Состав
каждая таблетка содержит: активное вещество: линезолид – 300 мг или 600 мг; вспомогательные вещества : крахмал кукурузный, натрия крахмалгликолят тип А, гидроксипропилцеллюлоза (Е463), магния стеарат (Е572), микрокристаллическая целлюлоза (тип 101) (Е460), опадрай ІІ белый (85F48105).
Состав опадрая ІІ белого (85F48105 ) на одну таблетку: поливиниловый спирт, частично гидролизованный; макрогол/полиэтиленгликоль; тальк (Е553b); титана диоксид (Е171).
Описание
таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые. На поверхности таблеток допускается неровность пленочного покрытия.
Фармакологическое действие" type="checkbox">
Фармакологическое действие
Линезолид является синтетическим антибактериальным средством, которое принадлежит к новой группе антибактериальных средств оксазолидиноны. Активен in vitro в отношении аэробных грамположительных бактерий, некоторых грамотрицательных бактерий и анаэробных микроорганизмов. Линезолид селективно ингибирует синтез белка в бактериях посредством уникального механизма действия. Специфически связывается с участками на бактериальных рибосомах (23S подгруппы 50S) и препятствует образованию функционального инициирующего комплекса 70S, являющимся важным компонентом процесса трансляции.
Чувствительность
Здесь представлены только микроорганизмы, относящиеся к данным клиническим показаниям.
|
Класс |
|
Чувствительные микроорганизмы Грамположительные аэробы: Enterococcus faecalis Enterococcus faecium * Staphylococcus aureus* Коагулазо-отрицательные стафилококки Streptococcus agalactiae* Streptococcus pneumoniae * Streptococcus pyogenes * Стрептококки группы С Стрептококки группы G Грамположительные анаэробы: Clostridium perfringens Peptostreptococcus anaerobius Виды Peptostreptococcus |
|
Резистентные микроорганизмы Moraxella catarrhalis Neisseria species Enterobacteriaceae Виды Pseudomonas |
*Клиническая эффективность была продемонстрирована для чувствительных штаммов при утвержденных клинических показаниях
Фармакокинетика
Всасывание
При пероральном применении линезолид быстро и в значительной степени всасывается из ЖКТ. Максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается через 2 часа после приема. Абсолютная биодоступность при пероральном приеме линезолида полная (около 100%). Прием пищи не оказывает существенное влияние на абсорбцию препарата.
После перорального приема препарата в дозе 600 мг два раза в день при достижении равновесной концентрации С m ах и C min составляли соответственно 21,2 мг/л и 6,15 мг/л. Достижение равновесной концентрации наблюдается ко второму дню приема препарата.
Распределение
Объем распределения препарата при достижении равновесной концентрации у здорового взрослого человека составляет в среднем 40-50 л, что приблизительно равняется общему содержанию воды в организме. Связывание с белками крови достигает 31% и не зависит от концентрации.
У ограниченного количества лиц в клинических испытаниях определялись концентрации линезолида в различных жидкостях тела после многократного приема препарата. Соотношение содержания линезолида в слюне и в поте по отношению к содержанию в плазме крови составило 1,2:1,0 и 0,55:1,0 соответственно.
Соотношение для жидкости эпителиальной выстилки и альвеолярных клеток легких составляло соответственно 4,5:1,0 и 0,15:1,0 по результатам измерения при достижении равновесной С max .
Информация, полученная по фармакокинетике у детей с вентрикулоперитонеальным шунтом, продемонстрировала вариабельность концентрации линезолида в спинномозговой жидкости (СМЖ) после однократного и многократного приема линезолида; терапевтические концентрации в СМЖ не достигались или не поддерживались согласованно. Следовательно, не рекомендуется применение линезолида для эмпирического лечения детей с инфекциями центральной нервной системы.
Метаболизм
Линезолид метаболизируется, главным образом, путем окисления морфолинового кольца, что приводит в первую очередь к образованию двух неактивных производных карбоновой кислоты с незамкнутым кольцом; метаболит аминоэтоксиуксусная кислота (PNU-142300) и метаболит гидроксиэтилглицин (PNU-142586). Метаболит гидроксиэтилглицин (PNU-142586) является основным метаболитом у человека и считается, что он образуется в результате неферментативного процесса. Метаболит - аминоэтоксиуксусная кислота (PNU-142300) образуется в меньшем количестве. Описаны и другие малые неактивные метаболиты.
Выведение
У пациентов с нормальной функцией почек или с умеренной и среднетяжелой почечной недостаточностью линезолид в основном выводится при равновесных концентрациях с мочой в виде PNU-142586 (40%), неизмененного препарата (30%) и PNU-142300 (10%). Неизмененный препарат фактически не определяется в кале; в то время как с калом выводится около 6% и 3% PNU-142586 и PNU-142300 соответственно. Значение периода полувыведения в среднем составляет 5-7 часов.
Непочечный клиренс составляет приблизительно 65% полного клиренса линезолида. С увеличением дозы препарата Линезолид наблюдается небольшая степень нелинейности в клиренсе. Это появляется вследствие меньшего почечного и непочечного клиренса при более высоких концентрациях препарата Линезолид. Тем не менее, различие в клиренсе небольшое и не отражается на наблюдаемом периоде полувыведения.
Отдельные группы пациентов
Пациенты с почечной недостаточностью
После однократных приемов дозы 600 мг наблюдалось 7-8 кратное увеличение воздействия двух первичных метаболитов линезолида в плазме крови у пациентов с выраженной почечной недостаточностью (т.е. клиренс креатинина <30 мл/минуту). Несмотря на это, никакого увеличения ППК неизмененного лекарственного препарата не было. Несмотря на то, что крупные метаболиты линезолида частично выводятся при гемодиализе, уровни метаболитов в плазме крови после однократной дозы 600 мг были, тем не менее, значительно выше после диализа, чем уровни, наблюдаемые у пациентов с нормальной функцией почек или с почечной недостаточностью умеренной и средней степени тяжести.
У 24 пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности, 21 из которых находились на регулярном гемодиализе, пиковые концентрации в плазме двух основных метаболитов после нескольких дней приема препарата были приблизительно в 10 раз выше концентраций, наблюдаемых у пациентов с нормальной функцией почек. На уровни пиковой концентрации линезолида влияние не оказывалось.
Клиническая значимость данных наблюдений не установлена, поскольку на данный момент доступны только ограниченные данные по безопасности (см. раздел Способ применения и дозы ).
Пациенты с печеночной недостаточностью : ограниченные данные указывают на то, что фармакокинетика линезолида, PNU-142300 и PNU-142586 не изменяется у пациентов с умеренной или среднетяжелой печеночной недостаточностью (т.е. класс А и В по Чайлд-Пью). У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (т.е. класс С по Чайлд-Пью) фармакокинетика линезолида не изучена. Но ввиду того, что линезолид метаболизируется в результате неферментативного процесса, нарушение функции печени не должно оказывать существенного влияния на метаболизм препарата (см. раздел Способ применения и дозы ).
Дети
Применяют с первых дней жизни.
Дети и подростки (до 18 лет): у подростков (в возрасте от 12 до 17 лет) фармакокинетика линезолида подобна таковой у взрослых при применении препарата в дозе 600 мг. Таким образом, у подростков, получающих препарат в дозе 600 мг каждые 12 часов ежедневно, будет наблюдаться такая же экспозиция, как и у взрослых при приёме препарата в той же дозе.
назначение препарата в дозе 10 мг/кг каждые 8 часов ежедневно обеспечивает экспозицию, которая приближается к такой, что достигается у взрослых при назначении препарата в дозе 600 мг дважды в сутки.
системный клиренс линезолида (из расчёта на 1 кг массы тела) быстро растёт в течение первой недели жизни. Таким образом, у новорождённых, получающих препарат в дозе 10 мг/кг каждые 8 часов ежесуточно, наблюдается более высокая системная экспозиция препарата в первый день после рождения. Однако не ожидается чрезмерной кумуляции препарата в организме при такой дозировке в течение первой недели жизни новорождённого (вследствие быстро растущего клиренса препарата в течение первых 7 дней жизни).
Лица пожилого возраста : фармакокинетика линезолида значительно не изменяется у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше.
Пациенты женского пола : у женщин наблюдается несколько меньший объем распределения, чем у мужчин и снижение среднего клиренса приблизительно на 20% при коррекции на массу тела. Концентрации препарата в плазме крови выше у женщин и это может быть в некоторой степени отнесено к различиям в массе тела. Поскольку средний период полувыведения линезолида у женщин и мужчин существенным образом не отличается, считается, что концентрации препарата в плазме крови у женщин не превысят в значительной степени хорошо переносимые концентрации и, следовательно, необходимости в коррекции дозы препарата не возникает.
Показания к применению
Лечение инфекций, вызванных чувствительными штаммами анаэробных или аэробных грамположительных микроорганизмов, включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией при состояниях, перечисленных ниже. Линезолид не показан для лечения грамотрицательных инфекций. Очень важно, чтобы специфическая грамотрицательная терапия была начатанемедленно, если есть подозрение или документальное подтверждение инфицирования грамотрицательным патогеном.
1. Пневмония
Внутрибольничная пневмония, вызванная Staphylococcus aureus (метициллин- чувствительные и устойчивые изоляты) или Streptococcus pneumoniae .
Внебольничная пневмония, вызванная Streptococcus pneumoniae , в том числе случаи с одновременной бактериемией или Staphylococcus aureus (только метициллин-чувствительные изоляты).
2. Инфекции кожи и ее структур
Осложнённые инфекции кожи и ее структур, в том числе инфекции диабетической стопы, без сопутствующего остеомиелита, вызванные Staphylococcus aureus (метициллин- чувствительные и устойчивые изоляты), Streptococcus pyogenes или Streptococcus agalactiae . Эффективность линезолида при лечении пролежней не изучена.
Неосложнённые инфекции кожи и ее структур, вызванные Staphylococcus aureus (только метициллин- чувствительные изоляты) или Streptococcus pyogenes .
3. Устойчивые к ванкомицину инфекции Enterococcus f aecium
Enterococcus f aecium , включая случаи с одновременной бактериемией.
4. Применение
Чтобы уменьшить развитие лекарственно-устойчивых бактерий и поддерживать эффективность линезолида и других антибактериальных препаратов, линезолид должен использоваться только для лечения или профилактики инфекций вызванных доказанным или предполагаемым чувствительным микроорганизмом. Когда информация о культуре и восприимчивости доступна, должны быть рассмотрены условия для выбора или изменения антибактериальной терапии. В отсутствие таких данных, сведения местной эпидемиологии и восприимчивости могут способствовать эмпирическому выбору терапии.
Безопасность и эффективность линезолида курсом дольше, чем 28 дней не изучались в контролируемых клинических испытаниях.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к линезолиду или любому другому компоненту препарата. Линезолид не должен применяться у пациентов, принимающих какие-либо медицинские препараты, подавляющие моноаминоксидазу А и В (например, фенелзин, изокарбоксазид, селегилин, моклобемид), а также в течение двух недель после приёма таких препаратов.
При отсутствии возможности мониторинга артериального давления линезолид не должен назначаться пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, феохромоцитомой, тиреотоксикозом и/или пациентам, получающим следующие типы лекарственных средств: адреномиметики (например, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин, эпинефрин, норэпинефрин, добутамин), дофаминомиметики (например, дофамин).
При отсутствии тщательного наблюдения за пациентами с возможным развитием серотонинового синдрома не следует назначать линезолид лицам с карциноидным синдромом и/или пациентам, получающим следующие лекарственные средства: ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, агонисты 5-НТ1 рецепторов серотонина (триптаны), меперидин или буспирон.
Беременность и период лактации
Исследования репродуктивности, выполненные на мышах и крысах, принимавших линезолид, продемонстрировали отсутствие доказательств тератогенных эффектов. Наблюдалась умеренная фетальная токсичность у мышей только при материнских токсических дозах. У крыс фетальная токсичность выражалась в снижении массы тела плода и снижении оссификации сегментов грудины (что часто наблюдается в связи со сниженной массой тела). У крыс имело место сниженная выживаемость молодняка и умеренные задержки развития. При спаривании этот молодняк продемонстрировал преходящее дозозависимое увеличение доимплантационной гибели. Адекватные и хорошо контролируемые исследования препарата у беременных не проводились. Поэтому линезолид следует применять в период беременности, только если потенциальная польза от терапии препаратом оправдывает потенциальный риск для плода.
Линезолид снижал фертильность у крыс самцов.
Линезолид проникал в грудное молоко лактирующих лабораторных крыс.
