Препараты можно применять как для лечения иммунодефицитов, вызванных вирусными инфекциями, так и для профилактики инфекций у лиц с иммунодефицитами. В настоящее время выделяют три основных типа иммуномодулирующей терапии - активная, адаптивная и пассивная.
Важное условие для успешного применения иммуномодуляторов - знание мишеней, на которые они действуют. Например, известные бактериальные продукты (ЛПС энтеро-бактерий, сальмозан, продигиозан и др.) активируют макрофаги. ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-6 стимулируют рост и дифференцировку В-лимфоцитов. Пептиды вилочковой железы (входящие в состав препаратов тимозин, тимопоэтин, тималин, Т-активин), левамизол, изопринозин, полиакриламидные кислоты, ИЛ-I, ИЛ-2 и ИЛ-3 стимулируют различные популяции Т-клеток.
Таблица 10-17. Иммуномодуляторы, имеющие клиническое значение| Препараты | Основные механизмы действия |
| Диуцифон | Стимуляция секреции ИЛ-2 |
| Левамизол | Коррекция функций Т-лимфоцитов и фагоцитов |
| Изопринозин | Стимуляция активности Т-лимфоцитов |
| Миелопептид | Стимуляция активности В-лимфоцитов |
| Дибазол, метилурацил, пентоксил, пирогенал, продигиозан, ЛПС энтеробактерий, сальмозан | Стимуляция активности фагоцитов, В-лимфоцитов, лейкопэза и цитотоксических свойств моноцитов |
| ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6 | Запуск и стимуляция дифференцировки В-лимфоцитов |
| Т-активин, тимозин, тимотропин, тималин | Коррекция функций Т-лимфоцитов, стимуляция синтеза ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3 и цитотоксической активности лимфоидных клеток |
| Полифосфаты, поликарбоксилаты | Поликлональная активация иммунокомпетентных клеток |
| Индукторы ИФН | Синтез ИФН |
| ИФН | Описано более 100 эффектов |
Наконец, ИФН рассматривают как лимфокины с неспецифическим механизмом действия, а синтетические и природные полифосфаты и поликарбоксилаты - как поликлональные активаторы, действующие на целые субпопуляции лимфоцитов.
Применение иммуномодуляторов
Подавляющее большинство иммуномодуляторов в силу ряда причин (токсичность, недостаточная эффективность, побочные эффекты, высокая стоимость, недостаточная изученность) редко применяют на практике . Практическое применение нашли лишь единичные препараты (табл. 10-17).
Выделяют препараты животного, микробного, дрожжевого и синтетического происхождения, обладающие специфической способностью стимулировать иммунные процессы и активировать иммунокомпетентные клетки.
Усиление общей сопротивляемости организма может в той или другой степени происходить под влиянием ряда стимулирующих и тонизирующих средств (Кофеин, Элеутерококк, Женьшень, Родиола розовая, Пантокрин, мед и др.), витаминов А и С, Метилурацил, Пентоксил и биогенные стимуляторы (Алоэ, ФиБС и др.).
Широко применяют естественные интерфероны, для создания не специфической защиты от вирусных инфекций, и препараты, получаемые из вилочковой железы (Тималин, Тимостимулин, Т-активин, Тимоптин, Вилозен), костного мозга (В-активин), и их аналоги, полученные искусственны путем (Тимоген, Левамизол, Натрия нуклеинат, Метилурацил, Пентоксил; Продигиозан; Рибомунил)
Способность этих препаратов повышать резистентность организма и ускорять процессы регенерации послужила основанием для широкого применения их в комплексной терапии вялотекущих процессов при инфекционных и других заболеваниях.
Дезинтоксикационная терапия
Среди препаратов патогенетической терапии на первом месте стоят препараты дезинтоксикацинного ряда, корригирующие гемодинамику и сорбирующие яды:
А. Парентеральные сорбенты (коллоиды): Полидез; Полиглюкин; Реополиклюкин; Желатиноль; Альвезин; Реоман; Рефортан; Стабизол и т. д.). При применении парентеральных препаратов нужно учитывать их молекулярный вес. При весе 30 – 60 тысяч препараты оказывают гемодинамическое действие, при весе менее 30 тысяч – дезинтоксикационное
Б. Оральные сорбенты; Активированный уголь; Энтеродез; Полифепан; Имодиум и др.
В. Кристаллоиды: Раствор Рингера; Трисоль; Трисомин; Оралит; Глюкосолан; Цитроглюкосолан; Регидрон: Глюкоза 5% и т.д.
При приёме коллоидов и кристаллоидов необходимо соблюдать пропорцию 1:3 в сутки (1 часть коллоидов и 3 части кристаллоидов)
Г. Глюкокортикоиды : Преднизолон; Дексаметазон; Гидрокортизон; Кортизон и др.
Регидротационная терапия
При многих инфекционных заболеваниях, особенно кишечных инфекциях, происходит потеря большого количества жидкости и солей. Поэтому часто приходится проводить коррекцию водно-солевого баланса
Всю регидратацию проводят в два этапа:
А. Первичная регидратация
Расчет проводят с учетом обезвоживания организма, который находят по потери веса больного.
1. Легкая степень обезвоживания (потеря веса до 3%) – вводят 40-60 миллитров на 1 кг веса в течение 4-6 часов.
2. Средняя степень обезвоживания (потеря веса до 6%) – вводят 70-90 миллилитров на кг веса в течение 4-6 часов.
3. Тяжелая степень обезвоживания (потеря веса до 9%) - - вводят 90-120 мл. на 1 кг веса в течение 4-6 часов.
4. Очень тяжелая обезвоживания (потеря веса более 9%) – вводят более 120 мл. в течении 4-6 часов.
При легких формах обезвоживания обычно ограничиваются оральной дегидратацией глюкозо-солевыми растворами (Регидрон; Глюкосолан; Цитроглюкосолан и др.).
При более тяжелых формах обезвоживания, регидратационную терапию проводят парентерально кристаллоидами (Дисоль; Трисоль; Трисомин; Кватрасоль; р. Рингера и т.д.).
Б. Поддерживающая регидратация .
Вторичная поддерживающая регидратация проводится в дальнейшем весь период потери жидкости и электролитов во время рвоты и диареи, с 10% добавкой.
Противовоспалительная терапия
А. Нестероидные противовоспалительные препараты.
· Препараты, обладающие выраженным противовоспалительным и анальгезирующим эффектом: По убывающей силе действия – Бутадион; Индометацин; Клинорил; Толектин; Кеторолак; Диклофенак; Фенклофенак и Аклофенак; Бруфен и другие.
· Препараты, обладающие выраженным жаропонижающим эффектом: Парацетамол; Бруфен; Напросин; Кетопрофен; Сургам.
Б. Стероидные противовоспалительные препараты.
· Естественные глюкокортикоиды – Кортизон; Кортизон; Гидрокортизон:
· Синтетические аналоги глюкокортикоидов – Преднизолон; Метилпреднизолон; Триамцинолон; Дексаметазон; Бетаметазон:
В. Антигистаминные средства
1 поколение – Димедрол; Пипольфен; Супрастин; Диазолин; Тавегил; Фенкарол:
2 поколение – Кларитин; Бронал; Гисманал; Семпрекс; Зиртек; Ливостин; Аллергодил; Кестин:
В практической медицине чаще применяют комбинированные препараты (НПВС + антигистаминные средства + витамин С). Могут быть и другие комбинации – Панадеин; Антигриппин; Антиангин; Клариназе; Эффералган; Колдакт; Колдрекс и другие.
Противоотечная терапия
При инфекционных болезнях противоотечная терапия применяется не часто и обычно ее прием связан с отеком – набуханием головного мозга (гипертензионный синдром) при нейротоксикозе и инфекционно-токсической энцефалопатии. Чаще используют парентеральные мочегонные препараты (Лазикс, Фуросемид, Маннит, и др.), в сочетании с гипертоническими растворами (40% раствор глюкозы, 25-50% раствор магния сульфата, 10% растворы хлористого натрия и кальция).
