деятельность органов пищеварения и
стимулируется опорожнение мочевого пузыря; суживаются зрачки и сокращаются цилиарные мышцы глаз.
Повышение тонуса парасимпатической нервной системы сопровождается снижением силы и частоты сокращений сердца, замедлением скорости проведения возбуждения по миокарду, снижением артериального давления, увеличением секреции инсулина и снижением концентрации глюкозы в крови, усилением секреторной и моторной деятельности желудочно-кишечного тракта.
Парасимпатические нервные волокна берут начало от клеток стволовой части головного мозга (например, волокна блуждающего нерва, иннервирующего многие внутренние органы) и от клеток крестцовой части спинного мозга. Эти волокна (преганглионарные парасимпатические волокна) оканчиваются в парасимпатических ганглиях, которые, в отличие от симпатических ганглиев , расположены обычно в толще иннервируемых органов. В парасимпатических ганглиях окончания преганглионарных волокон контактируют с ганглионарными нервными клетками.
Аксоны ганглионарных клеток (постганглионарные парасимпатические волокна) оканчиваются на клетках иннервируемых органов). В парасимпатической нервной системе выделяют центральный и периферический отдел. Центральный включает ядра VII, IX, X черепно-мозговых нервов головного мозга и крестцового отдела спинного мозга. Преганглионарные волокна выходят в составе глазодвигательного нерва, и заканчиваются на эффекторных клетках ресничного ганглия (gangl. ciliare ). Постганлионарные волокна вступают в глазное яблоко и идут к аккомодационной мышце и сфинктеру зрачка. VII (лицевой) нерв иннервирует подчелюстную и подъязычную слюнные железы, слезные железы и слизистую носа. Волокна парасимпатической системы также входят в состав IX (языкоглоточного) нерва. Через околоушной ганглий он иннервирует околоушные слюнные железы. Основным парасимпатическим нервом является блуждающий нерв (N. vagus ), он иннервирует практически все внутренние органы до ободочной кишки (бронхи – спазм, сердце - уменьшение частоты и силы сердечных сокращений, желудок, толстую и тонкую кишку-усиление моторики и секреции железистых клеток). Ядра спинномозгового центра располагаются в области II-IV крестцовых сегментов, в боковых рогах серого вещества спинного мозга. Они отвечают за иннервацию ободочной кишки и органов малого таза. Основную массу парасимпатических узлов составляют мелкие ганглии, диффузно разбросанные в толще или на поверхности внутренних органов. Для парасимпатической системы характерно наличие длинных отростков у преганглионарных нейронов и чрезвычайно коротких - у постганглионарных.
Фармакологические вещества, влияющие на эфферентную иннервацию, действуют в области контактов между окончаниями нервных волокон и клетками (нервные клетки или клетки тканей), на которых они оканчиваются.
Такие контакты называют термином “синапс” - соединение.
Во всех синапсах возбуждение передается с помощью веществ - медиаторов.
Медиаторы выделяются окончаниями нервных волокон и воздействуют на рецепторы клеток.
Действие медиатора кратковременно, следующее возбуждение нервных волокон вызывает выделение новой порции медиатора и т.д.
Нервные волокна, выделяющие ацетилхолин, называют холинергическими.
Нейроны парасимпатической нервной системы являются холинергическими
В вегетативных ганглиях и симпатической и парасимпатической нервной системы, в синапсах, образованных окончаниями постганглионарных волокон парасимпатической нервной системы и клетками органов и тканей, в нервно-мышечных синапсах (контакты двигательных нервов с клетками скелетных мышц) медиатором (передатчиком возбуждения) является ацетилхолин.
Ацетилхолин представляет собой сложный эфир уксусной кислоты и холина. Он синтезируется в нервной клетке из холина и активной формы ацетата – ацетилкоэнзима А при помощи специального фермента холин-ацетилтрансферазы (холинацетилазы). Действие АХ очень кратковременно, т.к. он разрушается специальным ферментом - ацетилхолинэстеразой. По окончании действия АХ происходит восстановление.
Ацетилхолинэстераза.
Гидролиз ацетилхолина ацетилхолинэстеразой инактивирует этот нейромедиатор в холинсргических синапсах .
Этот фермент (известный также под названием специфической, или истинной, холинэстеразы) присутствует в нейронах и отличается от бутирохолинэстеразы (холинэстеразы сыворотки крови или псевдохолинэстеразы). Последний фермент присутствует в плазме крови и в ненейронных тканях и не играет первостепенной роли в прекращении действия ацетилхилина в вегетативных эффекторах.
Фармакологические эффекты антихолинэстеразных средств обусловлены угнетением нейронной (истинной) ацетилхолинэстеразы.
Вследствие кратковременного действия, ацетилхолин в медицинской практике не используется. Применяют вещества, в своем действии “подражающие” ацетилхолину - возбуждающие холинорецепторы. Такие вещества называют ХОЛИНОМИМЕТИКАМИ. Кроме того, используют АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ вещества, которые блокируют ацетилхолинэстеразу и таким образом замедляют расщепление ацетилхолина.
Холинорецепторы разных синапсов проявляют неодинаковую чувствительность к различным фармакологическим веществам. Постганглионарные нервные окончания парасимпатической нервной системы чувствительны к возбуждающему действию мускарина (алкалоид грибов-мухоморов). Такие рецепторы называют М-холинорецепторы мускариночувствительные).
Остальные холинорецепторы эфферентной иннервации проявляют высокую чувствительность к никотину (алкалоид табака), поэтому их называют Н - холинорецепторы (никотиночувствительные).
Различают два типа Н-холинорецепторов: к первому типу относятся Н-холинорецепторы, представленные в ганглиях парасимпатической и симпатической нервной системы, ко второму типу относятся Н-холинорецепторы нервно-мышечных синапсов поперечно-полосатой мускулатуры.
Вещества, возбуждающие преимущественно М-холино-рецепторы- М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ: ПИЛОКАРПИН, АЦЕКЛИДИН.
Вещества, возбуждающие Н-холинорецепторы Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ: ЛОБЕЛИН, ЦИТИЗИН.
Вещества, одновременно возбуждающие и те и другие рецепторы М, Н, -ХОЛИНОМИМЕТИКИ: АЦЕТИЛХОЛИН, КАРБАХОЛ.
АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ ВЕЩЕСТВА оказывают непрямое М,Н- холиномиметическое действие.
Ответ мускаринорецепторов на действие М-холиномиметиков
Сердце Уменьшение скорости проведения,Уменьшение силы сокращений,Уменьшение частоты сокращений
Глаз Сокращение мышцы сфинктера (суживающей) радужки, цилиарной мышцы, миоз (сужение зрачка).
Легкие Сокращение мышц трахеи и бронхов
Кишечник Увеличение перестальтики (моторики),Увеличение секреции (выделения пищеварительных ферментов),Расслабление сфинктера
Мочевой пузырь Расслабление сфинктера, Сокращение детрузора (мышца, опоражняющая мочевой пузырь).
Строение и Функции глаза
Глаз можно назвать сложным оптическим прибором.
Его основная задача - "передать" правильное изображение зрительному нерву.
Основные функции глаза
: оптическая система, проецирующая изображение; система, воспринимающая и "кодирующая" полученную информацию для головного мозга; "обслуживающая" система жизнеобеспечения.
Нормальное зрение Световые лучи от предметов проходят, преломляясь, через оптическую систему глаза - роговицу, переднюю камеру глаза, хрусталик, стекловидное тело – и фокусируются на определенной области сетчатки. Сила преломляющего аппарата в таком случае соответствует длине глаза. Острота зрения зависит от плотности расположения фоторецепторов в сетчатке глаза и в среднем составляет 1,0.