Неизвестно, проникает ли линезолид в грудное молоко у человека, поэтому следует проявлять особую осторожность при применении линезолида в период кормления грудью.
Способ применения и дозы
Линезолид назначают 2 раза в сутки. Пациенты, лечение которых было начато с назначения Линезолида в виде внутривенных инфузий, могут быть переведены на лечение Линезолидом в лекарственной форме для перорального применения. В таком случае подбор дозы не требуется, поскольку биодоступность линезолида при приёме внутрь составляет почти 100%. Рекомендуемые дозировки и продолжительность лечения зависят от патогена, локализации инфекции и её серьёзности, а также от клинической реакции пациента. Короткие схемы лечения могут быть пригодны для некоторых видов инфекции, но не были оценены в клинических испытаниях.
Максимальная продолжительность лечения составляет 28 дней. Безопасность и эффективность линезолида при введении сроком более 28 дней не была изучена.
|
Инфекция * |
Доза и способ применения |
||
|
Педиатрические пациенты † (от рождения до 11 лет) |
Взрослые и подростки (12 лет и старше) |
||
|
Нозокомиальная пневмония |
От 10 до 14 дней |
||
|
Внебольничная пневмония, включая одновременную бактериемию |
|||
|
Осложнённые инфекции кожи и ее структур |
|||
|
Ванкомицин-резистентные инфекции Enterococcus f aecium , включая одновременную бактериемию |
10 мг/кг внутривенно или внутрь ‡ каждые 8 часов |
600 мг внутривенно или внутрь ‡ каждые 12 часов |
От 14 до 28 дней |
|
Неосложнённые инфекции кожи и ею структур |
<5 лет: 10 мг/кг внутрь ‡ каждые 8 часов; 5-11 лет: 10 мг/кг внутрь ‡ каждые 12 часов |
Взрослые: 400 мг внутрь ‡ каждые 12 часов Подростки: 600 мг внутрь ‡ каждые 12 часов |
От 10 до 14 дней |
* Вызванные перечисленными в разделе «показания к применению» патогенами.
† Новорождённые <7 дней: большинство досрочных новорождённых <7 -дневного возраста (гестационный возраст <34 недель) имеют более низкий системный клиренс линезолида и большие значения AUC, чем большинство доношенных новорождённых и детей более старшего возраста. Этим новорождённым необходимо начинать назначение препарата с режима дозирования 10 мг/кг каждые 12 часов. В исключительных случаях можно рассмотреть применение дозировки 10 мг/кг каждые 8 часов для новорождённых с неоптимальной клинической реакцией. Все новорождённые пациенты должны получать 10 мг/кг каждые 8 часов после 7 дней жизни. Начиная с 7-го дня жизни, значения клиренса линезолида и показателя AUC у недоношенных новорождённых подобны значениям у доношенных новорождённых и старших детей.
‡ пероральный приём с применением таблеток или пероральной суспензии.
Коррекция дозы не требуется при переходе с внутривенного на пероральный приём.
2. Пожилые пациенты: нет необходимости в коррекции дозы.
3. Пациенты с почечной недостаточностью: пациенты с тяжёлой почечной недостаточностью (в частности, с клиренсом креатинина <30 мл /мин): в коррекции дозы необходимости нет. Вследствие неизвестного клинического значения высшей системной экспозиции (до 10 раз) двух основных метаболитов линезолида у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью, препарат следует применять с осторожностью у этих пациентов и только в том случае, когда ожидаемые преимущества терапии выше потенциального риска. Примерно 30% дозы линезолида выводится в течение 3-часового гемодиализа, поэтому линезолид следует вводить после проведения диализа пациентам, которые получают такое лечение. Основные метаболиты линезолида в определённом количестве удаляются из организма при проведении гемодиализа, однако концентрации этих метаболитов все же остаются значительно выше после процедуры диализа, чем концентрации, наблюдаемые у пациентов с нормальной функцией почек или с незначительно или умеренно выраженной почечной недостаточностью. Таким образом, линезолид следует с осторожностью назначать пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью, которые находятся на гемодиализе, и только в том случае, если ожидаемое преимущество от терапии выше потенциального риска. До сих пор нет клинического опыта применения линезолида пациентами, которые находятся на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе или альтернативном лечении по поводу почечной недостаточности (иначе, чем гемодиализ).
4. Пациенты с печёночной недостаточностью: в коррекции дозы необходимости нет. Однако клинические данные по этому вопросу ограничены, поэтому рекомендуется назначать линезолид только тогда, когда ожидаемое преимущество от лечения выше потенциального риска.
5. Способ применения: внутрь два раза в день вне зависимости от приёма пищи.
Побочное действие
Указанная информация основывается на данных, полученных из клинических исследований, в которых более 2000 взрослых пациентов получали рекомендованные дозы линезолида сроком до 28 дней.
Примерно у 22% пациентов развивались побочные реакции; наиболее часто сообщалось о головной боли (2,1 %), диареи (4,2 %), тошноте (3,3 %) и кандидозе (включая оральный 0,8 % и вагинальный 1,1 % кандидоз, детали перечислены ниже). Наиболее частыми сообщаемыми побочными реакциями, которые приводили к отмене препарата, были головная боль, диарея, тошнота и рвота. Примерно 3 % пациентов прекратили лечение по причине развития обусловленных препаратом побочных реакций.
Частота развития побочных эффектов приведена в следующей градации: частые >1/100 и <1/10 или <1% и <10 %; нечастые >1/1000 и <1/100 или >0,1 % и <1 %.
Инфекции и инвазии.
Часто: кандидоз (включая оральный и вагинальный кандидоз) или грибковые инфекции.
Нечасто: вагинит.
Со стороны крови и лимфатической системы.
Нечасто: (частота согласно клиническим сообщениям) эозинофилия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.
Психические расстройства.
Нечасто: бессонница.
Со стороны нервной системы.
Часто: головная боль, перверсии вкуса (металлический привкус).
Нечасто: головокружение, гипестезия, парестезия.
Со стороны глаз.
Нечасто: ухудшение зрения.
Со стороны органа слуха и равновесия.
Нечасто: звон в ушах.
Сосудистые нарушения.
Нечасто: артериальная гипертензия, флебит/тромбофлебит.
Со стороны желудочно - кишечного тракта.
Часто: диарея, тошнота, рвота.
Нечасто: локальная или общая боль в животе, запор, сухость во рту, диспепсия, гастрит, глоссит, ослабление стула, панкреатит, стоматит, расстройства или изменение цвета языка.
Со стороны гепатобилиарной системы.
Частые: аномальные показатели функциональных печёночных проб.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки.
Нечасто: дерматит, чрезмерное потоотделение, зуд, сыпь, крапивница.
Со стороны почек и мочевыделительной системы.
Нечасто: полиурия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.
Нечасто: вульвовагинальные нарушения.
Общие нарушения и расстройства в месте введения.
Нечасто: лихорадка, усталость, боль в месте инъекции, повышенная жажда, локальная боль.
Результаты исследований.
Биохимия.
Часто: повышение АСТ, АЛТ, ЛДГ, щелочной фосфатазы, азота мочевины крови, КФК, липазы, амилазы или глюкозы; снижение общего белка, альбумина, натрия и кальция; повышение или снижение калия или бикарбоната.
Нечасто: повышение общего билирубина, креатинина, натрия или кальция; снижение глюкозы натощак; повышение или снижение хлоридов.
Гематология.
Часто: повышение содержания нейтрофилов и эозинофилов; снижение гемоглобина, гематокрита и количества эритроцитов; повышение или снижение количества тромбоцитов или лейкоцитов.
Нечасто: повышение количества ретикулоцитов; снижение количества нейтрофилов.
Следующие побочные реакции расценивались как серьёзные в изолированных случаях: локализованная боль в животе, преходящие ишемические атаки, артериальная гипертензия, панкреатит и почечная недостаточность.
В течение клинических исследований сообщалось об одном случае аритмии (тахикардия), который был обусловлен препаратом.
В контролируемых клинических исследованиях, в которых линезолид назначался сроком до 28 дней, у менее 0,1 % пациентов отмечалась анемия. В программе лечения больных с инфекциями, которые угрожают жизни, и сопутствующими заболеваниями, процент больных, у которых развилась анемия при приёме линезолида в течение ≤ 28 дней, составил 2,5 % (33/1326) по сравнению с 12,3 % (53/430) когда лечение продолжалось в течение >28 дней.
Постмаркетинговый опыт .
Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, панцитопения и миелосупрессия. Случаи преимущественно наблюдались у пациентов, получавших препарат дольше максимального рекомендованного срока его применения, который составляет 28 дней.
Со стороны иммунной системы: анафилаксия.
Нарушение трофики и метаболизма: лактат-ацидоз.
Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия, судороги, серотониновый синдром.
Среди пациентов, лечившихся линезолидом, сообщалось о периферической нейропатии. Случаи преимущественно наблюдались у пациентов, получавших препарат дольше максимального рекомендованного срока его применения, который составляет 28 дней.
Среди пациентов, получавших лечение линезолидом, сообщалось о случаях развития судорог. В большинстве случаев у пациента в анамнезе были судороги или факторы риска возникновения судорог.
Сообщалось о случаях развития серотонинового синдрома.
Со стороны глаз: нейропатия зрительного нерва, иногда прогрессировала к потере зрения (случаи преимущественно наблюдались у пациентов, получавших препарат дольше максимального рекомендованного срока его применения, который составляет 28 дней).
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: ангионевротический отёк, буллезные поражения кожи, такие как синдром Стивенса - Джонсона.
Передозировка
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Линезолид является слабым, обратимым, неселективным ингибитором моноаминоксидазы (МАО). Данные исследований взаимодействия препаратов и безопасности линезолида при одновременном применении у пациентов, получавших совместно препараты, которые могут угнетать МАО, ограничены. Поэтому, при данных обстоятельствах, применение линезолида не рекомендуется, за исключением случаев, когда есть возможность тщательного наблюдения и мониторинга пациента.
У нормотензивных здоровых добровольцев, получающих линезолид, может наблюдаться незначительное и преходящее усиление прессорного эффекта псевдоэфедрина гидрохлорида или фенилпропаноламин гидрохлорида. Одновременное применение линезолида и псевдоэфедрина или фенилпропаноламина приводит к повышению среднего систолического артериального давления на 30 - 40 мм рт. ст. по сравнению с повышением на 11 - 15 мм рт. ст. при применении только линезолида, на 14 - 18 мм рт. ст. при применении только псевдоэфедрина или фенилпропаноламина, на 8 - 11 мм рт. ст. при применении плацебо. Подобные исследования у субъектов с артериальной гипертензией не проводились. Рекомендовано снижать начальную дозу адренергических средств, таких как допамин или агонисты допамина, и постепенно титровать до достижения желаемого клинического ответа. Очень редко поступали спонтанные сообщения о случаях серотонинового синдрома при одновременном применении линезолида и серотонинергических средств.
Антибиотики: фармакокинетика линезолида не изменялась при одновременном применении с азтреонамом или гентамицином.
Потенциальные взаимодействия между линезолидом и декстрометорфаном изучались у здоровых добровольцев. Им назначали декстрометорфан (две 20 мг дозы назначены отдельно через 4 часа) с линезолидом или без него. У нормальных индивидуумов не наблюдалось эффектов серотонинового синдрома (угнетение сознания, делирий, раздражительность, тремор, повышенная потливость, гиперпирексия) при одновременном приеме линезолида и декстрометорфана.
Постмаркетинговый опыт: сообщалось об одном случае развития серотонинового синдрома у
пациента, который принимал линезолид и декстрометорфан, который разрешился после отмены этих препаратов. В течение клинического применения линезолида с ингибиторами обратного захвата серотонина, редко сообщалось о случаях развития серотонинового синдрома. Не наблюдалось значительных прессорных эффектов у индивидуумов, принимавших линезолид и менее 100 мг тирамина. Это означает, что необходимо воздерживаться от употребления чрезмерного количества пищи и напитков с высоким содержанием тирамина (сыр, экстракт дрожжей, недистиллированные алкогольные напитки, продукты, содержащие ферментированные соевые бобы, такие как соевый соус). Линезолид не метаболизируется системой цитохрома P450 (CYP) и не подавляет клинически значимые CYP изоформы человека (1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2E1, 3A4). Аналогично, линезолид не индуцирует изоферменты P450 у крыс. Поэтому при применении линезолида не ожидается CYP450 - индуцированных взаимодействий.
При добавлении варфарина к терапии линезолидом в равновесном состоянии, наблюдалось 10% снижение среднего максимального международного нормализованного отношения (МНО) в сочетании с 5% снижением площади под кривой МНО. Данных от пациентов, принимавших варфарин и линезолид не достаточно для оценки клинической значимости этих наблюдений.