Наблюдающиеся в последние годы хронический цистит становится все менее чувствителен к проводимой этиотропной терапии, характеризуется рецидивирующим (до 3-х и более раз в год) течением. Наиболее часто он вызывается грамотрицательными микроорганизмами (более часто энтеробактериями) и грибковой (кандидомикозной) микрофлорой. В возникновении цистита играет роль не только местное ослабление иммунитета, но и наличие персистирующих очагов воспаления урогенитального тракта, а также заболевания, передаваемые половым путем. У половины пациентов имеет место реинфекция.
Диагноз хронического цистита ставится, если воспалительный процесс длится более двух месяцев и/или имеются обострения цистита не менее 2 раз в полгода или 3 и более раз в год. Как правило, циститы носят хронический характер на фоне уже имевшихся у пациента функциональных или структурных нарушений со стороны урогенитальной системы: это может быть и менопауза, и наличие сахарного диабета у беременных, и поливалентная лекарственная аллергия (особенно на антибактериальные препараты) и т.д.
В нормальных условиях уротелий обладает не только фагоцитарной активностью, но и вырабатываемые им соединения могут оказывать бактериостатический и антиадгезивный эффект на ряд микроорганизмов, да и выделяемая моча содержит иммуноглобулины А и G, которые по своей сути являются неспецифическими ингибиторами роста бактериальной микрофлоры. Но все время возрастающая антибактериальная устойчивость патологической микрофлоры делает все более сложной проблему излечения от хронического цистита.
Одновременно с этим у пациентов с хроническими инфекциями падает способность к выработке ряда интерферонов, оказывающих многостороннее иммуномодулирующее воздействие.
В связи с этим урологи советуют добавлять к традиционному лечению хронических циститов препараты, обладающие иммуностимулирующим эффектом
. Особенно хорошо зарекомендовали себя препараты тилорон (лавомакс), полиоксидоний, вобэнзим и другие, а также назначение естественных (природных)
иммуностимуляторов растительного происхождения, часть из которых выпускается российской фармацевтической промышленностью и продается в аптечной сети в уже готовых к использованию лекарственных препаратов: иммунорм, иммунал, канефрон, цистон, кордицепс, настойки женьшеня, радиолы розовой, женьшеня, китайского лимонника, аралии и т.д.
В качестве иммуностимулирующих средств домашнего приготовления для лечения хронических циститов рекомендуется использование клюквы, брусники, шиповника, листьев толокнянки, крапивы жгучей, грецкого ореха, эхинацеи, чабреца, зверобоя продырявленного, морской капусты, березы и т.д. Но следует иметь в виду, что препараты из этих растений оказывают мягкое, медленно развивающееся (в течение нескольких недель, иногда до 3-6 месяцев), но весьма пролонгированное действие, не оказывают побочных эффектов при соблюдении рекомендованной дозировки, взаимозаменяемые.
Перед назначением этих препаратов желательно, чтобы пациенты после консультации их терапевтом (нефрологом, урологом, гинекологом) прошли традиционное в этом случае обследование, которое включало бы в себя (полностью или выборочно по усмотрению лечащего врача и возможностей ЛПУ):
Этиотропная и пато-генетическая терапия
Как правило, проводится всегда при обострении хронического процесса, подбирается индивидуально и может включать в себя:
- антибактериальные препараты (чаще - фторхинолонового ряда, нитрофурановые, производные оксихинолина),
- противогрибковые препараты,
- спазмолитические препараты,
- антигистаминные препараты
- анальгетики (при необходимости) и НПВП,
- антихолинэргические препараты,
- антидепрессанты
- иммуностимулирующие препараты (см.выше),
- препараты для профилактики дисбиоза.
Важнейшим фактором эффективного лечения обострений хронического цистита является отслеживание динамики забо-левания
. Поэтому таким пациентам желательно посещать врача не реже 1 раза в две недели.
Иногда в период начального приема иммуностимуляторов возможно временное обострение процесса, которое затем через 1-2 недели сменяется позитивной динамикой и стойкой ремиссией в конце длительного курса лечения, когда прием иммуностимуляторов уже носит закрепляющий (профилактический) характер. В то же время почти все специалисты сходятся во мнении, что с целью профилактики обострений желательно проводить профилактическую терапию весной и осенью - в периоды наиболее частого обострения заболеваний. Это в значительной степени улучшает качество жизни таких пациентов.
ГБОУ ВПО Тверская ГМА Минздравсоцразвития России
Кафедра микробиологии, вирусологии с курсом иммунологии
Р.В. Майоров, Е.В. Нусинов
Иммунотропная терапия.
стоматологического факультетов
Под редакцией В.М. Червенца – д-ра мед. наук, проф., зав. кафедрой микробиологии, вирусологии с курсом иммунологии.
Рецензенты:
В.К. Макаров – доктор мед. наук, проф., зав. кафедрой инфекционных болезней БГОУ ВПО Тверской ГМА Минздравсоцразвития России;
А.Ф. Виноградова – доктор мед. наук, проф., зав. кафедрой Педиатрии лечебного и стоматологического факультетов БГОУ ВПО Тверской ГМА Минздравсоцразвития России.
Методическое пособие одобрено на заседании ЦКМС ТГМА от
Протокол № _____
Майоров, Р.В., Нусинов, Е.В.
В рекомендациях с современных позиций изложены основные принципы иммунокорригирующей терапии, дана классификация иммунотропных средств, приведены примеры схем назначения иммунотропных препаратов. Методические рекомендации предназначены для студентов лечебного, стоматологического и педиатрического факультетов, проходящих цикл клинической иммунологии с аллергологий, а также всех кто интересуется вопросами иммунологии.
Роман Владимирович Майоров – канд. мед. наук, доцент кафедры клинической иммунологии и аллергологии, врач аллерголог-иммунолог.
Нусинов Евгений Владимирович – канд. мед. наук, доцент, заведующий курсом иммунологии кафедры микробиологии, вирусологии, врач аллерголог-иммунолог.
УДК 615-37 ББК 52.54
Майоров Р.В., Нусинов Е.В., 2012 Оформление, оригинал-макет редакция «Алквист», 2012
Цель: Изучение основных групп иммунотропных лекарственных средств и методов иммунокорригирующего воздействия на систему иммунитета человека.
Учебные элементы темы
1. Определение терминов иммунотерапия, иммунопрофилактика, иммуностимулятор, иммуномодулятор, иммунодепрессант.
2. Основные принципы иммунокорригирующей терапии.
3. Классификация иммунокорригирующих препаратов.
4. Иммунокорригирующие препараты разных групп (показания и противопоказания к применению, основные побочные действия).
После усвоения материала студент должен знать:
1. Определение терминов иммунотерапия, иммуностимулятор, иммуномодулятор, иммунодепрессант.
2. Основные варианты иммунокорригирующего воздействия на организм человека.
3. Основные механизмы воздействия иммунокорригирующих препаратов на организм человека.
4. Основные принципы иммунотерапии.
5. Различия между иммуномодуляторами, иммуностимуляторами и иммунодепрессантами.
6. Классификацию основных иммунотропных препаратов.
7. Свойства и показания к применению различных классов иммунокорригирующих средств.
8. Основные принципы применения иммунокорригирующих препаратов.
9. Возможности иммунокоррекции при различных типах иммунологической патологии: иммунодефицитах, аллергических и аутоиммунных заболеваниях.
Студент должен уметь:
1. Разбираться в основных группах иммунокорригирующих препаратов.
2. Назначать иммунокорригирующие средства, с учетом патогенеза, фазы и стадии заболевания, и механизм действия иммунокорригирующего лекарственного средства.
3. Уметь обосновать назначение иммунокорригирующего лекарственного препарата.
Контрольные вопросы знаний студентов:
1. Что такое иммунотерапия?
2. Какие основные показания к иммунотерапии вы знаете?
3. Какие виды иммунокорригирующего воздействия вы знаете?
4. Что такое иммуностимулятор?
5. Какие принципы иммунотерапии вы знаете?
6. На какие группы можно разделить иммунотропные лекарственные средства?