Нарушение зрения
Близорукость
Дальнозоркость
Астигматизм
Катаракта
Глаукома
Заболевания сетчатки
Косоглазие
Близорукость Изображение приходится не на определенную область сетчатки, а расположено в плоскости перед ней. Поэтому оно воспринимается как нечеткое. Происходит это из-за несоответствия силы оптической системы глаза и его длины. Обычно при близорукости размер глазного яблока увеличен (осевая близорукость), хотя она может возникнуть и как результат чрезмерной силы преломляющего аппарата (рефракционная миопия). Чем больше несоответствие, тем сильнее близорукость. Близорукость может быть врожденной, а может появиться со временем, иногда начинает усиливаться - прогрессировать. При близорукости человек хорошо различает даже мелкие детали вблизи, но чем дальше расположен предмет, тем хуже он его видит.
Дальнозоркость Изображение приходится не на определенную область сетчатки, а расположено в плоскости за ней. Что и приводит к нечеткости изображения, которое воспринимает сетчатка. Причиной этого служит несоответствие размеров глазного яблока и силы преломляющего аппарата. Это может происходить из-за малого размера глазного яблока и (или) слабости преломляющего аппарата. Увеличив ее, можно добиться того, что лучи будут фокусироваться там, где они фокусируются при нормальном зрении. Дальнозоркость - состояние врожденное. Однако при небольших степенях в молодом возрасте она никак не проявляется, так как может быть компенсирована напряжением хрусталика глаза.
Астигматизм Возникает из-за неправильной (не сферичной) формы роговицы (реже - хрусталика). При астигматизме некоторые участки изображения могут фокусироваться на сетчатке, другие - за или перед ней (бывают и более сложные случаи). В результате человек видит искаженное изображение. Довольно часто астигматизм сопровождает близорукость и дальнозоркость. Астигматизм без коррекции зрения может вызвать головные боли и резь в глазах.
Катаракта Заболевание, при котором хрусталик глаза теряет прозрачность. Помутнение служит препятствием на пути световых лучей от предметов, при нормальном зрении свободно попадающих в глаз. Поэтому при катаракте один из основных симптомов - ухудшение зрения. может появиться ощущение мелькания перед глазами полосок, штрихов и пятен, ослепительный блеск вокруг предметов при ярком свете. Возникают затруднения при чтении мелкого шрифта, шитье. По мере развития катаракты цвет зрачка вместо черного становится белым. Катаракта обычно является возрастным заболеванием, но есть особая форма катаракты, являющееся нарушением зрения у детей - врожденная катаракта
Глаукома В настоящее время термин глаукома объединяет довольно большую группу заболеваний, зачастую разного происхождения и с разным течением. Однако при отсутствии лечения исход у этих заболеваний один - атрофия зрительного нерва и слепота. Повышение внутриглазного давления при глаукоме является наиболее частой причиной атрофии зрительного нерва, но не является единственным фактором, ведущим к патологическим изменениям.
Формы глаукомы :закрытоугольная глаукома, открытоугольная глаукома, врожденная глаукома, также глаукома может начаться в результате какого-либо глазного или общего заболевания
Закрытоугольная глаукома нередко сопровождается болью и явными зрительными нарушениями, такими, как периодические затуманивания зрения, появление ореолов вокруг источников света. Боль обычно локализируется в надбровье, височной области, половине головы. Именно при этой форме заболевания возможен острый приступ - резкое повышение давления в глазу.
М-холиномиметические средства (пилокарпин, ацеклидин)
ПИЛОКАРПИН - алкалоид растения, произрастающего в Южной Америке . Токсичен, применяется только местно в глазной практике - суживает зрачок (вызывает сокращение круговой мышцы радужной оболочки), в результате чего открываются углы передней камеры глаза, увеличивается отток внутриглазной жидкости, снижается внутриглазное давление, что используется для лечения глаукомы (заболевания, при котором резко повышается внутриглазное давление) в виде глазной мази или капель. Побочное действие - спазм аккомодации (установление глаза на ближнее видение), нарушение зрения.
АЦЕКЛИДИН - синтетическое соединение, отличающееся меньшей токсичностью, поэтому применяют его не только местно, но и парентерально для повышения тонуса гладко-мышечных клеток ЖКТ и мочевого пузыря - при атонии мочевого пузыря и кишечника.
Местно, как и пилокарпин, применяется в виде глазных капель для лечения глаукомы. При отравлении М-ХМ, в том числе мускарином, содержащимся в мухоморах, наблюдается урежение сердечных сокращений, падение АД, сужение зрачков, бронхоспазм, сильное слюнотечение, рвота, понос. Для устранения этих явлений следует назначать вещества, блокирующие М-ХР - атропин, скополамин.
Н-холинмиметики
ЛОБЕЛИН - алкалоид североамериканского растения из рода лобелия, названного индейский табак. При внутривенном введении возбуждают ХР синокаротидной зоны, при этом рефлекторно возбуждается дыхательный центр, дыхание становится более глубоким и частым. Применяются как стимуляторы дыхания при асфиксии новорожденных, удушении угарным газом, в случаях, когда не нарушена рефлекторная возбудимость дыхательного центра.
Цитизин в составе таблеток “Табекс”, лобелин в составе таблеток “Лобесил” применяются как вспомогательное средство для борьбы с курением табака
Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АХЭ)
ФИЗОСТИГМИН, НЕОСТИГМИН (прозерин), ГАЛАНТАМИН (нивалин) не длительно блокируют ацетилхолинэстеразу; ФОСФОРОРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ - ПАРАОКСАН /фосфакол/ - длительно блокируют ацетилхолинэстеразу, высоко токсичны. Препараты применяются для лечения глаукомы (физостигмин, галантамин), лечения миастении (заболевания, при котором вследствие нарушения передачи возбуждения в нервно-мышечных синапсах развивается мышечная слабость) - прозерин; как антидоты при отравлении холинолитиками (физостигмин).
Все функции в организме человека находятся под контролем центральной и периферической нервных систем. Центральный отдел нервной системы включает головной и спинной мозг, а периферический - вегетативную и соматическую нервную системы.
Вегетативная нервная система (ВНС) иннервирует внутренние органы, сосуды и железы и функционирует автономно (непроизвольно). Соматическая нервная система обеспечивает произвольную работу скелетной мускулатуры. Эфферентный путь соматической нервной системы представлен одним нейроном, тогда как вегетативные нервы имеют двухнейронную структуру (рис. 1).
ЦНС Преганглионарные нейроны (I)
Примечание: А/х - ацетилхолин, Н/а - норадреналин; N - никотиночувствительные холинорецепторы, М - мускариночувствительные холинорецепторы, а, (3 - а- и (3-адренорецепторы.
Отростки первых нейронов (I), расположенных в центральном отделе нервной системы, направляются к ганглиям и называются преганглионарными. Ганглии представляют собой скопление тел вторых (II) нейронов, образующих контакты - синапсы - с преганглионарными нейронами. Отростки вторых нейронов разветвляются в иннерви- румых органах и называются постганглионарными. Межнейрональная передача импульса в ганглиях и в нейроэффекторных синапсах осуществляется через синапсы с помощью биологически активных веществ - медиаторов (рис. 2).
Медиатор
Синаптическая щель
Рис. 2. Строение синапса
Основным медиатором в симпатических; и парасимпатических вегетативных ганглиях является ацетилхолин. В зависимости от медиатора, выделяющегося в нейроэффекторных синапсах, вегетативную нервную систему подразделяют на холинергическую, или парасимпатическую (медиатор - ацетилхолин), и адренергическую, или симпатическую (медиатор - норадреналин).
Особо отметим, что иннервация мозгового вещества надпочечников осуществляется по однонейронному пути с участием ТОЛЬКО преганглионарных (холинергических) нейронов. Обусловлено это тем, что хромаффинные клетки эмбриогенетически родственны нейронам симпатических ганглиев. При раздражении этих нейронов из хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников высвобождается адреналин.