Особенности применения
Дети
Применяют с первых дней жизни. Следует соблюдать особую осторожность при применении линезолида в таблетках у детей до 5 лет в связи с недостаточной зрелостью функции глотания у детей до 5-ти лет и связанным с этим обстоятельством повышенным риском случайного проглатывания или попадания таблетки в дыхательные пути.
Дети и подростки (до 18 лет) : у подростков (в возрасте от 12 до 17 лет) фармакокинетика линезолида подобна таковой у взрослых при применении препарата в дозе 600 мг. Таким образом, у подростков, получающих препарат в дозе 600 мг каждые 12 часов ежедневно, будет наблюдаться такая же экспозиция, как и у взрослых при приёме препарата в той же дозе.
В возрасте от 1 недели до 12 лет назначение препарата в дозе 10 мг / кг каждые 8 часов ежедневно обеспечивает экспозицию, которая приближается к такой, что достигается у взрослых при назначении препарата в дозе 600 мг дважды в сутки.
У новорождённых в возрасте до 1 недели системный клиренс линезолида (из расчёта на 1 кг массы тела) быстро растёт в течение первой недели жизни. Таким образом, у новорождённых, получающих препарат в дозе 10 мг/кг каждые 8 часов ежесуточно, наблюдается более высокая системная экспозиция препарата в первый день после рождения. Однако, не ожидается чрезмерной кумуляции препарата в организме при такой дозировке в течение первой недели жизни новорождённого (вследствие быстро растущего клиренса препарата в течение первых 7 дней жизни).
Меры предосторожности
У некоторых пациентов, принимавших линезолид, сообщалось о преходящей миелосупрессии (анемия, тромбоцитопения, лейкопения и панцитопения), зависящей от продолжительности терапии. Необходимо контролировать показатели развернутого анализа крови у пациентов, имеющих повышенный риск возникновения кровотечения, проявления миелосупрессии в прошлом, принимающих сопутствующие препараты, способные уменьшить количество гемоглобина, тромбоцитов в крови или нарушить их функциональные свойства, а также при длительности лечения линезолидом более 2 недель.
На фоне применения почти всех антибактериальных препаратов, включая линезолид, может развиться псевдомембранозный колит разной степени тяжести: от легкой до угрожающей жизни.
Диарея, связанная с Clostridium difficile (CDAD), регистрировалась при использовании почти всех антибактериальных средств, включая линезолид, и может варьировать по тяжести от легкой диареи до фатального колита. Лечение антибактериальными средствами приводит к изменению нормальной флоры кишечника, что ведет к избыточному росту С. difficile.
С. difficile продуцирует токсины А и В, которые приводят к развитию CDAD. Гипертоксин, продуцируемый штаммами С. difficile, является основной причиной повышения болезненности и смертности, поскольку эти инфекции могут быть рефрактерны к антимикробной терапии и могут потребовать проведения колэктомии. Возможность CDAD должна рассматриваться у всех пациентов с наличием диареи после использования антибиотиков. Необходимо тщательно собирать анамнез, поскольку сообщалось, что CDAD может встречаться через два месяца после применения антибактериальных средств.
У пациентов, принимавших линезолид, отмечались случаи периферической нейропатии и нейропатии зрительного нерва, главным образом при применении пациентами препарата больше максимально рекомендуемого срока 28 дней. В случаях нейропатии зрительного нерва, которая прогрессировала до потери зрения, пациенты применяли препарат в течение большего периода времени, чем рекомендуемая максимальная продолжительность приема.
При появлении таких симптомов нарушения зрения как снижение остроты зрения, изменения цветового зрения, затуманенное зрение или дефекты поля зрения, рекомендуется срочная консультация офтальмолога. Необходимо контролировать зрительную функцию у всех пациентов, принимающих линезолид в течение длительного периода времени (больше чем или в течение 3 месяцев) и у всех пациентов, сообщающих о недавно возникшей зрительной симптоматике, независимо от продолжительности терапии препаратом. При возникновении нейропатии периферических или зрительных нервов следует взвесить необходимость продолжения использования линезолида у этих пациентов и потенциальные риски.
При использовании линезолида сообщалось о лактоацидозе. Пациенты, у которых развивается периодически повторяющаяся тошнота или рвота, необъяснимый ацидоз или низкий уровень бикарбонатов при приеме линезолида, должны немедленно пройти медицинское обследование.
При лечении линезолидом редко сообщалось о возникновении судорог у пациентов. В большинстве этих случаев сообщалось о наличие в анамнезе судорог или факторов риска развития судорог.
В спонтанных отчетах сообщалось о серотониновом синдроме, связанном с совместным приемом линезолида и серотониновых средств, включающих антидепрессанты, такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС).
В случаях, когда прием линезолида совместно с серотониновыми средствами клинически необходим, следует тщательно наблюдать за пациентами на предмет признаков и симптомов серотонинового синдрома, таких как когнитивная дисфункция, гипертермия, гиперрефлексия и нарушение координации. В случае появления признаков или симптомов врач должен продумать отмену или одного, или обоих средств. При отмене сопутствующего серотонинового средства наблюдается прекращение симптомов.
Линезолид клинически не активен в отношении грамотрицательных микроорганизмов и не показан для лечения грамотрицательных инфекций. При установленной инфекции или подозрении на инфекцию, вызванную сопутствующими грамотрицательными микроорганизмами, показана специфическая активная в отношении грамотрицательных микроорганизмов терапия. Линезолид следует с особой осторожностью использовать у пациентов с высоким риском развития угрожающих жизни системных инфекций, таких как инфекции, связанные с центральными венозными катетерами в отделениях интенсивной терапии. Линезолид не утвержден для лечения пациентов с инфекциями крови вследствие осложнений катетеризации.
Клиническое исследование грамположительных инфекций крови вследствие осложнений катетеризации
Было проведено открытое, рандомизированное клиническое исследование у взрослых пациентов с грамположительной инфекцией крови в результате осложнений катетеризации, сравнивающее препарат линезолид (600 мг каждые 12 часов в/в/ПО) с препаратом ванкомицин 1 г в/в каждые 12 часов или оксациллин 2 г в/в каждые 6 часов/диклоксациллин 500 мг ПО каждые 6 часов при продолжительности лечения от 7 до 28 суток. Проценты смертности в данном исследовании составили соответственно 78/363 (21,5%) и 58/363 (16,0%) по препарату линезолид и препарату сравнения. На основе результатов логистической регрессии предполагаемая вероятность успешного исхода составляет 1,426 . В то время как причинная связь не была установлена, этот наблюдаемый дисбаланс встречался главным образом у пациентов, получавших лечение линезолидом, у которых грамотрицательные болезнетворные микроорганизмы смешивались с грамотрицательными и грамположительными микроорганизмами, или у которых в первоначальном состоянии болезнетворные микроорганизмы не были идентифицированы. Частота выживаемости у пациентов, рандомизированных по линезолиду, с наличием только грамположительной инфекции в исходном состоянии, включая подгруппу пациентов с грамположительной бактериемией, была подобна препарату сравнения.
Антибиотик группы оксазолидинонов
Действующее вещество
Форма выпуска, состав и упаковка
Раствор для инфузий прозрачный, бесцветный или с коричневатым оттенком цвета.
Вспомогательные вещества: декстрозы моногидрат (соответствует 50 мг декстрозы) - 55 мг, лимонная кислота - 0.75 мг, натрия цитрат дигидрат - 1.8 мг, вода д/и - до 1 мл.
100 мл - бутылки полиэтиленовые (1) - пачки картонные.
200 мл - бутылки полиэтиленовые (1) - пачки картонные.
300 мл - бутылки полиэтиленовые (1) - пачки картонные.
Фармакологическое действие
Линезолид, синтетический антибактериальный препарат, относится к новому классу средств, оксазолидинонам, активных in vitro в отношении аэробных грамположительных бактерий, некоторых грамотрицательных бактерий и анаэробных микроорганизмов. Линезолид селективно ингибирует синтез белка в бактериях. За счет связывания с бактериальными рибосомами он предотвращает образование функционального инициирующего комплекса 70S, который является важным компонентом процесса трансляции при синтезе белка.
Чувствительность
Препарат активен in vitro и in vivo.
Грамположительные аэробы: Enterococcus faecium (включая штаммы, резистентные к ), Staphylococcus aureus (включая метициллинрезистентные штаммы), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae (включая полирезистентные штаммы), Streptococcus pyogenes
Препарат активен in vitro.
Грамположительные аэробы: Enterococcus faecalis (вкпючая штаммы, резистентные к ванкомицину), Enterococcus faecium (штаммы, чувствительные к ванкомицину), Staphylococcus epidermidis (включая метициллинрезистентные штаммы), Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus spp. группы Viridans.
Грамотрицательные аэробы: Pasteurella mu!tocida.
Резистентные к линезолиду микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Могaxella catarrhalis, Neisseria spp., Enterobacteriaceae spp., Pseudomonas spp.
Резистентность
Механизм действия линезолида отличается от механизмов действия противомикробных препаратов других классов (например, амингликозидов, бета-лактамов, антагонистов , гликопептидов, линкозамидов, хинолонов, рифамицинов, стрептограминов, тетрациклинов и хлорамфеникола), поэтому перекрестной резистентности между линезолидом и этими препаратами не существует. Линезолид активен в отношении патогенных микроорганизмов, как чувствительных, так и резистентных к этим препаратам. Резистентность по отношению к линезолиду развивается медленно путем многостадийной мутации 23S рибосомальной РНК и происходит с частотой менее 1×10 -9 -1×10 -11 .
Фармакокинетика
Всасывание
С mах и С min линезолида в крови в равновесном состоянии после в/в введения 2 раза/сут в дозе 600 мг равнялись 15.1 мг/л и 3.68 мг/л, соответственно. C ss линезолида в крови достигается на 2 день введения препарата.
Распределение
V d линезолида при достижении C ss у здорового взрослого человека составляет в среднем 40-50 л, что примерно равно общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы крови составляет 31% и не зависит от концентрации линезолида в крови.
Метаболизм
Установлено, что изоферменты цитохрома P450 не участвуют в метаболизме линезолида in vitro. Линезолид не ингибирует и не потенцирует активность клинически важных изоферментов цитохрома P450 (1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4).
Метаболическое окисление приводит к образованию 2 неактивных метаболитов - гидроксиэтилглицина (является основным метаболитом у человека и образуется в результате неферментативного процесса) и аминоэтоксиуксусной кислоты (образуется в меньших количествах). Также описаны другие неактивные метаболиты.
Выведение
Внепочечный клиренс составляет около 65% клиренса линезолида. С увеличением дозы линезолида отмечается небольшая степень нелинейности клиренса. Это может объясняться снижением почечного и внепочечного клиренса при высокой дозе линезолида. Однако различия клиренса невелики и не влияют на кажущийся T 1/2 .
Линезолид у пациентов с нормальной функцией почек и при почечной недостаточности легкой и средней степени выводится почками в виде гидроксиэтилглицина (40%), аминоэтоксиуксусной кислоты (10%) и в неизмененном виде (30-35%). Кишечником выводится в виде гидроксиэтилглицина (6%) и аминоэтоксиуксусной кислоты (3%).
В неизмененном виде линезолид практически не выводится кишечником.
T 1/2 линезолида в среднем составляет 5-7 ч.
Фармакокинетика в отдельных группах больных
Пациенты с почечной недостаточностью
После однократного приема 600 мг препарата пациентами с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) концентрация двух его основных метаболитов возрастала в 7-8 раз. Однако увеличения AUC исходного препарата не наблюдалось. Несмотря на то, что при гемодиализе выводилось некоторое количество основных метаболитов, их концентрация в плазме крови после приема 600 мг линезолида и проведения процедуры диализа у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью оставалась существенно выше концентрации в крови у пациентов с нормальной функцией почек, легкой или среднетяжелой почечной недостаточностью.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Имеются ограниченные данные о том, что у пациентов с легкой и среднетяжелой печеночной недостаточностью (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика линезолида и двух его основных метаболитов не изменяется. Фармакокинетика линезолида у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) не изучалась. Однако, поскольку линезолид метаболизируется неферментным путем, то не ожидается значимого нарушения его метаболизма при печеночной недостаточности.
Дети и подростки
У подростков (12-17 лет) фармакокинетика линезолида, принятого в дозе 600 мг, не отличалась от кинетики у взрослых. Таким образом, при назначении подросткам 600 мг линезолида каждые 12 ч концентрация препарата будет такой же, как у взрослых при назначении той же дозы.