7. Назовите основные классы иммунотропных препаратов, показания к применению, побочные действия и противопоказания.
Список сокращений
CD4 - Т-лимфоциты хелперы
CD8 - Т-лимфоциты киллеры Ig - иммуноглобулин
NK - клетки - натуральные киллеры
ВВИГ - препараты внутривенных иммуноглобулинов Г-КСФ - человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор
ГМ-КСФ - гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор ИЛ - интерлейкин
ИФН - интерфероны КИП - комплексный иммуноглобулиновый препарат
КСФ - колониестимулирующий фактор ФНО - фактор некроза опухоли
Основные термины
Иммунотерапия – способ лечения и/или предупреждения развития заболевания человека при помощи лекарственных и немедикаментозных средств направленных на усиление, подавление и замещение функций системы иммунитета.
Иммуностимуляторы – лекарственные препараты, преимущественно усиливающие иммунный ответ, доводя пониженные показатели до
нормы, активирующие иммунные реакции или отдельные их звенья, как поврежденные, так и неповрежденные.
Иммунодепрессанты – это лекарственные препараты, подавляющие иммунный ответ.
ществ) выделены формы лечения и профилактики в клинической
иммунологии:
∙ Иммуностимуляция.
∙ Иммуносупрессия.
∙ Заместительная терапия.
∙ АСИТ.
∙ Вакцинация, иммунизация.
Современная иммунотерапия имеет несколько способов воздействия:
I. Применение иммуномодуляторов.
II. Заместительная терапия - введение в организм факторов иммунитета в случае генетически или фенотипически обусловленной их недоста-
точности (введение иммуноглобулинов, цитокинов и т.д.).
III. Введение высокоспецифичных препаратов экзогенных лечебных антител.
IV. Антибактериальная и противовирусная терапия.
V. Иммунизация заданным антигеном:
Вакцинация;
- аллергенспецифическая иммунотерапия.
VI. Системная адаптация - комплекс мероприятий направленный на адаптацию организма к условиям среды обитания (лечебная физическая культура, закаливание, диета, витаминотерапия и т.п.).
VII. Эфферентные методы воздействия: гемосорбция, плазма -, цитоферез и др.
VIII. Физические методы: лазерное, ультрафиолетовое и инфракрасное облучение лимфоидных органов и крови.
IX. Иммунная и генная инженерия: трансплантация органов, тканей и клеток иммунной системы, костного мозга, стволовых, дендритных и эмбриональных клеток, генотерапия.
X. Иммунодепрессивная терапия.
Основные механизмы действия иммунотропных средств:
1. Стимулирование дифференцировки иммунокомпетентных клеток за счет влияния на систему гемопоэза.
2. Взаимодействие иммунотропных средств с рецепторами иммунокомпетентных клеток.
3. Стимулирование или угнетение синтеза цитокинов.
4. Формирование специфического активного и пассивного иммунитета.
5. Заместительная терапия.
6. Сочетанное иммунокоригирующеее действие и прямое воздействие на антиген (противовирусное действие).
Показания к иммунотерапии:
1. Первичные и приобретенные иммунодефициты.
2. Аллергические заболевания.
3. Аутоиммунные заболевания.
4. Онкологические заболевания.
5. Инфекционные заболевания.
6. Состояния после аллотрансплантации.
7. Заболевания, сопровождающиеся нарушением регенерации.
8. Другие.
Основные принципы иммунотерапии:
1. Иммунотерапия назначается на основании выявленных нарушений в звеньях системы иммунитета (данные иммунологического и аллергологического анамнеза, клинико-лабораторных результатов обследования с учетом сопутствующих соматических заболеваний).
2. Выбор вида иммунотерапии осуществляется с учетом характера микрофлоры (бактериальной, вирусной, грибковой) и особенностей нозологических форм пациента, его возраста, стадии процесса. Так, например, подбор иммунокоррекции зависит от того какая стадия у пациента острая, подострая, хроническое течение и т.д.
3. В тех случаях, когда обнаружены лишь изменения отдельных лабораторных показателей, но нет клинических признаков иммунной недостаточности, от введения иммуномодуляторов следует воздержаться.
4. Иммунотерапия обычно дополняет базисное лечение. Относительно редко иммунокорригирующий препарат назначается в качестве монотерапии, как при первичном иммунодефиците. Например, назначение пациенту с хроническим инфекционным заболеванием применение адекватной иммунокоррекции совместно с этиотропными противоинфекционными препаратами приводит к значительно лучшему эффекту, чем назначение тех же лекарственных средств по отдельности.
5. Учет, регистрация и анализ возможного и выявленного побочного действия иммунотерапии.
6. Оценка отдаленных результатов лечения.
В настоящее время не существует единой общепризнанной классификации иммунотропных лекарственных средств. Поэтому в данном методическом пособии приводится лишь один из многочисленных вариантов и преимущественно будут рассмотрены способы фармакологической иммунокоррекции и вакцинация. Прочие методы воздействия на иммунную систему человека подробно освещаются на элективных занятиях кафедры и других циклах обучения медицинского ВУЗа.
Фармакологическая иммунокоррекция.
Классификация иммунокорригирующих средств: I. Иммуномодуляторы
1. Препараты эндогенного происхождения.
∙ Иммунорегуляторные пептиды, полученные из центральных органов иммунной системы (тимуса, костного мозга).
∙ Цитокины (интерфероны, колониестимулирующие факторы, интерлейкины, монокины).
∙ Иммуноглобулины (специфические и неспецифические).
2. Препараты экзогенного происхождения.
∙ Препараты микробного происхождения на основе вирусов, бактерий, грибов
∙ Синтетические (аналоги эндогенных иммуномодуляторов, иммуномодуляторы направленного синтеза, известные препараты со свойствами иммуномодуляторов): ликопид, иммунофан, полиоксидоний, нуклеинат натрия и др.
∙ Другие: интерфероногены, адаптогены, поливитаминные препараты, препараты содержащие цинк, селен и др. и другие микроэлементы.
II. Иммуносупрессоры
∙ Антиметаболиты
∙ Алкилирующие соединения
∙ Антибиотики
∙ Глюкокортикоиды
∙ Циклоспорины
∙ Антитела и их конструкты
N.B. Любой иммунотропный препарат, избирательно действующий на соответствующий компонент иммунитета (фагоцитоз, клеточный или гуморальный иммунитет), будет в той или иной степени воздействовать на другие компоненты иммунной системы.
Учитывая это положение, тем не менее, можно выделить ведущие направления фармакологического действия основных иммуномодулирующих препаратов, относящихся по представленной классификации к различным группам.
Иммуномодулирующие лекарственные средства
Опыт применения иммунотропных средств в медицине насчитывает несколько десятков лет и на сегодняшний день окончательные взгляды на общепризнанные международные рекомендации по применению большей их части не сформулированы. В связи с этим необходимо руководствоваться основными принципами применения иммунотерапии.
1. Иммуномодуляторы тимического происхождения.
Данные препараты делятся по происхождению на 2 группы:
1. Препараты естественного происхождения (Т-активин, тималин, тимостимулин).
2. Синтетического происхождения (тимоген, иммунофан).
Применяются в основном при тяжелом, рецидивирующем, торпидном к лечению течении инфекционных (чаще вирусных, таких как герпесвирусные, папилловирусные инфекции) и онкологических заболеваний. Их главной мишенью в организме являются Т-лимфоциты и клеточный иммунный ответ. При исходно пониженных показателях Т- клеточного звена иммунитета препараты этого ряда повышают количе-
ство Т-клеток и их функциональную активность. При этом происходит нормализация иммунорегуляторного индекса (соотношения CD4/CD8), повышение способности Т-клеток давать пролиферативный ответ на Т- митогены и повышение продукции соответствующих цитокинов. Одновременно повышается функциональная активность факторов врожденного иммунитета: нейтрофилов, моноцитов/макрофагов и NK-клеток.
2. Иммуномодуляторы костномозгового происхождения.