В парасимпатическом отделе вегетативной нервной системы тела I нейронов расположены в стволе головного мозга и крестцовом сегменте спинного мозга. Холинергические волокна идут в составе III (глазодвигательный нерв - n. oculomotorius), VII (лицевой нерв - п.
facialis), IX (языкоглоточный нерв - n. glossopharingeus) и X (блуждающий нерв - n. vagus) пар черепномозговых нервов. Парасимпатические ганглии чаще всего расположены интрамурально (внутри иннервируемого органа). Поэтому парасимпатические нервы имеют относительно длинные преганглионарные волокна и короткие постганглионарные, достигающие эффекторного органа.
В холинергических синапсах передача возбуждения осуществляется посредством ацетилхолина (рис. 3).
Ацетилхолин
Ацетилхолин синтезируется из хопина и ацетилкоэнзима в цитоплазме окончаний холинергических нейронов при участии фермента холинацетилазы (рис. 4 -1). Ацетилхолин депонируется в синаптических пузырьках (в везикулах, см. на рис. 4 - 2) и под действием нервного импульса выходит в синаптическую щель (3), где взаимодействует с холинорецепторами (рис. 4 - 4). Действие ацетилхолина кратковременно, так как он гидролизуется ферментом ацетилхолинэстеразой (на рис. 4-5).
По чувствительности к фармакологическим средствам выделяют мускариночувствительные (М) и никотиночувствительные (N) холинорецепторы. М-холинорецепторы расположены на постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у окончаний постганглионарных холинергических нейронов. По своему строению, локализации и сродству к различным лигандам М-холинорецепторы подразделяют на несколько типов. Так, М,-холинорецепторы находятся на нервных клетках, например в вегетативных ганглиях и в ЦНС, М2-холинорецепторы расположены в сердце, М3-холинорецепторы играют роль в поддержании тонуса гладких мышц и регулируют
Примечание: А/Х -ацетилхолин, КоА - коэнзим А, АцКоА - ацетиле- оэнзим А
N-холинорецепторы локализованы в симпатических и парасимпатических ганглиях, каротидном клубочке, мозговом веществе надпочечников, нервно-мышечных синапсах и ЦНС. Заметим, что N холинорецепторы вегетативных ганглиев (^-нейрональный тип) и N-холинорецепторы скелетных мышц ^м-мышечный тип) характеризуются неодинаковой чувствительностью к фармакологическим средствам, что объясняет возможность избирательного блока ганглиев (ганглиоблокирующими средствами) или нервно-мышечной передачи (курареподобными препаратами). И, наконец, холинорецепторы имеются на пресинаптической мембране. Их возбуждение угнетает высвобождение ацетилхолина.
Несмотря на то, что ацетилхолин воздействует на М- и N-холинорецепторы, в организме преобладают его М-холиностимулирующие эффекты (табл. 1).
К холинергическим средствам относятся холиномиметики и холиноблокаторы.
Вегетативная нервная система состоит из симпатической и парасимпатической систем. Схема строения вегетативной нервной системы представлена на рис. 3.2.
Рис. 3.2.
1 – к глазу: 2 – к лицу; 3 – к руке; 4 – к сердцу, 5 – к легким; 6 – к желудку; 7 – к кишечнику; 8 – к мочевому пузырю; 9 – к прямой кишке
Парасимпатические нервные волокна берут начало от клеток стволовой части головного мозга (например, волокна блуждающего нерва, иннервирующего многие внутренние органы) и от клеток крестцовой части спинного мозга. Эти волокна (преганглионарные парасимпатические волокна) оканчиваются в парасимпатических ганглиях, которые, в отличие от симпатических ганглиев, расположены обычно в толще иннервируемых органов.
В парасимпатических ганглиях окончания преганглионарных волокон контактируют с ганглионарными нервными клетками. Аксоны ганглионарных клеток (постганглионарные парасимпатические волокна) оканчиваются на клетках иннервируемых органов.
Симпатические нервные волокна берут начало от специальных клеток грудного и поясничного отделов спинного мозга. Покинув спинной мозг, эти волокна оканчиваются в симпатических ганглиях (симпатические ганглии находятся вне иннервируемых органов). Преганглионарные симпатические волокна контактируют с нервными клетками (ганглионарными клетками), аксоны ганглионарных клеток (постганглионарные симпатические волокна) выходят за пределы ганглиев и оканчиваются на клетках иннервируемых органов. Схема строения симпатической и парасимпатической нервных систем представлена на рис. 3.3.
Рис. 3.3.
Фармакологические вещества, влияющие на эфферентную иннервацию, действуют в области контактов между окончаниями нервных волокон и клетками (нервные клетки или клетки тканей), на которых они оканчиваются. Такие контакты называют термином "синапс" – соединение. Во всех синапсах возбуждение передается с помощью специальных веществ – медиаторов .
Медиаторы выделяются окончаниями нервных волокон и воздействуют на рецепторы клеток. Действие медиатора кратковременно, следующее возбуждение нервных волокон вызывает выделение новой порции медиатора и т.д.
Постганглионарные симпатические волокна в качестве медиатора выделяют норадреналин, с помощью которого возбуждение передается с симпатических нервных волокон на клетки органов и тканей. В вегетативных ганглиях и симпатической и парасимпатической нервных систем, в синапсах, образованных окончаниями постганглионарных волокон парасимпатической нервной системы и клетками органов и тканей, в нервно-мышечных синапсах (контакты двигательных нервов с клетками скелетных мышц) медиатором (передатчиком возбуждения) является ацетилхолин.
Нервные волокна, выделяющие норадреналин, называются адренергическими , а выделяющие ацетилхолин – холинергическими .
Как уже указывалось в гл. 2, рецепторы мембраны клетки, возбуждаемые соответственно ацетилхолином и норадреналином, также называются холинергическими и адренергическими. Схема локализации холино- и адренорецепторов представлена на рис. 3.4.
Рис. 3.4.
Функции симпатической и парасимпатической нервных систем представлены на рис. 3.5.
Возбуждение симпатической нервной системы приводит к повышению артериального давления, парасимпатической – к снижению.
Рис. 3.3
парасимпатическая система: 1, 5 – сужение сосудов; 2 – сужение зрачка, 4 – сужение бронхов; 3 – усиление секреции желез; 6 – замедление сердечных сокращений; 7, 13 – расслабление; 8 – уменьшение; 9, 11 – усиление моторики желудка и кишечника; 10 – уменьшение секреции; 12 – сокращение мочевого пузыря; симпатическая система: 14 – расширение сосудов, 15 – расширение зрачка, 18 – расширение бронхов; 16 – снижение секреции желез; 19 – ускорение и усиление сокращения сердца; 20 – сокращение мышцы, поднимающей волос; 21 – усиление; 22, 24 – ослабление моторики желудка и кишечника; 23 – усиление секреции; 25 – расслабление мочевого пузыря; 26 – возбуждение; А – сосуды головного мозга; В – зрачок; С – слюнные железы; D – периферийные сосуды; Е – бронхи; F – сердце; G – мышца, поднимающая волос; H – потоотделение; I – желудок; J – печень; К – почка; L – надпочечник; М – кишечник; N – мочевой пузырь; О – половые органы
Возбуждение симпатической нервной системы приводит к расширению бронхов, парасимпатической – к сужению.
Возбуждение симпатической нервной системы приводит к учащению частоты сердечных сокращений (ЧСС) (тахикардия), парасимпатической – урежению (брадикардия).
При возбуждении симпатической нервной системы ослабляется перистальтика ЖКТ, парасимпатической – усиливается.
Повышение тонуса симпатической нервной системы приводит к расширению зрачка, парасимпатической – к сужению зрачка и снижению внутриглазного давления.
Симпатическая нервная система повышает секрецию желез незначительно, парасимпатическая – значительно.
Строение парасимпатической нервной системы представлено на рис. 3.6.
Рис. 3.6.