У детей в возрасте от 1 недели до 12 лет применение линезолида в дозе 10 мг/кг ежедневно каждые 8 ч позволяет достичь той же экспозиции, что и у взрослых при применении 600 мг линезолида 2 раза/сут.
У новорожденных системный клиренс линезолида быстро нарастает в течение первой недели жизни (из расчета на кг массы тела). Таким образом, при назначении в дозе 10 мг/кг каждые 8 ч максимальная экспозиция линезолида будет достигаться у ребенка первых суток жизни быстрее в первый день после рождения. Однако избыточного накопления препарата в первую неделю приема при такой схеме назначения все равно не произойдет в связи с быстрым увеличением клиренса.
Пожилые
У пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше фармакокинетика линезолида существенно не изменяется.
Женщины
У женщин V d препарата несколько ниже, чем у мужчин; у них также на 20% снижен средний клиренс при расчете на массу тела. Концентрация препарата в плазме крови женщин выше, чем у мужчин, что может отчасти объясняться различиями массы тела. Однако, поскольку T 1/2 линезолида у мужчин и женщин существенно не отличается, нет повода ожидать повышения концентрации препарата в крови женщин выше переносимого значения, так что коррекции дозы не требуется.
Показания
Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, если известно или подозревается, что они вызваны чувствительными к линезолиду аэробными и анаэробными грамположительными микроорганизмами (включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией):
— внебольничная пневмония, вызванная Streptococcus pneumoniae (включая полирезистеитиые штаммы), включая случаи, сопровождающиеся бактериемией, или Staphylococcus aureus (только метициллинчувствитепьные штаммы);
— госпитальная пневмония, вызванная Staphylococcus aureus (включая метициллинчувствительные и метициллинрезистентные штаммы) или Streptococcus pneumoniae (включая полирезистентные штаммы);
— осложненные инфекции кожи и мягких тканей, включая инфекции при синдроме диабетической стопы, не сопровождающиеся остеомиелитом, вызванные Staphylococcus aureus (включая метициллинчувствительные и метициллинрезистентные штаммы), Streptococcus pyogenes или Streptococcus agalactiae;
— инфекции, резистентные к ванкомицину, вызванные Enterococcus faecium, в т.ч., сопровождающиеся бактериемией.
Если возбудители инфекции включают грамотрицательные микроорганизмы, клинически показано назначение комбинированной терапии.
Противопоказания
— повышенная чувствительность к линезолиду и/или другим компонентам препарата;
— одновременное применение линезолида с ингибиторами МАО А или В (например, фенелзин, изокарбоксазид) в течение 14 дней до начала или после окончания терапии линезолидом.
При отсутствии тщательного наблюдения за пациентами и мониторинга АД не следует назначать линезолид:
— пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, феохромоцитомой, тиреотоксикозом, карциноидным синдромом, биполярными расстройствами, шизоаффективными расстройствами и острым состоянием спутанности сознания;
— пациентам, получающим следующие типы препаратов: адреномиметики (например, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин, эпинефрин, норэпинефрин, добутамин), дофаминомиметики (например, дофамин), ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, агонисты 5-НТ 1 рецепторов (триптаны), меперидин или буспирон.
С осторожностью
Тяжелая почечная недостаточность, миелосупрессивные состояния, нарушения зрения, ишемические поражения органов и тканей, пролежни, диабетическая стопа, гангрена, печеночная недостаточность, наличие судорог в анамнезе. Линезолид применяют с осторожностью у пациентов с системными инфекциями, представляющими риск для жизни, такими как инфекции, связанные с венозными катетерами в отделениях интенсивной терапии.
Дозировка
Препарат предназначен для в/в введения. Продолжительность инфузии составляет 30-120 мин. Режим дозирования и продолжительность лечения зависят от возбудителя, локализации и тяжести инфекции, а также от клинической эффективности.
| 600 мг в/в каждые 12 ч | 10-14 дней | |
| 600 мг в/в каждые 12 ч | 10-14 дней | |
| 600 мг в/в каждые 12 ч | 10-14 дней | |
| 600 мг в/в каждые 12 ч | 14-28 дней |
| Показания (включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией) | Разовая доза и кратность введения | Рекомендуемая продолжительность лечения |
| Внебольничная пневмония, вызванная Streptococcus pneumoniae (включая полирезистентные штаммы), включая случаи, сопровождающиеся бактериемией, или Staphylococcus aureus (только метициллинчувствительные штаммы) | 10 мг/кг в/в каждые 8 ч | 10-14 дней |
| Госпитальная пневмония, вызванная Staphylococcus aureus (включая метициллинчувствительные и метициллинрезистентные штаммы) или Streptococcus pneumoniae (включая полирезистентные штаммы) | 10 мг/кг в/в каждые 8 ч | 10-14 дней |
| Инфекции кожи и мягких тканей, включая инфекции при синдроме диабетической стопы. не сопровождающиеся остеомиелитом, вызванные Staphylococcus aureus (включая метициллинчувствительные и метициллинрезистентные штаммы). Streptococcus pyogenes или Streptococcus agalactiae | 10 мг/кг в/в каждые 8 ч | 10-14 дней |
| Инфекции, резистентные к ванкомицину, вызванные Enterococcus faecium, в т.ч., сопровождающиеся бактериемией | 10 мг/кг в/в каждые 8 ч | 14-28 дней |
* У недоношенных новорожденных в возрасте менее 7 дней (беременность менее 34 недель) системный клиренс линезолида ниже, а значения AUC выше, чем у большинства новорожденных и детей. К 7 дню после рождения клиренс линезолида и значения AUC у недоношенных новорожденных приближается к таковым у доношенных новорожденных и детей.
Максимальная доза для взрослых и детей - 1.2 г/сут.
Пациентов, которым в начале терапии препарат назначали в/в, в дальнейшем можно перевести на любую лекарственную форму для приема внутрь. При этом подбор дозы не требуется, т.к. биодоступность при приеме внутрь составляет почти 100%.
Побочные действия
Частота нежелательных реакций представлена по следующей классификации, рекомендованной Всемирной организацией здравоохранения: очень часто: ≥10%, часто: ≥1% и <10%, нечасто: ≥0.1% и <1%, редко: ≥0.01% и <0.1%, очень редко: <0.01%.
Взрослые пациенты
Нежелательные явления, связанные с приемом линезолида, бывают обычно легкой или средней степени выраженности. Чаще остальных отмечаются диарея, головная боль и тошнота.
часто - диарея, тошнота, рвота, кандидоз слизистой оболочки полости рта, диспепсия; нечасто - изменение окрашивания языка, панкреатит, гастрит, вздутие живота, сухость во рту, глоссит, жидкий стул, стоматит; редко - псевдомембранозный колит, изменение окраски эмали зубов.
Лабораторные показатели: часто - анемия, повышение активности креатинкиназы, повышение концентрации глюкозы натощак; снижение общего белка, альбумина, натрия или кальция; увеличение или уменьшение калия или бикарбоната; нейтрофилия, эозинофилия; снижение гемоглобина, гематокрита или количества эритроцитов; нечасто - повышение концентрации триглицеридов в крови, повышение активности "печеночных" ферментов (в т.ч., АЛТ, ACT, ЩФ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), липазы, амилазы, повышение концентрации общего билирубина и креатинина, повышение концентрации пролактина; повышение содержания натрия или кальция; снижение глюкозы натощак; повышение или снижение хлорида, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения; редко - панцитопения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД; нечасто - тахикардия, транзиторная ишемическая атака, флебит, тромбофлебит.
Со стороны органов чувств: нечасто - нечеткость зрительного восприятия, тиннит; редко - дефект полей зрения.
Со стороны нервной системы: часто - извращение вкуса ("металлический" привкус), головная боль, головокружение; нечасто - парестезия, гипестезия, судороги (см. раздел "Особые указания").
Со стороны ЦНС: часто - бессонница.
Со стороны мочеполовой системы: часто - повышение азота мочевины крови, вагинальный кандидоз; нечасто - почечная недостаточность, вульвовагинальные расстройства, вагинит, полиурия.
Со стороны кожных покровов: часто - сыпь, зуд; нечасто: дерматит, повышенное потоотделение, крапивница.
Прочие: часто - лихорадка, локальная боль; нечасто - озноб, утомляемость, боль в месте инъекции, жажда, гипонатриемия, оппортунистическая грибковая инфекция.
Дети и подростки
Со стороны органов пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота, рвота, боли в животе (локальные и генерализованные), желудочно-кишечные кровотечения, кандидоз слизистой оболочки полости рта, жидкий стул.
Лабораторные показатели: часто - тромбоцитопения, анемия, гипокалиемия, тромбоцитемия; нечасто - эозинофилия, повышение концентрации триглицеридов в крови, повышение активности АЛТ, липазы, амилазы, концентрации общего билирубина и креатинина.
Со стороны нервной системы: часто - головная боль, судороги (см. раздел "Особые указания"), вертиго.
Со стороны кожных покровов: часто - сыпь; нечасто - зуд (не в месте введения).
Со стороны дыхательной системы: часто - нарушение дыхания, апноэ, инфекции верхних дыхательных путей, фарингит, пневмония, кашель.
Прочие: часто - лихорадка, сепсис, генерализованные отеки, реакции в месте введения.
Спонтанные (пострегистрационные) дачные
Лабораторные показатели: сидеробластная анемия.
Со стороны органов чувств: изменение в остроте зрения, неврит зрительного нерва, нейропатия зрительного нерва, потеря зрения, изменение цветового зрения (см. раздел "Особые указания").
Аллергические реакции: анафилаксия.
Со стороны кожных покровов: алопеция, ангионевротический отек; буллезные поражения кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны обмена веществ: лактоацидоз.
Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия.
Прочие: серотониновый синдром (см. разделы "Лекарственное взаимодействие" и "Особые указания").
Передозировка
О случаях передозировки линезолида не сообщалось. Рекомендуется симптоматическое лечение (в т.ч. необходимо поддерживать скорость клубочковой фильтрации). Нет данных относительно ускорения выведения линезолида при перитонеальном диализе пли гемоперфузии.
Лекарственное взаимодействие
Запрещается добавлять другие препараты к раствору для инфузий. Если необходимо вводить линезолид с другими препаратами, то все лекарственные средства следует назначать по отдельности в соответствии с рекомендуемыми дозами и путями введения.
Линезолид для инъекций фармацевтически несовместим со следующими препаратами: , хлорпромазин, диазепам, пентамидин, фенитоин, эритромицин, ко-тримоксазол (триметоприм+сульфаметоксазол), цефтриаксон.
Совместимые растворы для инфузий:
5% раствор декстрозы для инъекций;
0.9% раствор для инъекций;
Раствор Рингера-Локка для инъекций.
Пациентов, которым в начале терапии препарат назначали в/в, в дальнейшем можно перевести на любую лекарственную форму препарата для приема внутрь, при этом подбор дозы не требуется, т.к. биодоступность липезолида при приеме внутрь составляет почти 100%.
Потенциальные взаимодействия, приводящие к повышению АД
При невозможности осуществления тщательного наблюдения за пациентами и мониторинга АД одновременное применение липезолида с адреномиметиками (например, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин, эпинефрин, норэпинефрин, добутамин) и дофаминомиметиками (например, дофамин) противопоказано (см. раздел "Противопоказания").
Потенциальные серотонинергические взаимодействия
Одновременное применение липезолида и серотонинергических препаратов противопоказано. В случае необходимости одновременной терапии требуется тщательное наблюдение за пациентом с целью своевременного выявления признаков серотонинового синдрома (см. разделы "Противопоказания", "Особые указания").
Ингибиторы МАО
Линезолид является неселективным обратимым ингибитором МАО. Одновременное применение линезолида и ингибиторов МАО противопоказано, по крайней мере, в течение 14 дней до начала или после окончания терапии линезолидом (см. разделы "Противопоказания", "Особые указания").
Препараты, метаболизирующиеся посредством системы цитохрома Р450
Установлено, что изоферменты цитохрома Р450 не участвуют в метаболизме линезолида in vitro. Линезолид не ингибирует и не потенцирует активность клинически важных изоферментов цитохрома Р450 (1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1,3А4). Таким образом, не ожидается СYP450-индуцированного взаимодействия при приеме линезолида. При одновременном применении линезолида и (S)-варфарина. который в значительной степени метаболизируется изоферментом CYP2C9, фармакокинетические характеристики варфарина не меняются. Такие препараты, как варфарин и фенитоин, являющиеся субстратами изофермента CYP2C9, можно применять одновременно с линезолидом без коррекции дозы.
Рифампицин вызывал снижение С mах и AUC линезолида в среднем на 21% и 32%, соответственно.