Основной мишенью воздействия являются В-лимфоциты. Данные препараты при иммунодефицитах восстанавливают показатели Т- и В-иммунитета стимулируя синтез антител, дифференцировку клеток костного мозга в зрелые В-лимфоциты. В основе их действия лежат биологические эффекты миелопептидов (МП) костного мозга. Так МП-1 восстанавливает баланс активности Т-хелперов и Т-супрессоров, МП-2 обладает противоопухолевым действием, МП-3 стимулирует активность фагоцитарного звена, МП-4 стимулирует процесс дифференцировки гемопоэтических клеток. Представителями данной группы лекарственных препаратов являются миелопид и серамил.
3. Цитокины
∙ Интерфероны (ИФН). Это биологически активные белки, обладающие преимущественно противовирусным, иммуностимулирующим и антипролиферативным действием (табл. 1), хотя окончательно спектр их биологической активности не определен. По структуре и биологическим свойствам ИФН подразделяют на ИФН-α, ИФН-β, ИФН-γ.
В России препараты ИФН применяются в первую очередь при вирусных инфекциях от острых и хронических вирусных гепатитов, герпетических поражений до ОРВИ. Активно используется терапия интерферонами в комплексном лечении онкологических заболеваний.
Таблица 1 Биологические свойства интерферонов
Вид интерфе- |
Механизм действия |
Препараты |
Усиливает фагоцитарную актив- |
Роферон-А, реальди- |
|
ность макрофагов, цитотоксичность |
рон, реаферон-ЕС, ин- |
|
CD16+ и CD8+, экспрессию антиге- |
тераль, альтевир, ви- |
|
нов клеточной мембраны. Подавляет |
ферон и др. |
|
репродукцию вируса в клетке, бак- |
Препараты пролонги- |
терий, хламидий, простейших, рик- |
рованного |
действия: |
||
кетсий. Снижает антителообразова- |
пегасис, пегинтрон. |
|||
ние, дифференцировку и пролифе- |
||||
рацию клеток, синтез ДНК и белков, |
||||
ГЗТ и ангиогенез, что дополнитель- |
||||
но обусловливает противоаллерги- |
||||
ческие и противоопухолевые свой- |
||||
Аналогично действию ИФН-α, но |
бетаферон, |
|||
выражен иммуномодули- |
||||
рующий эффект. |
||||
Используются в терапии рассеянно- |
||||
го склероза. |
||||
обладающий выраженным |
||||
иммунорегуляторным и антипроли- |
||||
феративным действием на всех эта- |
||||
пах иммунного ответа. |
||||
Виферон суппозитории ректальные по 150 тыс. ЕД., 500 тыс. ЕД, 1 млн. ЕД.
У детей в возрасте до 7 лет применяют Виферон, содержащий в 1 суппозитории 150 тыс. ЕД ИФН; у детей старше 7 лет и у взрослых применяют Виферон, содержащий в 1 суппозитории 500 тыс. ЕД ИФН.
В составе комплексной терапии гриппа и других острых респираторных вирусных заболеваний (в т.ч. осложненных бактериальной инфекцией) применяют Виферон в возрастных дозировках по 2 суппозитория/сут. с интервалом 12 ч ежедневно. Курс лечения составляет 5 дней.
Существует группа препаратов индукторов синтеза интерферона амиксин, циклоферон, неовир. Данная группа при введении стимулирует образование эндогенного ИНФ не обладающего антигенностью и обеспечивающего достаточно длительную его циркуляцию и лишены многих побочных эффектов рекомбинантных ИНФ.
∙ Интерлейкины.
В клинической практике наиболее активное применение нашли два рекомбинантных препарата: беталейкин и ронколейкин.
Беталейкин - лекарственная форма рекомбинантного ИЛ-1β человека. Препарат стимулирует кроветворение, иммунитет и раннее постлучевое восстановление. Кроме того, препарат ускоряет восстановле-
ние костномозгового кроветворения, особенно гранулопоэза, после поражающего действия цитостатиков и ионизирующей радиации. Иммуномодулирующее действие препарата реализуется путем повышения функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов, индукции дифференцировки предшественников иммунокомпетентных клеток, усиления пролиферации лимфоцитов, активации продукции цитокинов и увеличения антителообразования.
Ронколейкин - рекомбинантный ИЛ-2 человека. Препарат стимулирует пролиферацию Т-лимфоцитов, активирует цитотоксические киллеры, что приводит к повышению противовирусных и противоопухолевых защитных реакций. Опосредованная активация В-лимфоцитов, моноцитов и макрофагов обуславливают его противобактериальную и противогрибковую активность.
Примеры схем применения препаратов группы:
Ронколейкин – раствор для п/к или в/в ведения в ампулах по 250 и 500 мкг. Препарат вводят п/к или в/в капельно 1 раз/сут. в дозах до 2 мг.
Курс лечения при септических состояниях различной этиологии (при посттравматическом, хирургическом, акушерско-гинекологическом, ожоговом, раневом и других видах сепсиса): проводят 1-3 п/к или в/в введения по 0.5-1 мг с перерывами в 1-3 дня.
∙ Колониестимулирующие факторы
Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор
(Г-КСФ) - гликопротеин, регулирующий образование функционально активных нейтрофилов и их выход в кровь из костного мозга. Г-КСФ, значительно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови уже в первые 24 ч после введения. Препараты на основе Г-КСФ: филгра-
стим, ленограстим, нейпоген, грастим, граностим, лейкостим, граноцит.
Основные показания к применению:
1. Нейтропения, у больных, получающих интенсивную миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний, при миелоаблативной терапии с последующей аллогенной или аутологичной трансплантацией костного мозга;
2. Мобилизация периферических стволовых клеток крови;
3. Тяжелая врожденная, периодическая или идиопатическая нейтропения у детей и взрослых с тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе, у пациентов с развернутой стадией ВИЧ – инфек-
ции для снижения риска бактериальных инфекций при невозможности использования других способов лечения.
∙ Другие цитокины.
Зарегистрированных фармацевтических препаратов данной груп-
пы в нашей стране нет. Ожидается выход на рынок двух новых отечественных рекомбинантных препаратов ФНО-α (альнорин ) и ФНО- β (бефнорин ). Также клинические испытания проходит комбинированный препарат рефонт - на основе ФНО-α и тимозина. Препарат обладает прямым (апоптоз опухолевых клеток) противоопухолевым действием. По спектру цитотоксического и цитостатического действия на опухолевые клетки препарат соответствует ФНО-α человека, однако имеет в 10-100 раз меньшую общую токсичность.
4. Иммуностимуляторы микробного происхождения.
Действие данной группы препаратов направлено преимущественно на фагоцитарные клетки. В результате происходит усиление функциональных свойств фагоцитов: повышается фагоцитоз и внутриклеточный киллинг поглощенных бактерий. Кроме этого отмечается повышение гуморального и клеточного иммунного ответа: повышается синтез IgA, IgG, IgM, повышается активность NK-клеток, усиливается продукция цитокинов ИНФ-α, ИНФ-γ, ИЛ-2, ФНО-α.
К препаратам естественного происхождения относятся лизаты бактерий (бронхомунал, IRS-19, иммудон, рибомунил). Препараты данной группы представляют собой протеогликановые комплексы, идентичные поверхностным антигенам бактерий, чаще всего вызывающим инфекции ЛОР-органов и дыхательных путей.
Основные показания к назначению лизатов бактерий:
1. Профилактика и лечение рецидивирующих инфекций ЛОР-органов, (отит, ринит, синусит, фарингит, ларингит, ангина), дыхательных путей у пациентов старше 6 месяцев;
2. Профилактика рецидивирующих инфекций у пациентов групп риска (часто и длительно болеющие, перед началом осенне-зимнего сезона, особенно в экологически неблагоприятных регионах, больные хроническими заболеваниями ЛОР-органов, хроническим бронхитом, бронхиальной астмой, в т.ч. дети старше 6 месяцев и лица пожилого возраста).