При взаимодействии ацетилхолина (АХ) с холинорецепторами изменяется состояние клеточной мембраны в области синапса (постсинаптической мембраны). В состоянии покоя синаптическая мембрана поляризована: по обе стороны мембраны расположены частицы, несущие противоположные электрические заряды. Наружная поверхность мембраны заряжена положительно, внутренняя – отрицательно. Разница между зарядами составляет мембранный потенциал (потенциал покоя). При взаимодействии АХ с холинорецепторами постсинаптическая мембрана становится проницаемой для ионов натрия, концентрация которых во внеклеточной жидкости значительно больше, чем внутри клетки. Проникновение внеклеточного натрия через клеточную мембрану ведет к уменьшению мембранного потенциала. Такое изменение поляризации мембраны называют деполяризацией . Падение мембранного потенциала (электрический ток) вызывает возбуждение клетки. Возбуждение вначале возникает в области синапса (потенциал действия).
Действие АХ очень кратковременно, так как он разрушается специальным ферментом – ацетилхолинэстеразой. По окончании действия АХ происходит восстановление поляризации постсинаптической мембраны – реполяризация. Электрические процессы на постсинаптической мембране изображены на рис. 3.7.
Рис. 3.7.
Схематическое изображение холинергического синапса представлено на рис. 3.8.
Рис. 3.8.
1 – ацетилхолин; 2 – ацетилхолинэстераза
Вследствие кратковременного действия ацетилхолин в медицинской практике не используется. Применяют вещества, в своем действии "подражающие" ацетилхолину – возбуждающие холинорецепторы. Такие вещества называют холиномиметиками . Кроме того, используют антихолинэстеразные вещества, которые блокируют ацетилхолинэстеразу и таким образом замедляют расщепление ацетилхолина.
Холинорецепторы разных синапсов проявляют неодинаковую чувствительность к различным фармакологическим веществам.
Постганглионарные нервные окончания парасимпатической нервной системы чувствительны к возбуждающему действию мускарина (алкалоид грибов-мухоморов). Такие рецепторы называют М-холинорецепторы (мускарииочувствительиые). М-холинорецепторы (М-ХР) включают четыре подтипа.
Остальные холинорецепторы эфферентной иннервации проявляют высокую чувствительность к никотину (алкалоид табака), поэтому их называют Н-холинорецепторы (никотиночувствительные). Различают два типа Н-холинорецепторов (Н-ХР): к первому типу относятся Н-холинорецепторы, представленные в ганглиях парасимпатической и симпатической нервных систем (НН), ко второму типу относятся Н-холинорецепторы нервно-мышечных синапсов поперечнополосатой мускулатуры (НМ).
Подтипы холинорецепторов представлены в табл. 3.1.
Таблица 3.1
Подтипы холинорецепторов
|
Подтипы холинорецепторов |
Локализация рецепторов |
|
|
М-холинорецепторы |
||
|
ЦНС, энтерохромаффиноподобные клетки желудка |
Выделение гистамина, стимулирующего секрецию хлористоводородной кислоты париетальными клетками желудка |
|
|
Сердце, пресинаптическая мембрана окончаний постганглионарных парасимпатических волокон |
Уменьшение частоты сердечных сокращений. Угнетение атриовентрикулярной проводимости. Снижение сократительной активности предсердий. Снижение высвобождения ацетилхолина |
|
|
М3 (иннервируемые) |
Круговая мышца радужной оболочки, цилиарная (ресничная) мышца глаза, гладкие мышцы бронхов, желудка, кишечника, желчного пузыря и желчных протоков, мочевого пузыря, матки, экзокринные железы (бронхиальные железы, железы желудка, кишечника, слюнные, слезные, носоглоточные и потовые железы) |
Сокращение, сужение зрачков. Сокращение, спазм аккомодации (глаз устанавливается на ближнюю точку видения). Повышение тонуса (за исключением сфинктеров) и усиление моторики желудка, кишечника и мочевого пузыря. Повышение секреции |
|
холиноре- цепторов |
Локализация рецепторов |
Эффекты, вызываемые стимуляцией холинорецепторов |
|
М3 (неиннервируемые) |
Эндотелиальные клетки кровеносных сосудов |
Выделение эндотелиального релаксирующего фактора (N0), вызывающего расслабление гладких мышц сосудов |
|
Н-холинорецепторы |
||
|
Скелетные мышцы |
Сокращение |
|
|
Вегетативные ганглии, энтерохромаффинные клетки мозгового вещества надпочечников, каротидные клубочки |
Возбуждение ганглионарных нейронов. Секреция адреналина и норадреналина. Рефлекторное возбуждение дыхательного и сосудодвигательного центров |
|
Холиномиметики делят на три группы:
- 1) вещества, возбуждающие преимущественно М-холинорецепторы (М-холиномиметики, М-ХМ): пилокарпин;
- 2) вещества, возбуждающие Н-холинорецепторы (Н-холиномиметики, Н-ХМ): цитизин;
- 3) вещества, одновременно возбуждающие и те и другие рецепторы (М, Н-холиномиметики): ацетилхолин, карбахол.
Основные эффекты М-холиномиметиков, связанные с возбуждением М-холинорецепторов, представлены в табл. 3.2.
Таблица 3.2
Ответ мускаринорецепторов на действие М-холиномиметиков
При отравлении М-ХМ, в том числе мускарином, содержащимся в мухоморах, наблюдается урежение сердечных сокращений, падение артериального давления, сужение зрачков, бронхоспазм, сильное слюнотечение, рвота, понос. Для устранения этих явлений следует назначать вещества, блокирующие М-ХР, например атропин.
При внутривенном введении П-ХМ возбуждают ХР синокаротидной зоны, при этом рефлекторно возбуждается дыхательный центр, дыхание становится более глубоким и частым.
Антихолинэстеразные вещества оказывают непрямое М, Н-холиномиметическое действие.
Пилокарпин – алкалоид растения, произрастающего в Южной Америке. Токсичен, применяется только местно в глазной практике – суживает зрачок (вызывает сокращение круговой мышцы радужной оболочки), в результате чего открываются углы передней камеры глаза, увеличивается отток внутриглазной жидкости, снижается внутриглазное давление, что используется для лечения глаукомы (заболевания, при котором резко повышается внутриглазное давление) в виде глазной мази или капель. Побочное действие – спазм аккомодации (установление глаза на ближнее видение), нарушение зрения.
Цитизин – алкалоид травы термопсиса. В составе таблеток "Табекс" применяется как вспомогательное средство для борьбы с курением табака – ослабляет явления абстиненции при прекращении курения, на его фоне курение становится неприятным. Аналогично используется препарат варениклин ("Наминке").
Никотин в связи с его высокой токсичностью представляет интерес из-за распространенности курения табака. В малых дозах никотин возбуждает ЦНС, в больших дозах оказывает угнетающее действие. Сосудосуживающее действие способствует возникновению стенокардии, гипертонической болезни, острому инфаркту миокарда, облитерирующему эндартерииту, заканчивающемуся гангреной конечностей. Препараты никотинозаместительной терапии для лечения зависимости от никотина представлены в табл. 3.3.