Особые указания
При установленной инфекции (при подозрении на инфекцию), вызванной сопутствующими грамотрицательными микроорганизмами, показано дополнительное применение средств, действующих на грамотрицательную микрофлору.
Миелосупрессия
Сообщалось о возникновении миелосупрессии (включая анемию, лейкопению, панцитопению и тромбоцитопению) у пациентов, принимающих линезолид. После отмены линезолида показатели измененных параметров крови возвращались к значениям, которые наблюдались до начала лечения. Вероятно, риск развития этих эффектов связан с продолжительностью лечения. У пациентов пожилого возраста применение линезолида может сопровождаться более высоким риском возникновения патологических изменений крови по сравнению с более молодыми лицами. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (независимо от того, проходят ли они процедуры диализа) возможно повышение частоты развития тромбоцитопении.
Таким образом, тщательный контроль гематологических показателей рекомендуется у следующих категорий пациентов:
Пациенты с уже существующей анемией, гранулоцитопенией или тромбоцитопенией;
Пациенты, получающие сопутствующую терапию препаратами, которые могут снижать уровень гемоглобина, уменьшать количество форменных элементов крови или отрицательно влиять на количество или функциональную активность тромбоцитов;
Пациенты с тяжелой формой почечной недостаточности;
Пациенты, получающие терапию линезолидом более 10-14 дней. Применять линезолид для лечения таких больных желательно только в сочетании с тщательным контролем уровня гемоглобина, общего анализа крови и, по возможности, количества тромбоцитов.
Если во время лечения линезолидом развивается клинически значимая миелосупрессия, терапию необходимо прекратить. Исключением являются случаи, когда продолжение лечения признано абсолютно необходимым. В таких ситуациях необходимо проводить тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и внедрять соответствующие стратегии лечения.
Кроме того, рекомендуется еженедельно проводить мониторинг показателей общего анализа крови (включая определение уровней гемоглобина, количества тромбоцитов, общего количества лейкоцитов и развернутой лейкоцитарной формулы) у пациентов, которые проходят лечение линезолидом, независимо от исходных показателей анализа крови.
В группе пациентов, получавших линезолид в течение >28 дней (максимальная рекомендованная продолжительность лечения), наблюдали повышение частоты возникновения серьезной анемии. Такие больные чаще нуждались в переливании крови. О случаях анемии с потребностью в переливании крови также сообщали в постмаркетинговыи период. Такая анемия чаще возникала у пациентов, получавших линезолид в течение >28 дней.
Также в постмаркетинговый период сообщалось о случаях сидеробластной анемии. Среди случаев, для которых было известно время начала лечения, большинство пациентов получали линезолид в течение >28 дней. После отмены линезолида большинство пациентов полностью или частично выздоравливали в результате лечения анемии или даже без лечения.
Несоответствие смертности в клиническом исследовании с участием пациентов с инфекциями кровотока, связанными с использованием катетеров и вызванных грамположительными возбудителями
В ходе открытого исследования с участием пациентов с тяжелыми внутрисосудистыми инфекциями, вызванными использованием катетеров, наблюдался рост смертности в группе пациентов, применявших линезолид, по сравнению с группами лечения ванкомицином/диклоксацилином/оксациллином (78/363 (21.5%) против 58/363 (16.0%)). Основным фактором влияния на частоту смертности было состояние грамположительной инфекции на исходном уровне.
Частота смертности у пациентов с инфекциями, вызванными исключительно грамположительными организмами, была сравнимой (коэффициент несовпадения 0.96, 95% доверительный интервал 0.58-1.59), но в группе лечения линезолидом частота смертности была значительно выше у пациентов с каким-либо другим возбудителем или отсутствием возбудителей на исходном уровне (коэффициент несовпадения 2.48, 95% доверительный интервал 1.38-4.46). Наибольшее несоответствие наблюдалось при лечении и в течение 7 дней с момента отмены исследуемого препарата. В ходе исследования в группе лечения линезолидом была больше численность лиц, у которых в течение исследования развились грамотрицательные инфекции, а также пациентов, умерших от инфекций, вызванных грамотрицательными возбудителями, и от полимикробных инфекции. Таким образом, при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей у пациентов с установленной или подозреваемой ассоциированной инфекцией грамотрицательными возбудителями линезолид следует применять только при отсутствии других вариантов лечения. При таких обстоятельствах необходимо начинать параллельное лечение грамотрицательной инфекции.
Псевдомембранозный колит
При применении почти всех антибиотиков, включая линезолид, сообщалось о возникновении диареи и колита, связанных с применением антибиотиков, включая псевдомембранозный колит, и связанную с Clostridium difficile диарею, тяжесть проявлений которых может варьировать от умеренной диареи до колита с летальным исходом. Таким образом, важно учитывать возможность этого диагноза у больных, у которых во время или после применения линезолида развивается диарея. При наличии подозрения на диарею или колит, связанных с применением антибиотиков, или подтверждение этого диагноза, необходимо прекратить текущее лечение антибактериальными препаратами (включая линезолид) и немедленно начать соответствующие терапевтические мероприятия. Применение препаратов, тормозящих перистальтику кишечника, противопоказано.
Лактоацидоз
При применении линезолида сообщали о развитии лактоацидоза. Пациенты, у которых при применении линезолида возникают симптомы и проявления лактоацидоза, включая рецидивирующую тошноту или рвоту, боль в животе, низкий уровень бикарбонатов или гипервентиляцию, должны немедленно обратиться за медицинской помощью. В случае развития молочнокислого ацидоза необходимо взвесить пользу дальнейшего лечения линезолидом и потенциальные риски.
Митохондриальная дисфункция
Линезолид подавляет синтез митохондриальных белков. В результате этого угнетения могут развиваться такие побочные реакции, как лактоацидоз, анемия и нейропатия (периферическая и зрительного нерва). Эти явления чаще наблюдаются при применении ленезолида в течение >28 дней.
Периферическая нейропатия и нейропатия зрительного нерва
Сообщалось о развитии периферической нейропатии, а также нейропатии зрительного нерва, которая иногда прогрессировала до потери зрения у пациентов, получавших линезолид. Такие сообщения, в первую очередь, касались пациентов, получавших лечение в течение >28 дней (максимальная рекомендованная продолжительность лечения). Всем пациентам необходимо рекомендовать сообщать о симптомах нарушения зрения, такие как изменения остроты зрения, изменения цветового восприятия, нечеткость зрения или выпадение части поля зрения. В подобных случаях рекомендуется срочно провести осмотр с направлением к офтальмологу - в случае необходимости. Если пациент принимает линезолид более рекомендованных 28 дней, необходимо регулярно контролировать зрение. В случае развития периферической нейропатии или нейропатии зрительного нерва следует оценить соотношение риск/польза продолжения терапии линезолидом у этих пациентов.
Увеличение риска развития нейропатии возможно при применении линезолида у пациентов, получающих или недавно получавших терапию антибактериальными препаратами для лечения туберкулеза.
Судороги
Сообщалось о случаях судорог у пациентов, получавших терапию линезолидом. В большинстве случаев сообщалось о таком факторе риска, как судороги в анамнезе. Пациентам необходимо сообщать врачу, если у них ранее возникали судороги.
Гипогликемия
Сообщалось о случаях гипогликемии при лечении линезолидом у больных сахарным диабетом, получающих инсулин или пероральные сахароснижающие препараты. Не смотря на то, что причинная связь между применением линезолида и гипогликемией не установлена, больные сахарным диабетом должны быть предупреждены о возможности развития гипогликемических состояний при лечении линезолидом.
Ингибиторы МАО
Линезолид является неселективным ингибитором МАО обратимого действия. В ходе исследований взаимодействия лекарственных препаратов и исследований безопасности линезолида получено очень ограниченное количество данных о применении линезолида у пациентов с основными заболеваниями и/или сопутствующим лечением препаратами, при которых возникают определенные риски вследствие угнетения МАО. Поэтому применение линезолида одновременно с ингибиторами МАО А или В (например, фенелзином, изокарбоксазидом) противопоказано в течение 14 дней до начала или после окончания терапии линезолидом (см. разделы "Противопоказания" и "Лекарственное взаимодействие").
Серотониновый синдром
Поступали спонтанные сообщения о развитии серотонинового синдрома, связанного с одновременным применением линезолида и серотонинергических препаратов, включая антидепрессанты (такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина). Таким образом, одновременное применение линезолида и серотонинергических препаратов противопоказано. При необходимости одновременного применения пациент должен находиться под тщательным наблюдением с целью выявления симптомов серотонинового синдрома, таких как нарушение когнитивной функции, гиперпирексия, гиперрефлексия и нарушение координации движений. В случае возникновения таких симптомов врач должен рассмотреть возможность отмены того или иного препарата. После отмены серотонинергического препарата могут наблюдаться симптомы синдрома "отмены".
Применение в сочетании с насыщенными тирамином продуктами
У пациентов, получавших линезолид и тирамин в количестве <100 мг, не наблюдали значительного вазопрессорного эффекта. Это свидетельствует о необходимости избегать только избыточного потребления продуктов и напитков с большим содержанием тирамина (а именно, зрелых сыров, дрожжевых экстрактов, недистиллированных алкогольных напитков и ферментированных продуктов из соевых бобов, таких как соевый соус).
Суперинфекция
Влияние линезолида на нормальную микрофлору не изучали во время клинических испытаний. Применение антибиотиков иногда может приводить к чрезмерному росту нечувствительных микроорганизмов. Например, у около 3% пациентов, получавших линезолид в рекомендованных дозах, в течение клинических исследований наблюдали возникновение кандидоза, связанного в применением препарата. В случае возникновения суперинфекции во время лечения следует принимать соответствующие меры.
Особые группы пациентов
Применять линезолид для лечения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью следует с осторожностью и только в ситуациях, когда ожидаемая польза превышает риск.
Применять линезолид для лечения пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуется только в ситуациях, когда ожидаемая польза превышает риск.
Контролируемые клинические исследования не включали пациентов с диабетическим поражением стопы, пролежнями, ишемическими поражениями, тяжелыми ожогами или гангреной. Поэтому опыт применения линезолида для лечения этих состояний ограничен.
Изменения окрашивания зубной эмали
Сообщалось о случаях обратимого поверхностного изменения окрашивания зубной эмали при применении линезолида. Данные изменения окрашивания удалялись посредством профессионального очищения зубов.
Вспомогательные вещества
1 мл раствора содержит 55.5 мг декстрозы моногидрата (что соответствует 50.0 мг декстрозы). Это следует учитывать при лечении пациентов с сахарным диабетом или другими состояниями, связанными с непереносимостью глюкозы.
1 мл раствора также содержит 1.8 мг натрия цитрата дигидрата. Содержание натрия следует учитывать пациентам, придерживающимся диеты с пониженным потреблением натрия.
Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами
Во время лечения линезолидом управлять транспортными средствами, специальной техникой или заниматься деятельностью, связанной с повышенным риском, и деятельностью, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не рекомендуется в связи с возможностью развития головокружения или симптомов нарушения зрения.
Беременность и лактация
Беременность
Исследований безопасности применения линезолида при беременности не проводилось, поэтому применение препарата Линезолид при беременности возможно только в том случае, если предполагаемая польза от терапии для матери превосходит потенциальный риск для плода.
Грудное вскармливание
Линезолид проникает в грудное молоко кормящих женщин, поэтому при необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.
Применение в детском возрасте
При нарушениях функции почек
С осторожностью применять препарат пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Условия и сроки хранения
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2 до 25°C. Срок годности - 2 года. Замораживание препарата не допускается.
Не использовать позже срока годности, указанного на упаковке.