3. Комплексная терапия состояний, сопровождающихся вторичными иммунодефицитами, в том числе при хронических инфекциях верхних и нижних отделов дыхательных путей; при острых и хронических гнойно-
воспалительных заболеваниях кожи и мягких тканей (в т.ч. гнойносептических послеоперационных осложнениях); герпетическая инфекция, папилломовирусной инфекции, хронических вирусных гепатитах В и С, псориаз, туберкулез легких.
Примеры схем применения препаратов группы:
Ликопид таблетки по 1 и 10мг для сублингвального применения. Взрослым При хронических инфекциях верхних и нижних отделов дыхательных
путей Ликопид назначают сублингвально по 1-2 мг 1 раз/сут в течение 10 дней.
5. Синтетические экзогенные иммуномодуляторы
∙ Нуклеиновые кислоты.
Главным фармакологическим действием нуклеиновых кислот яв-
ляется стимуляция лейкопоэза, процессов регенерации и репарации, функциональной активности практически всех клеток иммунной системы. Препараты этой группы стимулируют функциональную активность нейтрофилов и моноцитов/макрофагов, повышают антиинфекционную устойчивость к заражению патогенными микроорганизмами, вероятно, за счет активации фагоцитоза, повышают функциональную активность Т-хелперов и Т-киллеров, повышают пролиферацию В-клеток и синтез антител. Препараты нуклеиновых кислот обладают антиоксидантным эффектом, что проявляется в их способности удалять из организма свободные радикалы. В силу этих свойств, препараты нуклеиновых кислот могут снижать повреждающее действие на организм радио- и химиотерапии. Примером таких препаратов является нуклеинат натрия.
∙ Препараты растительного происхождения.
В настоящее время для стимуляции иммунитета довольно широко используются препараты растительного происхождения. Некоторые из этих препаратов зарегистрированы в России как иммуностимуляторы: иммунал, эхинацея, тонзилгон и т.д. Считается, что препараты подобного рода более целесообразно относить к адаптогенам типа корня женьшеня, элеутерококка, пантокрина и др. Препараты этой группы в той или иной степени обладают иммуностимулирующим эффектом, в виде стимуляции фагоцитоза, повышение синтеза ИНФ, но их нельзя отнести к лекарственным средствам, обладающим селективным действием на иммунную систему человека и доказательная медицина высказывается о их использовании крайне осторожно.
∙ Химически чистые иммуномодуляторы.
Разнородная группа лекарственных препаратов, представители которой обладают разнонаправленным влиянием на иммунную систему человека.
В этом разделе представлены данные о фармакологической активности иммуномодуляторах последнего поколения: галавите, гроприносине, полиоксидонии.
Например: Низкомолекулярный иммуномодулятор галавит обладает иммуномодулирующим и противовоспалительным эффектом. Его главные фармакологические эффекты связаны с воздействием на функциональную активность макрофагов. Происходит нормализация их функционального состояния, восстанавливается продукция цитокинов и презентация антигена. Галавит также стимулирует функциональную активность нейтрофилов, естественных киллеров. Следствием этого является повышение неспецифической устойчивости организма к инфекциям. Показания к применению: Острые и хронические воспалительные заболевания ЖКТ, сопровождающихся интоксикацией и/или диареей (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки и т.д.), заболевания урогенитального тракта (генитальный герпес, хламидиоз и т.д.), гнойно-септические процессы в до- и послеоперационном периоде, для профилактики хирургических осложнений, хронический и часто рецидивирующий фурункулез, хронические воспалительные заболевания, возникшие на фоне вторичной иммунологической недостаточности, при онкологических заболеваниях.
Гроприносин (инозин пранобекс) - иммуностимулирующий препарат с противовирусной активностью. Иммуностимулирующее действие обусловлено влиянием на функцию Т-лимфоцитов (активация синтеза цитокинов), повышением фагоцитарной активности макрофагов. Противовирусное влияние связано с нарушением репликации как ДНК-, так и РНК-содержащих вирусов, выраженной интерфероногенной активностью. Показания к применению: вирусные инфекции, особенно в сочетании с иммуносупрессивными состояниями (герпесвирусы, корь, ветряная оспа, грипп, парагрипп и т.д.).
Полиоксидоний – иммуномодулятор, обладающий широким спектром фармакологического воздействия на организм. Это воздействие состоит из иммуномодулирующего, антиоксидантного, детоксицирующего и мембранопротекторного эффектов. Иммуномодулирующий эффект полиоксидония заключается в способности активировать мак-
рофаги, усиливать кооперативное взаимодействие между Т- и В- лимфоцитами, повышать их функциональную активность, значительно усиливать антителогенез.
6. Иммуноглобулины.
Большое распространение получили препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения, так называемые внутривенные иммуноглобулины. Применение их показано либо в качестве заместительной терапии при первичных и вторичных иммунодефицитах, либо для иммуномодулирующего лечения при аутоиммунных заболеваниях (табл. 2).
Механизм действия ВВИГ связан с нейтрализацией антигена и циркулирующих антител, блокадой Fc-рецепторов на макрофагах и классического пути активации комплемента, элиминацией циркулирующих иммунных комплексов и модуляция образования провоспалительных цитокинов. Кроме того получены данные о изменении баланса Th1/Th2 в сторону Th1 и подавление синтеза алло- и аутоантител по принципу обратной связи. Основными пока-
заниями к их назначению являются первичные и вторичные иммунодефициты, иммунная тромбоцитопеническая пурпура, тяжелые инфекционные заболевания, профилактика инфекций после трансплантаций органов, синдром Гийена-Барре и др. С целью пассивной специфической иммунотерапии традиционно используются специфический иммуноглобулин или его фракция - гамма-глобулин для внутримышечного введения: антистафилококковый, антистрептококковый, антидифтерийный,
против Pseudomonas aeruginosa и др..
Например: Иммуноглобулин антистафилококковый человеческий
содержит антитоксические Ig в концентрации не менее 20 МЕ/мл, что в 3-10 раз превышает их содержание в сыворотке крови в норме. Показания к применению : гнойно-септические процессы, заболевания опор- но-двигательного аппарата (остеомиелит) и других органов и систем.
Таблица 2 Примеры алгоритма выбора препаратов внутривенных иммуноглобулинов
Клиническое применение иммуномодуляторов.
Не смотря на часто встречающуюся точку зрения о необходимости дополнения лечебных мероприятий воздействием на иммунитет, в клинической практике иммуностимулирующие препараты включаются в программу лечения достаточно редко.
Целесообразность назначения иммуномодулирующей терапии определяется следующими факторами:
1. Наличие у больных недостаточности антиинфекционной защиты (например, рецидивирующие инфекционные заболевания).
2. Заболевания с выраженными проявлениями эндотоксикоза (хирургические заболевания с гнойно-септическими осложнениями, панкреатит, ожоговая болезнь, онкопатология и др.).
3. Необходимость в устранении последствий ятрогенных воздействий (иммуносупрессивной терапии и т.п.).
4. Выбор иммуномодулирующего препарата определяется стадией заболевания (ремиссией или обострением воспалительного процесса). Например, при остро выраженных воспалительных процессах, септическом состоянии рекомендованы такие иммуномодуляторы, как полиоксидоний, галавит, заместительная терапия внутривенным введением иммуноглобулинов. В период ремиссии или при вялотекущем течении оправдано лечение ликопидом, рибомунилом, бронхомуналом, т.е. иммуномодуляторов микробного происхождения
5. Иммуномодуляторы назначают в комплексной терапии одновременно с этиотропным лечением.
6. Выбор иммуномодулирующего препарата и схема его применения определяется индивидуально для каждого больного в зависимости от степени тяжести основного заболевания, сопутствующей патологии, типа выявленного иммунологического дефекта.
7. Основными критериями назначения иммуномодулирующих препаратов являются клинические проявления иммунодефицита.
8. Наличие снижения какого-либо показателя иммунитета, выявленного при иммунодиагностическом исследовании у практически здорового человека, не является обязательным основанием для назначения ему иммуномодулирующей терапии. Такие люди должны находиться на учете в соответствующем лечебно-профилактическом учреждении (группа наблюдения).