Таблица 3.3
Препараты никотинозаместительной терапии
|
Лекарственная форма |
Препарат |
Действующее вещество |
Способ применения |
|
Пленки для наклеивания на десну |
"Гамибазин", "Анабазин" |
Анабазина гидрохлорид |
С первого дня лечения желательно прекратить курить или резко уменьшить частоту курения (полностью отказаться от курения не позднее 8–10 дня лечения). Пленку приклеивают на слизистую оболочку десны или защечной области, дозу ежедневно уменьшают |
|
Трансдер-мальная терапевтическая система |
"Цитизин", "Циперкутен ТТС" |
Наклеивают на участок кожи без волосяного покрова. Длительность разовой аппликации – 2–3 сут. Продолжительность терапии – 1–3 нед. |
|
|
"Никотинелл", "Никвигин", "Никоретте" |
|||
|
Таблетки, покрытые оболочкой |
Внутрь при соответствующем уменьшении числа таблеток и выкуриваемых сигарет. Полное прекращение курения должно наступить не позднее пятого дня от начала лечения |
||
|
"Чампикс" |
Варениклин |
||
|
Раствор для ингаляций в комплекте с мундштуком |
"Никоретте", "Никотинелл" |
Следует применять в тот момент, когда возникает непреодолимое желание закурить |
|
|
Пастилки жевательные |
"Никотинелл" |
Жевать нужно до ощущения горечи и покалывания во рту до 10 пастилок в день |
|
|
Жевательная |
"Гамибазин" |
Анабазина гидрохлорид |
Предназначена для длительного жевания: ежедневно по 1 резинке 4 раза в сутки с уменьшением дозы |
|
"Никоретте" |
Нежелательный эффект курения связан также с тем, что вещества, содержащиеся в табачном дыме, способствуют возникновению бронхита и рака легких. Никотин в составе жевательной резинки "Никоретте" также применяется как вспомогательное средство для борьбы с курением табака. Сокращая количество выкуриваемых сигарет, курильщик восполняет дефицит привычного допинга приемом никотина в различных лекарственных формах. Постепенное снижение дозы не вызывает тягостных последствий синдрома отмены. Но самым важным в борьбе с табакокурением является желание никотинозависимого бросить курить.
М, Н-холиномиметик прямого действия – карбахол ("МИО-ХОЛ"), полученный после изменения структуры ацетилхолина, действует до 1,5–2 ч. В виде глазных капель используется для лечения глаукомы.
Такие препараты, как неостигмин ("Прозерин"), пиридостигмина бромид ("Калимин"), дистигмина бромид ("Убретид"), галантамин ("Нивалин", "Реминил"), донепезил ("Арисепт"), недлительно блокируют ацетил-холинэстеразу.
Антихолинэстеразные препараты применяются для лечения глаукомы (неостигмин, галантамин), лечения миастении (заболевания, при котором вследствие нарушения передачи возбуждения в нервно-мышечных синапсах развивается мышечная слабость, – прозерин, калимин). Прозерин применяют как антидот при передозировке миорелаксантов. Убретид используют для профилактики и терапии послеоперационной атонии кишечника, атонии мочевого пузыря. Галантамин, арисепт применяют при болезни Альцгеймера легкой и средней степени тяжести.
Побочные действия антихолинэстеразных препаратов связаны с местными изменениями при лечении глаукомы – гиперемия конъюнктивы (покраснение глаз), миопическая аккомодация (установление глаза на ближнюю точку видения). Системные изменения отмечаются при парентеральном введении (прозерин) или отравлениях фосфорорганическими соединениями, широко распространенными в быту, а также при передозировке препаратами для лечения глаукомы. Основные проявления передозировки антихолинэстеразных средств – головная боль, обмороки. Отмечаются тошнота, рвота, брадикардия, гипотензия, бронхоспазм. Для отравления характерны кишечные колики, понос, тяжесть в животе, слюнотечение, слезотечение, потливость, тремор. При отравлении фосфорорганическими соединениями обычно применяют М-холиноблокаторы, чаще всего атропин.
Холина альфосцерат ("Глиатилин") – предшественник АΧ, используется при острой церебральной ишемии. Возбуждает холинорецепторы, преимущественно центральные (оказывает холиномиметическое действие). В организме расщепляется на холин и глицерофосфат. Субстратно обеспечивает синтез ацетилхолина и фосфатидилхолина нейрональных мембран. Стимулирует холинергическую нейропередачу, улучшает пластичность нейрональных мембран и функцию рецепторов, активирует церебральный кровоток, стимулирует метаболизм ЦНС и ретикулярную формацию. Повышает настроение, улучшает умственную деятельность, концентрацию внимания, запоминание и способность к воспроизведению полученной информации, оптимизирует познавательные и поведенческие реакции, устраняет эмоциональную неустойчивость, апатию при деменции (альцгеймеровского типа, сенильная, старческое слабоумие). В остром периоде черепно-мозговых травм способствует нормализации кровотока и биоэлектрической активности мозга на стороне поражения, способствует регрессу неврологической симптоматики.
М-холиноблокаторы блокируют влияния парасимпатической нервной системы на внутренние органы. Таким образом, их действие противоположно эффектам, связанным с возбуждением парасимпатической нервной системы. Атропин – алкалоид, содержащийся в различных растениях семейства пасленовых: красавке (Atropa Belladonna /..), белене (Hyoscyamus niger L.), разных видах дурмана (Datura stramonium L .) и др., структурно похож на ацетилхолин, однако ему не присуща активность ацетилхолина. Вытесняя АХ из связи с ХР, препарат нарушает передачу возбуждения в постганглионарных синапсах ПСНС.
Показания для использования атропина и других М-холинолитиков следующие.
- 1. Уменьшение спазмов Ж КТ и тем самым болей в животе. Атропин, платифиллин, метацин, гиосцина бутилбромид ("Бускопан") применяют при спазмах органов брюшной полости (спастические колиты, холецистит, почечная и печеночная колики).
- 2. Уменьшение секреции желез желудка используется для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (метацин , селективный препарат пирензепин ("Гастроцепин")).
- 3. Лечение бронхоспазма – селективный препарат тиотропия бромид ("Спирива").
- 4. Уменьшение секреции желез пищеварительного тракта и бронхов используется в анестезиологии, особенно в случае применения препаратов для ингаляционного наркоза, которые обладают раздражающим действием и вызывают усиление секреции желез (атропин).
- 5. Учащение сердцебиений при редком сердечном ритме (атропин).
- 6. В качестве мидриатических средств (мидриаз – расширение зрачка) при диагностическом осмотре глазного дна (атропин, гоматропин). Тропикамид ("Мидриацил") отличается от других холиноблокирующих средств (атропина и др.) быстрым развитием мидриаза и относительно кратковременным действием. Применяется в офтальмологии в диагностических целях, когда необходимо вызвать мидриаз, в том числе при исследовании глазного дна. Используют также при воспалительных процессах и спайках глаза.
- 7. Лечение интоксикации холиномиметиками и отравлений мухомором (атропин).
- 8. При учащенном мочеиспускании, недержании мочи, энурезе применяют оксибутинин ("Дринтан") – М-холиноблокатор, который проявляет также миотропные спазмолитические свойства. Вызывает расслабление гладкой мускулатуры ЖКТ, желче- и мочевыводящих путей, матки и в большей степени – мочевого пузыря (расслабляет детрузор). Толтеродии ("Уротол", "Детрузитол", "Ролитен") также применяют при учащенном мочеиспускании, недержании мочи и дизурии.
Побочное действие М-ХЛ – дальнозоркость и увеличение внутриглазного давления, сухость во рту, запор, задержка мочи, повышение температуры.
Н-ХР вегетативных ганглиев синокаротидной зоны, мозгового вещества надпочечников отличаются от Н-ХР нервно-мышечных синапсов, что особенно четко проявляется при действии Н-холиноблокаторов (Н-ХБ). Основные вегетативные ганглии представлены на рис. 3.9.
Н-ХБ делятся на две группы.
- 1. Вещества, блокирующие Н-ХР вегетативных ганглиев синокаротидной зоны мозгового вещества надпочечников, получили название ганглиоблокаторов .
- 2. Вещества, блокирующие ХР нервно-мышечных синапсов, называют курареподобными веществами или миорелаксантами периферического действия.
Ганглиоблокатор азаметония бромид ("Пентамин") применяют при гипертонических кризах. При внутривенном капельном введении достигается снижение артериального давления на необходимое время при проведении хирургического вмешательства, например для предупреждения отека мозга.
Рис. 3.9.