Спонтанные сообщения о случаях серотонинового синдрома, включая фатальные, наблюдались при одновременном применении линезолида и серотонинергических препаратов (антидепрессантов, таких, как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина). Проявления серотонинового синдрома включают гипертермию, ригидность мышц, миоклонию, вегетативные расстройства, возбуждение, делирий и кома. При появлении подобных симптомов лечащий врач должен решить вопрос о прекращении применения серотонинергического препарата и/или линезолида. Несмотря на то, что линезолид является обратимым неселективным ингибитором МАО, в дозах, предназначенных для антибактериальной терапии, препарат не оказывает антидепрессивного эффекта. Пациентам во время терапии линезолидом следует отказаться от пищи, содержащей большое количество тирамина (мягкие сыры, продукты дрожжевого брожения, нефильтрованное пиво, соевый соус). В каждом флаконе препарата содержится 13,7 г глюкозы, что может потребовать изменения противодиабетической терапии. В каждом флаконе содержится 114 мг натрия. Сообщалось о случаях гипогликемии на фоне лечения линезолидом у пациентов, страдающих сахарным диабетом и получающим инсулин и оральные гипогликемические препараты. Пациенты, страдающие сахарным диабетом, должны быть предупреждены о возможности развития гипогликемии. При лечении линезолидом возможно развитие миелосупресии (в том числе анемии, лейкопении, тромбоцитопении и панцитопении). При отмене препарата гематологические показатели быстро восстанавливались. Тромбоцитоггения встречается более часто у пациентов, получающих линезолид на фоне тяжелой почечной недостаточности, независимо от гемодиализа. Пациентам, получающим линезолид на фоне анемии, гранулоцитопении, тромбоцитопении или одновременно с другими лекарствами, снижающими концентрацию гемоглобина или количество форменных элементов крови, либо продолжительность терапии линезолидом превышает 14 дней, показан регулярный еженедельный контроль количества форменных элементов крови. При развитии клинически значимой миелосупрессии прием линезолида следует прекратить, за исключением случаев жизненной необходимости, и назначить соответствующее лечение Во время лечения линезолидом возможно развитие лактоацидоза. При появлении симптомов лактоацидоза (тошнота, рвота, боль в животе, низкая концентрация бикарбонатов в плазме крови или гипервентиляция легких) во время приема линезолида следует немедленно назначить соответствующее лечение. Линезолид неэффективен в отношении грамотрицательных микроорганизмов. При подозрении на смешанную этиологию инфекционного процесса следует применять антибактериальные препараты, направленные на лечение грамотрицательной инфекции. Следует с осторожностью применять линезолид пациентам с диабетической стопой, пролежнями или ишемическими поражениями органов и тканей, тяжелыми ожогами или гангреной. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (индекс Чайлд-Пью С) линезолид следует применять, только если ожидаемая польза превышает возможный риск. Во время лечения линезолидом возможно развитие псевдомембранозного колита. При развитии длительной диареи на фоне такого лечения следует отменить препарат и назначить соответствующую терапию. Периферическая нейропатия и нейропатия зрительного нерва наблюдалась у пациентов, получающих линезолид, особенно при применении более 28 дней (рекомендованной продолжительности лечения). Нарушение зрения наблюдалось у некоторых пациентов, принимавших линезолид менее 28 дней. Периферическая нейропатия и нейропатия зрительного нерва наблюдались также у детей. При появлении симптомов нарушения зрения (изменение цветового восприятия, появление дефектов полей зрения, нечеткость зрения) рекомендована срочная консультация офтальмолога. Рекомендовано наблюдение у офтальмолога в течение 3-х месяцев и более при появлении симптомов нарушения зрения независимо от продолжительности лечения. При появлении признаков периферической нейропатии или нейропатии зрительного нерва следует рассмотреть возможность прекращения терапии. При наличии судорог в анамнезе линезолид следует применять под пристальным врачебным контролем. Линезолид не рекомендуется применять при лечении инфекций ассоциированных с венозными катетерами. Назначение линезолида при отсутствии доказанной бактериальной инфекции увеличивает риск развития резистентности бактерий. Эффективность и безопасность приема линезолида сроком более 28 дней неизвестна. Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Следует соблюдать осторожность во время применения препарата Линезолид-Тева вследствие возможного развития побочных реакций, которые могут отрицательно влиять на способность к управлению автотранспортом и выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Фармакологическое действие - антибактериальное.
Связывается с бактериальными рибосомами, предотвращает образование функционального инициирующего комплекса 70S - важного компонента процесса трансляции при синтезе белка.
Рис.1 Молекулярная формула линезолида
Линезолид активен (как in vitro, так и по результатам клинических исследований при лечении ряда инфекций) в отношении аэробных и факультативных грамположительных микроорганизмов: Enterococcus faecium (только ванкомицинорезистентные штаммы), Staphylococcus aureus (включая метициллинорезистентные штаммы), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae (включая полирезистентные штаммы - MDRSP*, см. «Применение»), Streptococcus pyogenes.
В отношении большинства (≥90%) штаммов следующих микроорганизмов in vitro установлены минимальные подавляющие концентрации линезолида, однако эффективность и безопасность клинического применения в терапии инфекций, вызванных этими возбудителями, не установлена в адекватных и хорошо контролируемых исследованиях: аэробные и факультативные грамположительные микроорганизмы - Enterococcus faecalis (включая ванкомицинорезистентные штаммы), Enterococcus faecium (ванкомициночувствительные штаммы), Staphylococcus epidermidis (включая метициллинорезистентные штаммы), Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus viridans, некоторые аэробные и факультативные грамотрицательные микроорганизмы - Pasteurella multocida.
Резистентны к линезолиду: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria spp., Enterobacteriaceae spp., Pseudomonas spp. Постантибиотический эффект in vitro (РАЕ) для Staphylococcus aureus составляет около 2 ч. На экспериментальных моделях у животных РАЕ in vivo составляет 3,6–3,9 ч для Staphylococcus aureus и Streptococcus pneumoniae, соответственно.
Резистентность микроорганизмов по отношению к линезолиду развивается медленно путем многостадийной мутации 23S рибосомальной РНК и происходит с частотой менее 110−9 - 110−11.
Линезолид является обратимым неселективным ингибитором МАО.
Фармакокинетика
При приеме внутрь быстро и интенсивно всасывается из ЖКТ, биодоступность около 100%. При приеме жирной пищи Тmax пролонгируется от 1,5 ч до 2,2 ч и Cmax снижается примерно на 17%. Тем не менее, общая экспозиция линезолида, определяемая как AUC0–∞, не изменяется; линезолид можно принимать без учета времени приема пищи. В плазме связывается с белками на 31%. Уровень в плазме превышает МПК90 для чувствительных микроорганизмов в течение всего интервала между введениями. Хорошо проникает в ткани, Vss составляет 40–50 л. Постоянная концентрация в крови устанавливается на 2–3 сутки применения. При однократном приеме внутрь 400 или 600 мг в виде таблеток, покрытых оболочкой, Сmax достигается через 1,52 и 1,28 ч (стандартное отклонение (SD) - 1,01 и 0,66) и составляет 8,1 и 12,7 мкг/мл (SD - 1,83 и 3,96), AUC - 55,1 и 91,4 мкг х ч/мл (SD - 25 и 39,3), T1/2 - 5,2 и 4,26 ч (SD - 1,5 и 1,65), Cl - 146 и 127 мл/мин (SD - 67 и 48) соответственно. При двукратном приеме внутрь 400 или 600 мг в виде таблеток, покрытых оболочкой, Сmax достигается через 1,12 и 1,03 ч (SD - 0,47 и 0,62) и составляет 11 и 21,2 мкг/мл (SD - 4,37 и 5,78), Cmin 3,08 и 6,15 мкг/мл (SD - 2,25 и 2,94), AUC - 73,4 и 138 мкг х ч/мл (SD - 33,5 и 42,1), T1/2 - 4,69 и 5,4 ч (SD - 1,7 и 2,06), Cl - 110 и 80 мл/мин (SD - 49 и 29) соответственно. При однократном приеме внутрь 600 мг в виде суспензии Сmax достигается через 0,97 ч (SD - 0,88) и составляет 11 мкг/мл (SD - 2,76), AUC - 80,8 мкг х ч/мл (SD - 35,1), T1/2 - 4,6 ч (SD - 1,71), Cl - 141 мл/мин (SD - 45). Метаболизируется до двух практически неактивных производных карбоновой кислоты с незамкнутым кольцом: гидроксиэтилглицина, образуется в результате неферментного процесса и является основным метаболитом и аминоэтоксиуксусной кислоты. Экскретируется почками в виде гидроксиэтилглицина (40%), неизмененного препарата (30–35%) и аминоэтоксиуксусной кислоты (10%). С фекалиями выводится 6% гидроксиэтилглицина и 3% аминоэтоксиуксусной кислоты.
У детей клиренс больше и уменьшается с увеличением возраста. У пациентов старше 65 лет фармакокинетика значительно не меняется. У женщин Vd меньше, клиренс снижен примерно на 20%.
Фармакокинетика линезолида не изменяется при нарушении функции почек легкой, средней и тяжелой степени, однако при почечной недостаточности два основных метаболита линезолида могут кумулировать и степень кумуляции увеличивается с выраженностью почечной дисфункции. Примерно 30% дозы выводится в течение 3 ч при диализе.
Не установлено изменений фармакокинетических параметров при нарушении функции печени легкой (Child Pugh Class A) и средней (Child Pugh Class B) степени выраженности. Фармакокинетика линезолида у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (Child Pugh Class C) не изучалась.
Применение препарата Линезолид
Лечение инфекций, вызванных чувствительными грамположительными микроорганизмами.
Инфекции, вызванные резистентными к ванкомицину штаммами Enterococcus faecium, в т.ч. сопровождающиеся бактериемией.
Госпитальная , вызванная Staphylococcus aureus (метициллиночувствительные и метициллинорезистентные штаммы) или Streptococcus pneumoniae (включая полирезистентные штаммы - MDRSP*).
Внебольничная пневмония, вызванная Streptococcus pneumoniae (включая полирезистентные штаммы - MDRSP*), в т.ч. случаи, сопровождающиеся бактериемией, или Staphylococcus aureus (только метициллиночувствительные штаммы).
Осложненные инфекции кожи и мягких тканей, включая инфекции при синдроме диабетической стопы, не сопровождающиеся остеомиелитом, вызванные Staphylococcus aureus (метициллиночувствительные и метициллинорезистентные штаммы), Streptococcus pyogenes или Streptococcus agalactiae.
Неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные Staphylococcus aureus (только метициллиночувствительные штаммы) или Streptococcus pyogenes.
* - штаммы с множественной резистентностью к антибиотикам (Multi-drug resistant Streptococcus pneumoniae - MDRSP), включая штаммы, ранее известные как PRSR (Penicillin-resistant S. pneumoniae), и штаммы, резистентные к двум или более из следующих антибиотиков: пенициллин (при МПК ≥2 мкг/мл), цефалоспорины II поколения (например цефуроксим), макролиды, тетрациклины и триметоприм/сульфаметоксазол.
Противопоказания
Гиперчувствительность; одновременный прием ЛС, ингибирующих МАО А или МАО В, а также период 2 недели после прекращения их приема; при отсутствии мониторинга АД не следует применять при неконтролируемой , феохромоцитоме, тиреотоксикозе, а также одновременно с такими ЛС как эпинефрин, норэпинефрин, допамин, добутамин (возможно повышение АД); при отсутствии тщательного наблюдения за пациентами с возможным развитием серотонинового синдрома не следует применять при карциноидном синдроме, а также одновременно с ингибиторами обратного захвата серотонина, трициклическими антидепрессантами, агонистами 5-НТ1-рецепторов (триптанами), буспироном.
Ограничения к применению препарата Линезолид
Почечная недостаточность (клиническая значимость кумуляции двух метаболитов линезолида у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не изучена), печеночная недостаточность (имеются ограниченные клинические данные), период грудного вскармливания.
Применение при беременности и кормлении грудью
При беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода.
Категория действия на плод по FDA - C.
Неизвестно, выделяется ли линезолид с грудным молоком у человека. Линезолид и его метаболиты экскретируются в грудное молоко лактирующих крыс, концентрации в молоке сходны с таковыми в плазме крови самок. Следует соблюдать осторожность при применении линезолида в период грудного вскармливания.
Побочные эффекты применения Линезолида
Взрослые пациенты
Наиболее частыми побочными эффектами, отмеченными при проведении клинических испытаний линезолида, были диарея, головная боль, тошнота.
1–10% - головная боль, головокружение, инсомния, извращение вкуса, изменение окрашивания языка.
1–10% - тромбоцитопения.
Со стороны органов ЖКТ: 1–10% - , тошнота, рвота, запор; 0,1–1% - кандидоз слизистой оболочки полости рта, отклонения показателей функции печени, в т.ч. повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, уровня билирубина.
Со стороны кожных покровов: 1–10% - сыпь.
Прочие: 1–10% - лихорадка, грибковая инфекция; 0,1–1% - изменение лабораторных показателей, в т.ч. повышение концентрации триглицеридов в крови, повышение концентрации пролактина, повышение активности лактатдегидрогеназы, липазы, амилазы, уровня креатинина.
Подростки (12–17 лет)
Со стороны нервной системы и органов чувств: 1–10% - головная боль, вертиго.
Со стороны респираторной системы: 1–10% - инфекции верхних дыхательных путей, фарингит, кашель.
Со стороны органов ЖКТ: 1–10% - диарея, тошнота, рвота, боль в животе (генерализованная и локальная), жидкий стул.
Со стороны кожных покровов: 1–10% - сыпь; 0,1–1% - зуд.