9. При проведении иммунореабилитационных мероприятий иммуномодуляторы можно применять в виде монотерапии, в частности при неполном выздоровлении после перенесенного острого инфекционного заболевания или в онкологической практике.
10.При назначении иммунотропной терапии целесообразно проведе-
ние иммунологического мониторинга.
Заместительная терапия
Заместительная терапия представляет собой метод воздействия, при котором проводится введение в организм экзогенных субстанций, которых в организме не хватает или отсутствуют. Данные методы лечения относятся к достаточно агрессивным методам воздействия на организм человека и проводятся в основном в двух клинических ситуациях:
1. Генетический дефект, при котором в организме отмечается стабильное отсутствие или резкое снижение замещаемой субстанции;
2. Фенотипическое повреждение организма, сопровождающееся выраженным дефектом системы иммунитета или других тканей организма (массивные ожоги, инфекции и др.).
К методам заместительной терапии относятся, например, переливание иммуноглобулинов применяемых ежемесячно при Х- сцепленной агаммаглобулинемии, или иных иммунодефицитах и состояниях сопровождающихся нехваткой антител; введение С1ингибитора при врожденном ангионевротическом отеке, трансплантация красного костного мозга и т.п.
Пример: Применение интратекта в лечении Х-сцепленной агаммаглобулинемиии.
При проведении данных мероприятий нужно помнить, что заместительная терапия проводится по жизненным показаниям, в связи, с чем необходимо добиться документированного согласия на вмешательство, тщательно объяснив пациенту возможные осложнения и последствия воздействия.
При этом зачастую присутствует риск заражения пациента вирусами и прионами из лечебного препарата. Поэтому при проведении заместительной терапии необходимо свести данный риск к минимуму, например, использовать иммуноглобулины имеющие сертификат о прионной безопасности или интерфероны рекомбинантного происхождения не имеющих в составе альбуминов человеческой крови.
Высокоспецифические экзогенные антитела лечебного назначения
Данный метод лечения представляет собой введение человеку высокоспецифических антител лечебного назначения. Отличаясь научной новизной, имеет разнообразный спектр клинических ситуаций, когда он востребован достаточно широко.
1. Трансплантология
Пример: Ортоклон ОКТ3 – моноклональное антитело, которое,
взаимодействуя с CD3, блокирует активность Т-лимфоцитов. Данный препарат нашел свое применение в профилактике острого отторжения трансплантата почки.
2. Аутоиммунные заболевания
Ремикейд – блокирует активность фактора некроза опухолей. Применяется
в лечении болезни Крона, язвенного колита, ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита.
3. Инфекционные заболевания
Паливизумаб – взаимодействуя с гликопротеином F респираторного син-
цитий-образующего вируса нейтрализует его активность и применяется при профилактике у детей группы риска.
4. Онкология
Ритуксан – взаимодействуя с CD20 вызывает индукцию апоптоза, антитело- и комплементзависимой клеточной цитотоксичности. Применяется в лечении неходжкинских лимфом.
5. Аллергические заболевания
Омализумаб – взаимодействуя с IgE, связывает его, предотвращая дегрануляцию тучных клеток и базофилов. Используется в лечении атопической бронхиальной астмы.
Антибактериальные и противовирусные лекарственные средства
Вводя адекватные дозы противовирусных или антибактериальных лекарственных средств, происходит снижение, как количества, так и негативного воздействия инфекционных патогенов на систему иммунитета и организм в целом. Это благоприятно сказывается на функционировании системы иммунитета и повышает качество медицинской помощи (например: лечение ВИЧ-инфекции).
Системная адаптация
К элементам положительного воздействия на систему иммунитета и организм в целом является ведение здорового образа жизни, закаливание, полноценное питание, адекватный режим физических нагрузок, витаминотерапия, психотерапия и т.п. Адекватное использование данных методов позволяет поддерживать гармонию между внутренним миром человека и окружающей средой.
Возможные темы УИРС:
1. Противопоказания к проведению вакцинации.
2. Принципы назначения иммуноторопных препаратов.
3. Иммунокоррегирующая терапия при рецидивирующей герпетической инфекции.
4. Иммунокоррекция при хроническом бронхите.
5. Современные подходы к иммунокоррекции частоболеющих детей.
6. Иммунная и генная инженерия, как способ воздействия на иммунную систему.
7. Физические методы иммунокоррекции.
8. Иммуномодуляторы тимического происхождения. Препараты, показания, противопоказания, способы получения.
9. Моноклональные антитела в клинической практике.
10. Иммуномодуляторы микробного происхождения. Препараты, показания, противопоказания, способы получения.
11. Биологические свойства и фармацевтические возможности использования цитокинов.
1. Аллергология и иммунология: национальное руководство [Текст] / под ред. Р.М. Хаитова, Н.И. Ильиной. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. – 656 с.
2. Ковальчук, Л.В. Клиническая иммунология и аллергология с основами общей иммунологии [Текст] : учебник / Л.В. Ковальчук, Л.В. Ганковская Р.Я. Мешкова. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011. – 768 с.
3. Хаитов, Р.М. Иммунология. Норма и патология [Текст] : учебник / Хаитов Р.М., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. – 3- е изд., испр. - – М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2010. – 752 с.
4. Ярилин, А.А. Иммунология [Текст] : учебник / А.А. Ярилин. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011. – 752 с.
Е.М. ОВСЯННИКОВА, д.м.н., Т.Ю. СТОЙКО, М.Б. ШАБАТ, поликлиника ОАО «Газпром», педиатрическое отделение №1, Москва Н.А. КОРОВИНА, д.м.н., профессор, кафедра педиатрии Российской медицинской академии последипломного образования, Москва
ИММУНОСТИМУЛИРУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ
ЧАСТЫХ РЕСПИРАТОРНЫХ ИНФЕКЦИЙ У ДЕТЕЙ
Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) сопровождаются высоким риском развития осложнений и занимают значительный удельный вес в структуре заболеваемости детей. Осложнения ОРВИ, как правило, вызваны бактериальной этиологией. Лечение должно быть комплексным и включать эти-отропную, симптоматическую и иммуномодулирующую терапию. Роль иммуномодулирующей терапии важна как в остром периоде заболевания, так и в периоде реконвалесценции острых респираторных заболеваний.
Ключевые слова:
острые респираторные заболевания осложнения
иммуномодулирующая терапия
На протяжении последних десятилетий наблюдается рост заболеваемости детей в целом . Этому способствуют неблагоприятное анте- и постнатальное развитие ребенка (недоношенность, морфофункциональ-ная незрелость, гипотрофия, анемия, рахит, раннее искусственное вскармливание), все это приводит к различным транзиторным или стойким дефектам иммунной системы, что определяет высокую восприимчивость детей острым респираторным заболеваниям и способствуют формированию острой и хронической бронхолегочной патологии с раннего возраста. Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) сопровождаются высоким риском развития осложнений и занимают значительный удельный вес в структуре смертности детей первых трех лет жизни .
Частые и длительные эпизоды ОРВИ обуславливают выделение группы часто болеющих детей (ЧБД), которая составляет от 14 до 80% детской популяции. Очаги хронической инфекции носоглотки и полости рта сопровождаются дальнейшим снижением местного иммунитета и также способствуют повышению восприимчивости детей к различным инфекциям .
Респираторные заболевания достигают 80% в структуре детских инфекционных заболеваний, среди которых значительное место занимают заболевания верхних дыхательных путей, острые бронхиты и пневмонии .
Осложнения ОРВИ, возникающие после вирусной инфекции, как правило, бактериальной этиологии. Чаще всего это поражение верхних дыхательных путей:
■ Острый синусит обычно является осложнением ОРВИ и встречается с частотой 5-10%.
■ Острый средний отит как осложнение ОРВИ встречается в 80%.
■ Острый фарингит бактериальной этиологии встречается в 15-30% и вызывается бета-гемолитическим стрептококком группы А.
■ Как осложнения ОРВИ встречаются орбитальные осложнения синусита (флегмоны орбиты, периостит и др.) и внутричерепные осложнения (абсцесс головного мозга, синус-тромбоз).