1 – ресничный ганглий; 2 – крылонебный ганглий; 3 – ушной ганглий; 4 – подчелюстной ганглий; 5 – тазовый нерв; 6 – подчревное сплетение; 7 – сердце; 8 – легкие; 9 – печень; 10 – желудок; 11 – поджелудочная железа; 12 – кишечник 13 – почка; римскими цифрами обозначены пары черепных нервов
Побочные действия ганглиоблокаторов: атония кишечника (вплоть до паралитической кишечной непроходимости), ортостатический коллапс (резкое падение артериального давления при переходе больного в вертикальное положение). Также характерны сухость во рту, нарушение аккомодации. При системном применении довольно быстро развивается привыкание, приходится увеличивать дозу.
Курареподобные средства, или миорелаксанты, вызывают расслабление скелетной мускулатуры. Иннервация скелетной мускулатуры представлена на рис. 3.10.
Антидеполяризующие средства – рокурония бромид ("Эсмерон"), векурония бромид ("Норкурон"), пипекурония бромид ("Ардуан"), атракурия безилат – вводятся внутривенно. При этом сразу отмечается расслабление мышц в определенном порядке – шея, конечности, туловище, последние – дыхательные мышцы, остановка дыхания. Пациента переводят на искусственное дыхание. Продолжительность действия – 30–40 мин.
Антагонисты – антихолинэстеразные средства, повышающие содержание АХ путем вытеснения из рецепторов антидеполяризующих миорелаксантов, восстанавливающие таким образом нервно-мышечную передачу.
Деполяризующие миорелаксанты: суксаметония йодид ("Дитилин") и суксаметония хлорид ("Листенон") – представляют собой как бы две молекулы ацетилхолина. Вначале действуют как АХ – вызывают мышечные сокращения, фастикуляции, но АХ быстро разрушается АХЭ, после чего исходное состояние клеточной мембраны восстанавливается (реполяризация). Разрушение дитилина происходит под действием ложной АХЭ, содержащейся в плазме крови. Разрушение происходит медленнее. Вызвав деполяризацию, дитилин длительно поддерживает это состояние, деполяризованная мембрана не в состоянии возбуждаться. Вслед за начальным сокращением мышц наступает их расслабление (миорелаксация), продолжающееся до тех пор, пока дитилин не разрушится ложной АХЭ.
Рис. 3.10.
1 – головной мозг; 2 – мозжечок; 3 – спинной мозг; 4 – межреберные нервы; 5 – локтевой нерв; 6 – лучевой нерв; 7 – бедренный нерв; 8 – седалищный нерв
Обычно длительность действия составляет 5–15 мин (в зависимости от дозы препарата), однако в случае генетически обусловленной недостаточности ложной АХЭ крови дитилин может действовать 5–8 ч. Прекратить действие можно путем переливания крови, которая содержит ложную АХЭ. Антихолинэстеразные вещества усиливают действие деполяризующих миорелаксантов.
М, Н-холиноблокаторы действуют не только на периферические, но и на центральные ХР. В связи со способностью блокировать центральные ХР препараты данной группы названы центральными холиноблокаторами . Препараты тригексифенидил ("Циклодол") и бипериден ("Акинетон") являются одними из основных синтетических холинолитических препаратов, применяемых для лечения паркинсонизма. При применении препаратов могут возникнуть побочные явления, связанные с их холинолитическими свойствами: сухость во рту, нарушение аккомодации, учащение пульса, головокружение. При уменьшении дозы или при отмене приема побочные явления проходят. При передозировке возможны нарушения функции ЦНС (психическое и двигательное возбуждение, галлюцинаторные явления и др.), свойственные действию больших доз холинолитических препаратов. Препараты противопоказаны при глаукоме (особенно при закрытоугольной форме), задержке мочеиспускания, фибрилляции предсердий. Осторожность следует соблюдать при гипертонической болезни, выраженном атеросклерозе, заболеваниях сердца, печени и почек.
8.1. Средства, стимулирующие холинергические синапсы
В этой группе выделяют холиномиметики - вещества, которые подобно ацетилхолину непосредственно стимулируют холинорецепторы, и а н т и х о л и н э с т е р а з н ы е с р е д с т в а, которые, ингибируя ацетилхолинэстеразу, повышают концентрацию ацетилхолина в синаптической щели и таким образом усиливают и пролонгируют действие ацетилхолина.
8.1.1. Холиномиметики
Холинорецепторы разных холинергических синапсов одинаково чувствительны к ацетилхолину, но проявляют неодинаковую чувствительность к другим веществам. Холинорецепторы, локализованные в постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у окончаний постганглионарных парасимпатических волокон, проявляют высокую чувствительность к мускарину (алкалоиду, выделенному из некоторых видов мухоморов). Такие рецепторы называют мускариночувствительными, или М-холинорецепторами.
Холинорецепторы, расположенные в постсинаптической мембране нейронов симпатических и парасимпатических ганглиев, хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников, в каротидных клубочках (которые находятся в месте деления общих сонных артерий) и на концевой пластинке скелетных мышц (в нервно-мышечных синапсах), наиболее чувствительны к никотину и поэтому называются никотиночувствительными рецепторами или Н-холинорецепторами. Эти рецепторы подразделяются на Н-холинорецепторы ней- ронального типа (Н н) и Н-холинорецепторы мышечного типа (Н м),
различающиеся по локализации (табл. 8-1) и по чувствительности к фармакологическим веществам.
Вещества, которые избирательно блокируют Н н -холинорецепторы ганглиев, мозгового вещества надпочечников и каротидных клубочков, называются ганглиоблокаторами, а вещества, преимущественно блокирующие Н м -холинорецепторы скелетных мышц, - курареподобными средствами.
Среди холиномиметиков выделяют вещества, которые преимущественно стимулируют М-холинорецепторы (М-холиномиметики), Н-холинорецепторы (Н-холиномиметики) или оба подтипа холинорецепторов одновременно (М-, Н-холиномиметики). Классификация холиномиметико в М-холиномиметики: мускарин**, пилокарпин, ацеклидин Н-холиномиметики: никотин, цитизин (цититон*), лобелин. М-, Н-холиномиметики: ацетилхолин, карбахол (карбахолин*).
М-холиномиметики
М-холиномиметики стимулируют М-холинорецепторы, расположенные в мембране клеток эффекторных органов и тканей, получающих парасимпатическую иннервацию. М-холинорецепторы подразделяют на несколько подтипов, которые проявляют неодинаковую чувствительность к разным фармакологическим веществам. Обнаружено 5 подтипов М-холинорецепторов (М 1 , М 2 , М 3 , М 4 , М 5). Наиболее под- робно изучены М 1 -, М 2 - и М 3 -холинорецепторы (см. табл. 8-1). Все М-холинорецепторы относятся к мембранным рецепторам, взаимодействующим с G-белками, а через них с определенными ферментами или ионными каналами.
Так, М 2 -холинорецепторы мембран кардиомиоцитов взаимодействуют с G i -белками, угнетающими аденилатциклазу. При их стимуляции в клетках снижается синтез цАМФ и, как следствие, активность цАМФ-зависимых протеинкиназ, фосфорилирующих белки. В кардиомиоцитах нарушается фосфорилирование кальциевых каналов, в результате меньше Са 2+ поступает в клетку во время деполяризации мембраны. Это приводит к снижению автоматизма синоатриального узла и, следовательно, к уменьшению частоты сердечных сокращений. Уменьшаются также и другие показатели работы сердца (см. табл. 8-1). Кроме того, при стимуляции М 2 -холинорецепторов активируются калиевые каналы и усиливается выход калия из клетки, что приводит
к гиперполяризации мембраны и развитию тормозных эффектов. М 2 -холинорецепторы локализованы также на пресинаптической мембране окончаний постганглионарных парасимпатических волокон. При их возбуждении уменьшается выделение ацетилхолина в синап- тическую щель.