Прочие: 1–10% - лихорадка, травма; 0,1–1% - изменение лабораторных показателей, в т.ч. эозинофилия, повышение концентрации триглицеридов в крови, повышение активности АЛТ, липазы, уровня креатинина.
Постмаркетинговый опыт
Со стороны нервной системы и органов чувств: периферическая нейропатия, нейропатия зрительного нерва (иногда приводящая к потере зрения), серотониновый синдром, судороги.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): миелосупрессия (в т.ч. анемия, лейкопения, панцитопения, тромбоцитопения).
Со стороны органов ЖКТ: изменение окраски эмали зубов и языка.
Аллергические реакции: анафилаксия, ангионевротический отек, буллезное поражение кожи, подобное синдрому Стивенса-Джонсона.
Прочие: лактацидоз.
Взаимодействие с другими лекарствами
Линезолид не является индуктором изоферментов цитохрома Р450 у крыс. Кроме того, не выявлено клинически значимого ингибирующего эффекта линезолида у человека на изоформы CYP1А2, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4. Основываясь на этих данных, не ожидается влияние линезолида на фармакокинетику других ЛС, метаболизирующихся с участием этих ферментов. Одновременное применение линезолида и варфарина (субстрат CYP2C9) не изменяло существенным образом фармакокинетические характеристики (S)-варфарина. Варфарин и фенитоин (субстрат CYP2C9) могут применяться совместно с линезолидом без изменения режима дозирования.
При одновременном применении линезолида с азтреонамом или гентамицином изменений фармакокинетики этих ЛС не отмечалось.
В исследовании у здоровых добровольцев (n=16) показано, что при пероральном приеме линезолида по 600 мг дважды в день в течение 2,5 дней с/без рифампицина (сильный индуктор цитохрома Р450) по 600 мг один раз в день в течение 8 дней, в случае сочетанного приема этих ЛС Cmax линезолида снижалась на 21%, AUC - на 32%. Механизм этого взаимодействия до конца не изучен и может быть связан с индукцией печеночных ферментов; клиническое значение этого взаимодействия неизвестно. Другие сильные индукторы печеночных ферментов (например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал) могут вызывать такое же или меньшее снижение экспозиции линезолида.
Поскольку линезолид является обратимым неселективным ингибитором МАО, потенциально возможно его взаимодействие с адренергическими и серотонинергическими средствами.
Адренергические средства. Значительное вазопрессорное действие наблюдалось у здоровых взрослых, получавших линезолид и тирамин в дозах более 100 мг. В связи с этим пациентам, получающим линезолид, необходимо избегать употребления большого количества пищевых продуктов или напитков с высоким содержанием тирамина.
У пациентов, получающих линезолид, может возникнуть обратимое повышение АД в ответ на действие симпатомиметиков, вазопрессоров или дофаминергических средств.
Так, в исследовании у здоровых людей с нормальным АД было показано, что псевдоэфедрин и фенилпропаноламин вызывают обратимое повышение АД. Было показано, что среднее максимальное увеличение сАД по сравнению с исходным составило 32 мм рт.ст. (диапазон: 20–52 мм рт.ст.) и 38 мм рт.ст. (диапазон: 18–79 мм рт.ст.) при одновременном применении линезолида с псевдоэфедрином или фенилпропаноламином, соответственно.
Подобных исследований у больных артериальной гипертензией проведено не было.
Начальные дозы таких адренергических средств как допамин или эпинефрин должны быть уменьшены, в дальнейшем необходимо осуществлять подбор дозы титрованием, до достижения желаемого ответа.
Серотонинергические средства. Совместное применение линезолида и серотонинергических ЛС не было ассоциировано с развитием серотонинового синдрома в клинических исследованиях Фазы 1, 2 и 3. Имеются спонтанные сообщения о развитии серотонинового синдрома, связанного с сочетанным применением линезолида и серотонинергических ЛС, включая СИОЗС. За пациентами, находящимися на лечении линезолидом и одновременно получающими серотонинергические ЛС, следует вести тщательное наблюдение.
Фармацевтическая несовместимость
При назначении линезолида в форме раствора для инфузий одновременно с другими ЛС каждый препарат следует вводить отдельно.
Раствор для инфузий фармацевтически несовместим с растворами амфотерицина В, хлорпромазина, диазепама, фенитоина, эритромицина, ко-тримоксазола.
Раствор для инфузий химически несовместим с цефтриаксоном натрия.
Линезолид в форме раствора для инфузий совместим со следующими растворами: 5% раствор декстрозы, 0,9% раствор натрия хлорида, раствор Рингер лактат для инъекций.
Взаимодействие с трициклическими антидепрессантами
Имеются сообщения о развитии потенциально опасного для жизни серотонинового синдрома при одновременном применении трициклических антидепрессантов из группы дибензазепина (таких как кломипрамин, имипрамин) и линезолида. В связи с этим пациентам, которые находятся на лечении линезолидом, противопоказан прием кломипрамина или имипрамина.
Передозировка
Лечение: симптоматическая терапия; мероприятия, направленные на поддержание клубочковой фильтрации, гемодиализ.
Способ применения и дозы
Внутрь, в/в. Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и тяжести заболевания, обычная доза для взрослых и детей старше 12 лет - 0,8–1,2 г/сут в 2 введения. Детям от 5 лет рекомендуемая доза составляет 10 мг/кг 2 раза в сутки. Максимальная суточная доза для взрослых и детей старше 12 лет - 1,2 г/сут.
Меры предосторожности при применении препарата Линезолид
Линезолид не предназначен для лечения инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами. При установленной инфекции, вызванной сопутствующими грамотрицательными патогенами/или подозрении на нее, необходима соответствующая дополнительная терапия.
При лечении линезолидом возможно развитие миелосупрессии (включая анемию, лейкопению, панцитопению, тромбоцитопению) (см. «Побочные действия. Постмаркетинговый опыт»). После отмены терапии гематологические параметры возвращаются к тому уровню, который наблюдался до лечения. У пациентов, получающих линезолид, необходимо проводить еженедельный мониторинг показателей крови, особенно при длительности лечения более 2 нед, при миелосупрессии в анамнезе, при одновременном приеме ЛС, снижающих уровень гемоглобина или число либо функциональные свойства тромбоцитов; у пациентов с хронической инфекцией на фоне проводимой ранее или одновременно с линезолидом антибиотикотерапией. У пациентов с выраженной миелосупрессией терапию линезолидом необходимо прекратить.
Следует иметь в виду возможность развития псевдомембранозного колита.
При лечении линезолидом, как и при лечении другими антибактериальными средствами, отмечались случаи развития Clostridium difficile-ассоциированной диареи. При предполагаемой или подтвержденной Clostridium difficile-ассоциированной диарее может возникнуть необходимость прекращения лечения и проведения соответствующих мероприятий, в т.ч. восполнения жидкости и электролитов, белка, терапии специфическим антибиотиком, активным в отношении Clostridium difficile или хирургического лечения (по клиническим показаниям).
Имеются постмаркетинговые сообщения о развитии лактацидоза у пациентов, применявших линезолид (см. «Побочные действия. Постмаркетинговый опыт»). Пациентам, у которых при лечении линезолидом возникает повторяющаяся тошнота или рвота, необъяснимый ацидоз или снижение уровня бикарбонатов, требуется тщательное наблюдение со стороны врача.
В постмаркетинговом периоде отмечались случаи периферической и оптической нейропатии (см. «Побочные действия. Постмаркетинговый опыт»), в основном у пациентов, принимавших линезолид более 28 дней. Сообщалось о затуманенности зрения у больных, применявших линезолид менее 28 дней. Если у пациента наблюдаются симптомы нарушения зрительной функции, такие как изменение остроты зрения, изменение цветового восприятия, затуманенность зрения, дефекты полей зрения, необходима срочная консультация офтальмолога. Следует проводить мониторинг зрительной функции у всех пациентов, принимающих линезолид в течение более 3 мес, а также у всех пациентов с вновь появившимися симптомами нарушения зрения вне зависимости от продолжительности лечения. При развитии периферической или оптической нейропатии для продолжения терапии линезолидом необходимо оценить потенциальный риск.
Пациентам, находящимся на гемодиализе, линезолид назначается после диализа.
Во время лечения необходимо избегать пищи, содержащей тирамин (в т.ч. сортовое пиво, копченая ветчина).
Линезолид связывается с рибосомами бактерий (50S и 23S субъединицами), тем самым не допускает образование функционального инициирующего комплекса 70S, являющегося одним из основных компонентов процесса трансляции при биосинтезе белка. Для чувствительных микроорганизмов минимальная подавляющая концентрация линезолида составляет не более 4 мг/л, для резистентных микроорганизмов – более 4 мг/л. Линезолид активен (in vitro и при клинических исследованиях при терапии некоторых заболеваний) против аэробных и факультативных грамположительных микроорганизмов: Streptococcus agalactiae, Staphylococcus aureus (в том числе метициллинорезистентные штаммы), Enterococcus faecium (только ванкомицинорезистентные штаммы), Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae (в том числе полирезистентные штаммы). In vitro против многих (не менее 90%) штаммов следующих инфекционных возбудителей установлены минимальные подавляющие концентрации линезолида, но безопасность и эффективность клинического использования при лечении заболеваний, которые вызваны этими микроорганизмами, в хорошо контролируемых и адекватных исследованиях не установлена: некоторые аэробные и факультативные грамотрицательные микроорганизмы - Pasteurella multocida; аэробные и факультативные грамположительные возбудители - Streptococcus viridans, Staphylococcus haemolyticus, Enterococcus faecium (ванкомициночувствительные штаммы), Enterococcus faecalis (в том числе ванкомицинорезистентные штаммы), Staphylococcus epidermidis (в том числе метициллинорезистентные штаммы). Устойчивы к линезолиду: Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae, Neisseria spp., Pseudomonas spp., Enterobacteriaceae spp. Для Staphylococcus aureus постантибиотический эффект in vitro составляет примерно 2 часа. Для Streptococcus pneumoniae и Staphylococcus aureus постантибиотический эффект на экспериментальных моделях у животных составляет 3,6 – 3,9 часов. Устойчивость возбудителей к линезолиду развивается в результате многостадийной мутации 23S рибосомальной РНК и формируется медленно, с частотой меньшее 1 10 −9 - 1 10 −11 . Кроме того, линезолид обратимо неизбирательно ингибирует моноаминооксидазу.
После приема внутрь линезолид интенсивно и быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, биодоступность достигает 100%. После приема жирной пищи время достижения максимальной концентрации увеличивается с 1,5 до 2,2 часов, а сама максимальная концентрация снижается приблизительно на 17%. Но общая экспозиция линезолида не изменяется, поэтому препарат можно принимать не зависимо от приема пищи. Линезолид на 31% связывается с плазменными белками. В течение всего интервала между введениями содержание препарата в плазме остается больше минимальной подавляющей концентрации для чувствительных инфекционных возбудителей. Объем распределения линезолида составляет 40 – 50 литров. Линезолид хорошо проникает в ткани. На 2 – 3 сутки использования устанавливается постоянный уровень препарата в крови. После однократного приема внутрь 600 или 400 мг линезолида в виде покрытых оболочкой таблеток, максимальная концентрация достигается через 1,28 и 1,52 часа (стандартное отклонение равно 0,66 и 1,01) и составляет 12,7 и 8,1 мкг/мл (стандартное отклонение равно 3,96 и 1,83), площадь под кривой концентрация - время - 91,4 и 55,1 мкг х ч/мл (стандартное отклонение равно 39,3 и 25), период полувыведения - 4,26 и 5,2 часа (стандартное отклонение равно 1,65 и 1,5), клиренс - 127 и 146 мл/мин (стандартное отклонение равно 48 и 67) соответственно. После двукратного приема внутрь 600 или 400 мг линезолида в виде покрытых оболочкой таблеток, максимальная концентрация достигается через 1,03 и 1,12 часа (стандартное отклонение равно 0,62 и 0,47) и составляет 21,2 и 11 мкг/мл (стандартное отклонение равно 5,78 и 4,37), минимальная концентрация 6,15 и 3,08 мкг/мл (стандартное отклонение равно 2,94 и 2,25), площадь под кривой концентрация - время - 138 и 73,4 мкг х ч/мл (стандартное отклонение равно 42,1 и 33,5), период полувыведения - 5,4 и 4,69 часов (стандартное отклонение равно 2,06 и 1,7), клиренс - 80 и 110 мл/мин (стандартное отклонение равно 29 и 49) соответственно. После однократного приема внутрь 600 мг линезолида в виде суспензии максимальная концентрация достигается через 0,97 часов (стандартное отклонение - 0,88) и составляет 11 мкг/мл (стандартное отклонение - 2,76), площадь под кривой концентрация - время - 80,8 мкг х ч/мл (стандартное отклонение - 35,1), период полувыведения - 4,6 ч (стандартное отклонение - 1,71), клиренс - 141 мл/мин (стандартное отклонение - 45). Линезолид метаболизируется почти неактивных производных карбоновой кислоты с незамкнутым кольцом: аминоэтоксиуксусная кислота и гидроксиэтилглицин, который является основным метаболитом и образуется при неферментном процессе. В метаболизме линезолида изоферменты цитохрома Р450 не участвуют. Активность клинически важных изоферментов цитохрома Р450 (2С9, 1А2, 2С19, 2Е1, 2D6, 3А4) линезолид не ингибирует. Линезолид выводится почками в виде неизмененного препарата (30 – 35%), аминоэтоксиуксусной кислоты (10%) и гидроксиэтилглицина (40%). Кишечником выводится 3% аминоэтоксиуксусной кислоты и 6% гидроксиэтилглицина. Линезолид проникает через плацентарный барьер.