Для вирусной инфекции в большинстве случаев характерна клиника острого простого бронхита. Как осложнение вирусной инфекции может быть острый бронхит бактериальной или внутриклеточной этиологии. Частота острого бронхита составляет до 80%.
Увеличение заболеваемости острыми бронхитами приходится на весенне-осенний период, когда повышается уровень заболеваемости ОРВИ. Наибольшее значение в этиологии бронхитов имеют вирусы и вирусно-бактери-альные ассоциации. В качестве самостоятельного этиологического фактора могут выступать бактерии, внутриклеточные возбудители и грибы .
Этиология бронхита представляет клинический интерес, т. к. каждый возбудитель оказывает свое повреждающее воздействие на слизистую оболочку трахеи и бронхов, тем самым определяя тяжесть и течение заболевания. Что касается бактериальной этиологии бронхитов, то на долю Haemophilus influenzae приходится от 45,9 до 48,7%, на Streptococcus pneumoniae от 16,5 до 25,5%, на Moraxella catarralis от 13,4 до 14,2% .
Острые респираторные вирусные инфекции сопровождаются высоким риском развития осложнений и занимают значительный удельный вес в структуре смертности детей первых трех лет жизни
В качестве самостоятельного этиологического фактора могут выступать также внутриклеточные возбудители и грибы . Наиболее частыми бактериальными возбудителями ОРЗ у детей являются Str. pneumoniae, Haemophylus influenzae, Str. pyogenes, Staph. aureus, Moraxella catarrha-lis . В последние годы все чаще в качестве возбудителей ОРЗ выступают микоплазмы, уреаплазмы, хлами-дии .
Возможна также смешанная вирусно-бактериальная инфекция (до 25% случаев) . У детей в возрасте до 3 лет этиология респираторных инфекций нередко связа-
на с несколькими возбудителями. Одним из важных компонентов патогенного воздействия респираторных вирусов является ухудшение мукоцилиарного клиренса, который облегчает продвижение бактерий в нижние отделы дыхательных путей. Одновременно с подавлением фагоцитарной активности альвеолярных макрофагов происходит блокада внутриклеточных бактерицидных процессов . В результате этого создаются хорошие условия для присоединения бактериальной инфекции и формирования вирусно-бактериальных ассоциаций. Чаще всего при ОРВИ выявляется инфицирование Mycoplasma pneumonia.
В основном патогенные микроорганизмы проникают в организм через верхние дыхательные пути. Но респираторный тракт имеет систему защиты, которая препятствует фиксации микроорганизмов на слизистой, их размножению и повреждению эпителия дыхательных путей. Верхние дыхательные пути имеют мукоцилиарную и иммунную системы защиты. Мукоцилиарная защита осуществляется благодаря движению ресничек респираторного эпителия, которое обеспечивает удаление секрета вместе с микроорганизмами, проникшими в дыхательные пути. В состав секрета, кроме того, входят вещества, препятствующие адгезии бактерий и вирусов . Если микроорганизмам удается преодолеть мукоцилиарный барьер и закрепиться на слизистой дыхательных путей, в процесс защиты включаются иммунные механизмы. Главными иммунными факторами защиты являются фагоцитирующие нейтрофилы и Ig AS, препятствующие фиксации и размножению возбудителей . Инфекционный процесс в легких развивается, с одной стороны, в результате несостоятельности защитной системы, с другой стороны, ряд возбудителей обладают тропностью к эпителию респираторного тракта и оказывают на него сильное повреждающее действие.
Таким образом, патогенное воздействие возбудителей и недостаточная система защиты респираторного тракта приводят к развитию воспалительного процесса в трахеобронхиальном дереве, которое проявляется гиперпродукцией слизи, слущиванием поверхностных слоев эпителия и в конечном счете приводит к нарушению мукоцилиарного транспорта, что создает условия для скопления в дыхательных путях вязкой и густой слизи. При гиперрепродукции слизи нарушается местный иммунный ответ, что способствует дальнейшей реализации воспалительного процесса и нарушению муко-цилиарного транспорта.
Диагностика при поражении респираторного тракта
■ Анамнез жизни, прививочный анамнез, анамнез заболевания.
■ Лабораторные исследования позволяют подтвердить предполагаемый диагноз бактериальной инфекции. Различают клинические, бактериологические, иммунологические и серологические методы исследования .
■ Консультация пульмонолога, аллерголога.
Из бактериологических методов наибольшее значение имеет культуральный метод, который заключается в заражении определенных клеток материалом, получен-
ным от больных. Чувствительность и специфичность метода 100%-тна, но высокая трудоемкость и себестоимость не позволяет использовать его широко.
Для определения антигенов указанных возбудителей используется иммуноферментный анализ и метод прямой иммунофлюоресценции.
К молекулярно-биологическим методам относится полимеразная цепная реакция, основанная на выявлении ДНК (РНК). Чувствительность и специфичность составляют 70%. Высокая себестоимость ограничивает широкое использование данного метода.
Этиология бронхита представляет клинический интерес, т. к. каждый возбудитель оказывает свое повреждающее воздействие на слизистую оболочку трахеи и бронхов, тем самым определяя тяжесть и течение заболевания
Наиболее широко используется серологический метод диагностики, основанный на определении антител классов А, С, М с помощью иммуноферментного, иммунофлюоресцентного анализа и реакции связывания комплемента .
Лабораторные данные не всегда при первом исследовании дают ожидаемый результат. По-прежнему остается важным анализ клинических данных в совокупности с динамикой лабораторных показателей. Приоритетными все-таки считаются клинические и инструментальные методы исследования, динамика которых позволяет не только определять степень активности инфекционного процесса, но и оценивать эффективность терапии.
В литературе встречаются указания на наличие инфицирования при различных заболеваниях. По данным Савенковой М.С., при крупе каждый шестой ребенок был инфицирован различными видами хламидий, высокая степень инфицированности была выявлена у больных бронхитом (17,4%), бронхиальной астмой (27,7%).
Нередко внутриклеточные возбудители сочетаются с бактериальной флорой или вирусной инфекцией . В данном случае клиническая картина может иметь свои особенности. И решение вопроса о необходимости эти-отропной терапии должно решаться только по совокупности клиники и результатов лабораторного обследования.
Для определения особенностей течения острого бронхита инфекционного генеза нами проведено клинико-инструментальное исследование 200 детей, в возрасте от 1-9 мес. до 4 лет с острым простым бронхитом инфекционного генеза. Анализ результатов исследования показал, что у детей первого года жизни острый бронхит был первым у 95%, вторым - у 4%, третьим - у 1%. В группе детей старше года эпизод острого бронхита был первым у 70%, вторым - у 24%, третьим - у 5%, четвертым - у 1%. Таким образом, у большинства детей (95 и 70%) острый бронхит инфекционного генеза впервые развивается именно на первом году жизни. В то же время у 30% детей
в возрасте от года до 3 лет бронхит приобретает рецидивирующий характер, что требует особого внимания к проведению восстановительной терапии у детей, перенесших бронхит в раннем детстве и после первого эпизода заболевания проводить комплексную реабилитацию с включением иммунореабилитации.
Установлено, что у детей первого года жизни бронхит чаще развивался при аденовирусной (24%) и при сочетании риносинцитиальной вирусной и аденовирусной этиологии (29%), реже риносинцитиальной вирусной инфекции (8%), у 4% бронхит развивался при гриппозной и парагриппозной этиологии заболевания. У детей в возрасте 2-3 лет бронхит был достоверно чаще, обусловлено это риносинцитиальной вирусной инфекцией (39%) (р < 0,005), реже аденовирусной (22%) и сочетанием риносинцитиальной и аденовирусной инфекций (10%).
Одним из важных компонентов патогенного воздействия респираторных вирусов является ухудшение мукоцилиарного клиренса, который облегчает продвижение бактерий в нижние отделы дыхательных путей
Таким образом, на основании проведенного вирусологического и бактериологического исследований установлено, что в настоящее время острый бронхит у детей раннего возраста чаще был вызван ассоциациями микроорганизмов.