М 3 -холинорецепторы гладкомышечных клеток и клеток экзокринных желез взаимодействуют с Gq-белками, которые активируют фосфолипазу С. При участии этого фермента из фосфолипидов клеточных мембран образуется инозитол-1,4,5-трифосфат, который способствует высвобождению Са 2+ из саркоплазматического/эндоплазматического ретикулума (внутриклеточного депо кальция). В результате при стимуляции М 3 -холинорецепторов концентрация Са 2+ в цитоплазме клеток увеличивается, что вызывает повышение тонуса гладких мышц внутренних органов и увеличение секреции экзокринных желез. Кроме того, в мембране эндотелиальных клеток сосудов располагаются неиннервируемые (внесинаптические) М 3 -холинорецепторы. При их стимуляции увеличивается высвобождение из эндотелиальных клеток эндотелиального релаксирующего фактора (NO), который вызывает расслабление гладкомышечных клеток сосудов. Это приводит к снижению тонуса сосудов и уменьшению АД.
М 1 -холинорецепторы также сопряжены с Gq-белками. Стимуляция М 1 -холинорецепторов энтерохромаффиноподобных клеток желудка приводит к повышению концентрации цитоплазматического Са 2+ и увеличению секреции этими клетками гистамина. Гистамин в свою очередь, действуя на париетальные клетки желудка, стимулирует секрецию хлористоводородной кислоты. Подтипы М-холинорецепторов и эффекты, вызываемые их стимуляцией, представлены в табл. 8-1.
Прототип М-холиномиметиков - алкалоид мускарин, содержащийся в ядовитых грибах (мухоморах). Мускарин вызывает эффекты, связанные со стимуляцией всех подтипов М-холинорецепторов, при- веденных в табл. 8-1. Через ГЭБ мускарин не проникает и поэтому не оказывает существенного влияния на ЦНС. Мускарин не используют в качестве лекарственного средства. При отравлении мухоморами, содержащими мускарин, проявляется его токсическое действие, связанное с возбуждением М-холинорецепторов. При этом отмечают сужение зрачков, спазм аккомодации, обильное слюнотечение и пото- отделение, повышение тонуса бронхов и секреции бронхиальных желез (что проявляется ощущением удушья), брадикардию и снижение АД,
Таблица 8-1
Подтипы холинорецепторов и эффекты, вызываемые их стимуляцией
спастические боли в животе, диарею, тошноту и рвоту. Центральные эффекты при отравлении мухоморами вызваны содержащимися в них галлюциногенами. При отравлении мухоморами проводят промывание желудка и дают солевые слабительные. Для устранения действия мускарина применяют М-холиноблокатор атропин.
П и л о к а р п и н - алкалоид листьев кустарника Pilocarpus pinnatifolius Jaborandi, произрастающего в Южной Америке. Пилокарпин, применяемый в медицинской практике, получают синтетическим путем. Пилокарпин оказывает прямое стимулирующее действие на М- холинорецепторы и вызывает все эффекты, характерные для препаратов этой группы (см. табл. 8-1). Особенно сильно пилокарпин повышает секрецию желез, поэтому его иногда в небольших дозах (5-10 мг) назначают внутрь при ксеростомии (сухость слизистой оболочки полости рта). В ряде стран выпускают препарат пилокарпина для введения внутрь (салаген**). Но поскольку пилокарпин обладает довольно высокой токсичностью, его в основном применяют местно в виде глазных лекарственных форм для снижения внутриглазного давления.
Величина внутриглазного давления в основном зависит от двух процессов: образования и оттока внутриглазной жидкости (водянистой влаги глаза). Внутриглазная жидкость продуцируется ресничным телом, а оттекает главным образом через дренажную систему угла передней камеры глаза (между радужкой и роговицей). Эта дренажная система включает трабекулярную сеть (гребешковую связку) и венозный синус склеры (шлеммов канал). Через щелевидные пространства между трабекулами (фонтановы пространства) трабекулярной сети жидкость фильтруется в шлеммов канал, а оттуда по коллекторным сосудам оттекает в поверхностные вены склеры (рис. 8-2).
Рис. 8-2. Действие на глаз веществ, влияющих на холинергическую иннервацию (толщиной стрелки показана интенсивность оттока внутриглазной жидкости)
Снизить внутриглазное давление можно, уменьшив продукцию внутриглазной жидкости и/или увеличив ее отток. Отток внутриглазной жидкости во многом зависит от размера зрачка, величина которо-
го регулируется двумя мышцами радужной оболочки: круговой мышцей (m. sphincter pupillae) и радиальной мышцей (m. dilatator pupillae). Круговая мышца иннервируется парасимпатическими волокнами (n. oculomotorius), а радиальная - симпатическими (n. sympaticus). При сокращении круговой мышцы зрачок сужается, а при сокращении радиальной мышцы расширяется.
Способность пилокарпина снижать внутриглазное давление используют при лечении глаукомы - заболевания, которое характеризуется постоянным или периодическим повышением внутриглазного давле- ния, что может привести к атрофии зрительного нерва и потере зрения. Глаукома бывает закрытоугольной и открытоугольной. Закрытоугольная форма развивается при нарушении доступа к углу передней камеры глаза чаще всего при его частичном или полном закрытии корнем радужки. Внутриглазное давление при этом может повыситься до 60-80 мм рт.ст. (в норме внутриглазное давление составляет 16-26 мм рт.ст.). Открытоугольная форма глаукомы связана с нарушением дренажной системы угла передней камеры глаза, через которую осуществляется отток внутриглазной жидкости; сам угол при этом открыт.
Пилокарпин, как все М-холиномиметики, вызывает сокращение круговой мышцы радужной оболочки и сужение зрачков (миоз). Также он вызывает сокращение цилиарной (ресничной) мышцы.
В связи со способностью сужать зрачки (миотическое действие) пилокарпин обладает высокой эффективностью при лечении закрытоугольной глаукомы и в этом случае его используют в первую очередь (препарат выбора). При сужении зрачков радужная оболочка становится тоньше, что способствует раскрытию угла передней камеры глаза (между радужкой и роговицей) и оттоку внутриглазной жидкости через фонтановы пространства в шлеммов канал. Это приводит к снижению внутриглазного давления.
Назначают пилокарпин и при открытоугольной глаукоме. При этой форме глаукомы имеет значение действие пилокарпина на цилиарную мышцу. Сокращение цилиарной мыщцы вызывает натяжение трабекул гребешковой связки, вследствие чего фонтановы пространства увеличиваются в размерах и улучшается отток внутриглазной жидкости.
Пилокарпин применяют в виде 1-2% водных растворов (продолжительность действия - 4-8 ч), растворов с добавлением полимерных соединений, оказывающих пролонгированное действие (8-12 ч), мазей и специальных глазных пленок из полимерного материала (глазные пленки с пилокарпином закладывают за нижнее веко 1-2 раза в сутки).
Вызываемое пилокарпином сокращение ресничной мышцы приводит к расслаблению цинновой связки, расстягивающей хрусталик. Кривизна хрусталика увеличивается, он приобретает более выпуклую форму. При увеличении кривизны хрусталика повышается его преломляющая способность - глаз устанавливается на ближнюю точку видения (лучше видны предметы, находящиеся вблизи). Это явление, которое называют спазмом аккомодации, относится к побочным эффектам пилокарпина.
При закапывании в конъюнктивальный мешок пилокарпин практически не всасывается в кровь и не оказывает заметного резорбтивного действия.
Ацеклидин - синтетическое соединение с прямым стимулирующим действием на М-холинорецепторы, вызывает все эффекты, связанные с возбуждением этих рецепторов (см. табл. 8-1).
Ацеклидин можно применять местно (инстиллировать в конъюнктивальный мешок) для понижения внутриглазного давления при глаукоме. После однократной инстилляции снижение уровня внутриглазного давления продолжается до 6 ч. Однако растворы ацеклидина обладают местнораздражающим действием и могут вызвать раздражение конъюнктивы.