Клиренс линезолида у пациентов до 18 лет больше и с увеличением возраста уменьшается. Фармакокинетика значительно не меняется у пациентов старше 65 лет. У женщин объем распредения меньше, а клиренс примерно на 20% снижен. При легких, средних и тяжелых нарушениях функционального состояния почек фармакокинетика линезолида не изменяется, но два основных метаболита линезолида при почечной недостаточности могут накапливаться и степень кумуляции возрастает с выраженностью нарушений функции почек. Около 30% препарата выводится при диализе в течение 3 часов. При легких и средних нарушениях функционального состояния печени (Child-Pugh Class A и B) изменений параметров фармакокинетики линезолида не установлено. У больных с тяжелым нарушением функции печени (Child-Pugh Class C) фармакокинетика линезолида не изучалась.
Показания
Лечение заболеваний, которые вызваны чувствительными грамположительными микроорганизмами; заболевания, которые вызваны устойчивыми к ванкомицину штаммами Enterococcus faecium, включая те заболевания, которые сопровождаются бактериемией; внебольничная пневмония, которая вызвана Staphylococcus aureus (только метициллиночувствительные штаммы) или Streptococcus pneumoniae (в том числе вызванная полирезистентными штаммами - MDRSP), включая случаи, которые сопровождаются бактериемией; госпитальная пневмония, которая вызвана Streptococcus pneumoniae (в том числе вызванная полирезистентными штаммами - MDRSP) или Staphylococcus aureus (метициллинорезистентные и метициллиночувствительные штаммы); неосложненные инфекции мягких тканей и кожи, которые вызваны Streptococcus pyogenes или Staphylococcus aureus (только метициллиночувствительные штаммы); осложненные инфекции мягких тканей и кожи, в том числе инфекции при диабетической стопе, которые не сопровождаются остеомиелитом и вызваны Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, или Staphylococcus aureus (метициллинорезистентные и метициллиночувствительные штаммы).
MDRSP (Multi-drug resistant Streptococcus pneumoniae) - штаммы с множественной резистентностью к антибиотикам, в том числе штаммы, которые были ранее известны как Penicillin-resistant S. pneumoniae (PRSR), и штаммы, которые устойчивы к двум или более из следующих антибиотиков: цефалоспорины II поколения (например, цефуроксим), пенициллин (при минимальной подавляющей концентрации не менее 2 мкг/мл), триметоприм/сульфаметоксазол, макролиды, тетрациклины.
Способ применения линезолида и дозы
Линезолид принимается внутрь, вводится внутривенно. В зависимости от показаний и тяжести заболевания индивидуально устанавливают режим дозирования, обычная доза для пациентов старше 12 лет составляет 0,8 – 1,2 г в сутки в 2 введения. Детям от 5 лет рекомендуемая доза равна 10 мг/кг 2 раза в сутки. Максимальная суточная доза для пациентов старше 12 лет составляет 1,2 г в сутки.
Для терапии заболеваний, которые вызваны грамотрицательными микроорганизмами, линезолид не предназначен. При установленном заболевании, которое вызвано сопутствующими грамотрицательными возбудителями или подозрении на них, необходимо дополнительное соответствующее лечение.
Линезолид в дозах, которые предназначены для антибактериального лечения, не оказывает антидепрессивного эффекта, несмотря на то, что является обратимым неселективным ингибитором моноаминооксидазы.
Во время приема линезолида возможно развитие миелосупрессии (включая лейкопению, анемию, тромбоцитопению, панцитопению и другие). При отмене лечения показатели анализа крови возвращаются к исходному до лечения уровню. У больных, которые получают линезолид, необходим еженедельный контроль показателей крови, в особенности при наличии миелосупрессии в анамнезе, при продолжительности терапии более 14 дней, при совместном использовании препаратов, которые снижают уровень гемоглобина или функциональные свойства либо количество тромбоцитов; а также у больных с хронической инфекцией при проводимой ранее или совместно с линезолидом антибиотикотерапией. Прием линезолида необходимо прекратить при выраженной миелосупрессии.
Линезолид необходимо использовать под тщательным врачебным контролем при наличии в анамнезе пациента судорог.
Во время приема линезолида возможно развитие псевдомембранозного колита. Во время терапии линезолидом, как и при использовании других антибактериальных препаратов, отмечались случаи развития Clostridium difficile-связанной диареи. При подтвержденной или предполагаемой Clostridium difficile-связанной диарее, возможно, потребуется прекращение лечения и проведение необходимых мероприятий, включая восполнение электролитов, жидкости, белка, лечение специфическим антибиотиком, который активен против Clostridium difficile или хирургическое лечение (при наличии клинических показаний).
Есть сообщения о случаях развития оптической и периферической нейропатии, в основном у больных, которые принимали линезолид больше 4 недель. Есть сообщения о затуманенности зрения у пациентов, которые применяли линезолид меньше 4 недель. При развитии симптомов нарушений зрительной функции (изменение цветового восприятия, изменение остроты зрения, дефекты полей зрения, затуманенность зрения) необходима срочная консультация офтальмолога. Необходим контроль зрительной функции у всех больных, которые принимают линезолид дольше 3 месяцев, у всех пациентов с вновь появившимися проявлениями нарушения зрения вне зависимости от длительности терапии. В случае развития оптической или периферической нейропатии для продолжения лечения линезолидом необходима оценка возможного риска.
Есть сообщения о развитии лактацидоза у больных, которые принимали линезолид. Пациентам, у которых при приеме линезолида развивается повторяющаяся тошнота, рвота, необъяснимое снижение содержания бикарбонатов или необъяснимый ацидоз, необходим тщательный врачебный контроль.
Пациентам, которые находятся на гемодиализе, линезолид назначается после проведения сеанса диализа.
Во время применения линезолида необходимо избегать пищи, которая содержит тирамин (включая мягкие сыры, соевый соус, копченую ветчину, продукты дрожжевого брожения, сортовое пиво и другие), так как эти продукты при совместном приеме и линезолидом могут привести к повышению артериального давления.
Во время терапии линезолидом возможно изменение строения сперматозоидов и обратимое снижение фертильности.
Во время приема линезолида необходимо соблюдать осторожность при занятии потенциально опасными видами деятельности, где требуется повышенное внимание и быстрота двигательных и психических реакций (включая вождение автотранспорта).
Противопоказания к применению линезолида
Гиперчувствительность; совместное использование препаратов, которые ингибируют моноаминооксидазу А или В, а также период 14 дней до начала или после прекращения их приема; в случае отсутствия контроля артериального давления не следует использовать линезолид при феохромоцитоме, неконтролируемой артериальной гипертензии, тиреотоксикозе, совместно с эпинефрином, норэпинефрином, добутамином, допамином (возможно повышение артериального давления); в случае отсутствия тщательного контроля пациентов с риском развития серотонинового синдрома не стоит использовать линезолид при карциноидном синдроме, совместно с трициклическими антидепрессантами, ингибиторами обратного захвата серотонина, триптанами (агонисты 5-НТ1-рецепторов), буспироном.
Ограничения к применению
Печеночная недостаточность (ограниченные клинические данные), почечная недостаточность (не изучена клиническая значимость возможной кумуляции двух метаболитов линезолида), миелосупрессивные состояния, биполярные расстройства, наличие судорог в анамнезе, ишемические поражения органов и тканей, нарушения зрения, пролежни, гангрена, диабетическая стопа, обширные ожоги, системные инфекции, которые представляют риск для жизни (например, инфекции, которые связаны с венозными катетерами в отделениях интенсивной терапии); период грудного вскармливания, беременность.
Применение при беременности и кормлении грудью
Использование линезолида при беременности возможно, если предполагаемый эффект лечения превышает возможный риск для плода. Неизвестно, проникает ли линезолид в грудное молоко женщин. Линезолид со своими метаболитами выделяется с грудным молоком лактирующих крыс, содержание препарата в молоке сходно с таковым в сыворотке крови самок. Необходима осторожность при использовании линезолида во время грудного вскармливания.
Побочные действия линезолида
Инфекции и инвазии:
кандидоз, особенно вагинальный и оральный, грибковые инфекции, вагинит, инфекции верхних дыхательных путей, кашель, фарингит.
Кроветворная и лимфатическая система: нейтрофилия, анемия, эозинофилия, снижение гематокрита, лейкопения, лейкоцитоз, тромбоцитоз, тромбоцитопения, ретикулоцитоз, нейтропения.
Нервная система и органы чувств:
головная боль, бессонница, вертиго, нарушение восприятия вкусовых ощущений, головокружение, парестезия, гипостезия, периферическая нейропатия, судороги, снижение остроты зрения, нейропатия зрительного нерва (иногда приводит к потере зрения), шум в ушах.
Сердечно-сосудистая система:
повышение артериального давления, тромбофлебит, флебит.
Система пищеварения:
диарея, тошнота, метеоризм, рвота, боль в животе, запор, диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта, гастрит, панкреатит, глоссит, стоматит, изменение окраски зубов, обесцвечивание языка.
Кожа и подкожные ткани:
сыпь, дерматит, зуд, профузное потоотделение, крапивница.
Мочеполовая система:
полиурия, вульвовагинит.
Общие нарушения и реакции в месте введения:
слабость, озноб, боль в месте инъекции, лихорадка, жажда.
Аллергические реакции:
ангионевротический отек, анафилаксия, синдром Стивенса-Джонсона.
Лабораторные показатели:
повышение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы, креатинфосфокиназы, щелочной фосфатазы, амилазы и липазы в плазме крови, гипергликемия, гипербилирубинемия, снижение концентрации общего белка, альбумина, ионов кальция или натрия в сыворотке крови, гиперкреатининемия, снижение или повышение концентрации ионов калия или бикарбонатов в сыворотке крови, повышение содержания ионов кальция или натрия в плазме крови, гипогликемия, снижение или повышение содержания хлоридов в плазме крови.
Прочие:
лактоацидоз, серотониновый синдром.
Взаимодействие линезолида с другими веществами
Линезолид является обратимым неизбирательным ингибитором моноаминооксидазы, поэтому у некоторых больных он может вызывать обратимое умеренное усиление прессорного действия фенилпропаноламина и псевдоэфедрина. Поэтому при совместном использовании необходимо снижать начальные дозы адренергических средств и в дальнейшем подбирать дозы титрованием.
Совместное использование линезолида и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина может привести к развитию серотонинового синдрома.
Есть сообщения о развитии серотонинового синдрома, потенциально опасного для жизни, при совместном использовании линезолида и трициклических антидепрессантов из группы дибензазепина (имипрамин, кломипрамин). Поэтому при использовании линезолида противопоказан прием этих препаратов.
При совместном использовании линезолида и рифампицина снижается на 21% максимальная концентрация линезолида.
Линезолид не действует на фармакокинетику препаратов, которые метаболизируются с участием изоферментов системы цитохрома Р450.
При назначении линезолида в форме раствора для инфузий совместно с другими препаратами каждый препарат необходимо вводить отдельно. Раствор линезолида для инфузий совместим со следующими растворами: 0,9% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы, раствор Рингер лактат для инъекций. Линезолид в форме раствора для инфузий химически несовместим с цефтриаксоном натрия. Линезолид в форме раствора для инфузий фармацевтически несовместим с растворами хлорпромазина, амфотерицина В, диазепама, эритромицина, фенитоина, ко-тримоксазола.
Передозировка
Нет данных. В случае передозировки необходимо симптоматическое лечение, мероприятия, которые направлены на поддержание клубочковой фильтрации, проведение гемодиализа. Антидота нет.