В связи с меньшей по сравнению с пилокарпином токсичностью ацеклидин можно применять для резорбтивного действия при атонии кишечника и мочевого пузыря. Назначают внутрь и парентерально.
Побочные эффекты: слюнотечение, диарея, спазмы гладкомышечных органов. Вследствие того, что ацеклидин повышает тонус гладких мышц бронхов, он противопоказан при бронхиальной астме.
Бетанехол** - также синтетический М-холиномиметик, применяемый при атонии кишечника и мочевого пузыря. Назначают внутрь и парентерально.
При передозировке М-холиномиметиков используют их антагонисты - М-холиноблокаторы (атропин и атропиноподобные средства).
Н-холиномиметики
К этой группе относят алкалоиды никотин, лобелин, цитизин, которые действуют преимущественно на Н-холинорецепторы нейронального типа, локализованные на нейронах симпатических и парасимпатических ганглиев, хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников, в каротидных клубочках и в ЦНС. На Н-холинорецепторы скелетных мышц эти вещества действуют в значительно больших дозах.
Н-холинорецепторы относят к мембранным рецепторам, непосредственно связанным с ионными каналами. По структуре это - гликопротеины, состоящие из нескольких субъединиц. Так, Н-холинорецептор нервно-мышечных синапсов включает 5 белковых субъединиц (α, α, β, γ, δ), которые окружают ионный (натриевый) канал. При связывании двух молекул ацетилхолина с α-субъединицами происходит открытие Na + -канала. Ионы Na + входят в клетку, что приводит к деполяризации постсинаптической мембраны концевой пластинки скелетных мышц и мышечному сокращению.
Н и к о т и н - алкалоид, который содержится в листьях табака (Nicotiana tabacum, Nicotiana rustica). В основном никотин попадает в организм человека во время курения табака, примерно 3 мг за время курения одной сигареты (смертельная доза никотина - 60 мг). Он быстро всасывается со слизистых оболочек дыхательных путей (также хорошо проникает через неповрежденную кожу).
Никотин стимулирует Н-холинорецепторы симпатических и парасимпатических ганглиев, хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников (повышает выделение адреналина и норадреналина) и каротидных клубочков (стимулирует дыхательный и сосудодвигательный центры). Стимуляция симпатических ганглиев, мозгового вещества надпочечников и каротидных клубочков приводит к наиболее характерным для никотина эффектам со стороны сердечно-сосудистой системы: увеличению частоты сердечных сокращений, сужению сосудов и повышению АД. Стимуляция парасимпатических ганглиев вызывает повышение тонуса и моторики кишечника и повышение секреции экзокринных желез (большие дозы никотина оказывают на эти процессы угнетающее влияние). Стимуляция Н-холинорецепторов парасимпатических ганглиев также является причиной брадикардии, которую можно наблюдать в начале действия никотина.
Так как никотин обладает высокой липофильностью (третичный амин), он быстро проникает через ГЭБ в ткани мозга. В ЦНС никотин вызывает высвобождение дофамина, некоторых других биогенных аминов и возбуждающих аминокислот, с чем связывают субъектив-
ные приятные ощущения, возникающие у курильщиков. В небольших дозах никотин стимулирует дыхательный центр, а в больших дозах вызывает его угнетение вплоть до остановки дыхания (паралич дыхательного центра). В больших дозах никотин вызывает тремор и судороги. Действуя на триггерную зону рвотного центра, никотин может вызвать тошноту и рвоту.
Никотин в основном метаболизируется в печени и выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов. Таким образом, он быстро элиминируется из организма (t 1/2 - 1,5-2 ч). К действию никотина быстро развивается толерантность (привыкание).
Острое отравление никотином может произойти при попадании растворов никотина на кожу или слизистые оболочки. При этом отмечают гиперсаливацию, тошноту, рвоту, диарею, брадикардию, а затем тахикардию, повышение АД, сначала одышку, а затем угнетение дыхания, возможны судороги. Смерть наступает от паралича дыхательного центра. Основная мера помощи - искусственное дыхание.
При курении табака возможно хроническое отравление никотином, а также другими токсичными веществами, которые содержатся в табачном дыме и могут оказывать раздражающее и канцерогенное действие. Для большинства курильщиков типичны воспалительные заболевания дыхательных путей, например хронический бронхит; чаще отмечают рак легких. Повышен риск сердечно-сосудистых заболеваний.
К никотину развивается психическая зависимость, при прекращении курения у курильщиков возникает синдром отмены, который связан с возникновением тягостных ощущений, снижением работос- пособности. Для уменьшения синдрома отмены рекомендуют в период отвыкания от курения использовать жевательную резинку, содержащую никотин (2 или 4 мг), или трансдермальную терапевтическую систему (специальный накожный пластырь, который в течение 24 ч равномерно выделяет небольшие количества никотина).
В медицинской практике иногда используют Н-холиномиметики лобелин и цитизин.
Лобелин - алкалоид растения Lobelia inflata, третичный амин. Стимулируя Н-холинорецепторы каротидных клубочков, лобелин рефлекторно возбуждает дыхательный и сосудодвигательный центры.
Цитизин - алкалоид, который содержится в растениях ракитник (Cytisus laburnum) и термопсис (Thermopsis lanceolata), вторичный амин. По действию сходен с лобелином, но несколько сильнее возбуждает дыхательный центр.
Цитизин и лобелин входят в состав таблеток «Табекс»* и «Лобесил»*, которые применяют для облегчения отвыкания от курения. Препарат цититон* (0,15% раствор цитизина) и раствор лобелина иногда вводят внутривенно для рефлекторной стимуляции дыхания. Однако эти препараты эффективны только при сохранении рефлекторной возбудимости дыхательного центра. Поэтому их не применяют при отравлении веществами, которые снижают возбудимость дыхательного центра (снотворные средства, наркотические анальгетики).
М-, Н-холиномиметики
Ацетилхолин - медиатор, который передает возбуждение во всех холинергических синапсах, стимулирует как М-, так и Н-холи- норецепторы. Ацетилхолин выпускают в виде лиофилизированного препарата ацетилхолин-хлорида * . При введении ацетилхолина в организм преобладают его эффекты, связанные со стимуляцией М-холинорецепторов: брадикардия, расширение сосудов и понижение АД, повышение тонуса и усиление перистальтики ЖКТ, повышение тонуса гладких мышц бронхов, желчного и мочевого пузыря, матки, усиление секреции бронхиальных и пищеварительных желез. Стимулирующее влияние ацетилхолина на периферические Н-холинорецепторы (нико- тиноподобное действие) проявляется при блокаде М-холинорецепторов (например, атропином). В результате на фоне атропина ацетилхолин вызывает тахикардию, сужение сосудов и, как следствие, повышение АД. Происходит это вследствие возбуждения симпатических ганглиев, повышения выделения адреналина хромаффинными клетками мозгового вещества надпочечников и стимуляции каротидных клубочков.
В очень больших дозах ацетилхолин может вызвать стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны и блокаду передачи возбуждения в холинергических синапсах.
По химической структуре ацетилхолин - четвертичное аммониевое соединение и поэтому плохо проникает через ГЭБ и не оказывает существенного влияния на ЦНС. В организме ацетилхолин быстро разрушается холинэстеразой плазмы крови и ацетилхолинэстеразой и поэтому оказывает кратковременное действие, которое продолжается всего несколько минут.
Ацетилхолин применяют только местно для сужения зрачка при глазных хирургических операциях. Для этих целей используют отечественный препарат ацетилхолин-хлорид * .
Карбахол (карбахолин*) - аналог ацетилхолина, но в отличие от него практически не разрушается ацетилхолинэстеразой и поэтому действует более продолжительно (в течение 1-1,5 ч). Вызывает такие же фармакологические эффекты. Раствор карбахола в виде глазных капель можно использовать при глаукоме.