Немаловажная роль в этиологии бронхитов у детей раннего возраста (24%) принадлежит внутриклеточным возбудителям, в частности Micoplasma pneumoniae. Этиологические особенности острых респираторных заболеваний определяют характер, особенности развития и течения острого бронхита у детей раннего возраста.
Течение острого бронхита микоплазменной и хлами-дийной этиологии имело свои клинические особенности:
■ Развитию бронхита предшествовали катаральные симптомы (ринит, фарингит). В случае развития бронхита с бронхиальной обструкцией, которая развивалась на 4-5-е сут. от начала заболевания.
■ Аускультативно преобладали мелко- и крупнопузырчатые влажные хрипы.
■ В рентгенологической картине отмечалось выраженное усиление интерстициального компонента легочного рисунка.
■ В клиническом анализе крови отмечалась тенденция к лейкоцитозу, эозинофилезу, моноцитозу по сравнению с этими показателями при бронхите вирусной этиологии (р < 0,05).
■ Длительность течения бронхита данной этиологии была 9 (+- 0,99) сут., что больше, чем при вирусной этиологии.
Поскольку все случаи были расценены как первичное инфицирование, была назначена этиотропная терапия макролидами. Всем назначался кларитромицин в дозе 7,5 мг/кг/сут курсом 7 дней. Во всех случаях терапия была эффективной, переносилась хорошо. Побочных и нежелательных эффектов не отмечалось.
В первую очередь проводилась клиническая оценка эффективности. На 2-3-е сут. терапии отмечалась положительная динамика в аускультативной картине, уменьшалось количество хрипов и отмечалось отсутствие лихорадки.
С первого дня антибактериальной терапии назначалась иммуностимулирующая терапия Бронхо-Ваксомом детский по 1 капсуле 1 раз в сутки 10 дней. Далее в периоде реконвалесценции дети продолжали получать Бронхо-Ваксом детский по 1 капсуле 10 дней еще 2 курса с временным интервалом 20 дней между курсами.
Катамнестические наблюдения этих детей показали, что в течение месяца после перенесенного заболевания ОРЗ не болел ни один ребенок. Серологическое исследование крови на наличие АТ класса 6 и М в катамнезе было выполнено через 2-3 мес. после перенесенного заболевания только у 16 детей. Ни у одного не было обнаружено АТ класса 6 и М к хламидиям и микоплазмам в диагностически значимых титрах.
Тактика ведения детей с острой респираторной патологией
Лечение должно быть комплексным и включать этио-тропную, симптоматическую и иммуномодулирующую терапию.
Самочувствие больных определяется, как правило, возбудителем и этиологией заболевания. Ограничений двигательной активности также нет, наоборот, активный двигательный режим способствует восстановлению дренажной функции легких и более быстрому отхождению мокроты. При нормализации температуры и отсутствии противопоказаний детям раннего возраста показан массаж грудной клетки.
Диета при остром простом бронхите также не отличается от питания ребенка в здоровом состоянии.
Вопрос об антибактериальной терапии решается индивидуально.
Показания к системной антибактериальной терапии при ОРЗ
При неосложненном течении острого простого бронхита антибактериальная терапия не показана. Она назначается только в следующих случаях :
■ Развитие таких бактериальных процессов, как острый стрептококковый тонзиллит (фарингит), гнойный синусит, гнойный средний отит, ларингит с явлениями стеноза гортани 3-й степени, острый гнойный трахеобронхит/брон-хит, бактериальная пневмония, лимфаденит, эпиглоттит, паратонзиллярный абсцесс
■ Инфекция, вызванная внутриклеточными возбудителями (хламидии, микоплазмы)
■ Без видимого бактериального очага (до выяснения диагноза) при наличии:
Т °С > 38,0 > 3 дней
Одышки без обструкции
Ассиметрии хрипов
Лейкоцитоза > 15х109
В тех случаях, когда имеются показания для назначения антибактериальной терапии, выбор стартового пре-
парата необходимо осуществлять, ориентируясь на предполагаемую этиологию возбудителя. Бактериальные тра-хеобронхиты и бронхиты чаще обусловлены стрептококками (в основном - пневмококком), гемофильной палочкой и моракселлой. Следует также учитывать увеличение роли внутриклеточных возбудителей (микоплазма, хла-мидии и др.) в этиологии инфекции нижних отделах респираторного тракта. Отсутствие терапевтического эффекта от применения стартовой антибактериальной терапии в течение 2-3 дней может быть обусловлено атипичными возбудителями. При этом препаратами выбора следует считать макролиды.
Назначение иммунотропных препаратов показано при рецидивирующих и осложненных формах острых респираторных заболеваний как с лечебной, так и с профилактической целью.
Варианты иммунотерапии
■ Заместительная (донорские препараты 1д, цитокинов, клеток, гормонов, компонентов донорской плазмы, генов).
■ Иммунодепрессия (трансплантология, аутоиммунные болезни, хроническое иммунное воспаление).
■ Вакцинация (формирование иммунологической памяти).
■ Специфическая иммунотерапия (АСИТ).
■ Иммуномодуляция (иммуностимуляция, иммунокор-рекция).
Именно иммуномодуляция приводит к нормализации и активации собственных клеток иммунитета.
Лекарственные средства, обладающие иммунотроп-ной активностью, в терапевтических дозах восстанавливают функции иммунной системы (эффекторную иммунную защиту). К препарату с данным механизмом действия относится бактериальный лизат Бронхо-Ваксом.
Назначение иммунотропных препаратов показано при рецидивирующих и осложненных формах острых респираторных заболеваний как с лечебной, так и с профилактической целью
С позиций современной медицины бактериальные лиза-ты индуцируют рецепторы врожденного иммунитета (в частности, ПК), опосредующих запуск продукции про-воспалительных цитокинов и активацию гуморального и клеточного звена местного иммунитета. Захват и переработка компонентов препарата антигенпрезентирую-щими клетками (фагоцитами, дендритными клетками) с последующим представлением антигенных детерминант Т- и В-лимфоцитам приводит к активации адаптивного иммунитета, в т. ч. продукции специфических антител. Особенно важна для респираторной патологии стимуляция бактериальными лизатами секреции 1дА, поскольку 1дА занимает стратегическую позицию на поверхности слизистой оболочки и является фактором первой линии защиты.
Таким образом, бактериальные лизаты способствуют восстановлению естественной защиты дыхательных путей за счет усиления реакций врожденного и приобретенного иммунитета против наиболее распространенных респираторных патогенов.
Именно иммуномодуляция приводит к нормализации и активации собственных клеток иммунитета. Лекарственные средства, обладающие иммунотропной активностью, в терапевтических дозах восстанавливают функции иммунной системы (эффекторную иммунную защиту)
Препарат содержит лизаты бактерий - Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumonia, Streptococcus viri-dans, Streptococcus pyogens, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozaenae, Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis.
Именно вышеперечисленные микроорганизмы нередко являются этиологическими факторами заболеваний респираторного тракта.
Лекарственный препарат с выраженным иммуностимулирующим действием Бронхо-Ваксом способствует увеличению продукции IgA, которые секретируются слизистой оболочкой дыхательных путей, а также повышению уровня циркулирующих Т-лимфоцитов.
Только своевременная и комплексная диагностика позволяет не только установить правильный диагноз и определить верную тактику ведения пациента в остром периоде заболевания, но и выработать тактику реабилитационных мер, включая в состав, кроме общеукрепляющих мер профилактики, вакцинацию и иммунотропную терапию.
КЛИНИЧЕСКИЙ ПРИМЕР
Илья М., 5 лет, находился в инфекционном отделении ТДГБ (Москва) с диагнозом «Острая правосторонняя верхнедолевая пневмония. Острый обструктивный бронхит, средне-тяжелое течение». ДН 1-11. В стационар доставлен бригадой скорой помощи с жалобами на лихорадку, затрудненное дыхание.
Из анамнеза жизни известно, что ребенок от 2-й беременности, срочных родов. Данная беременность протекала на фоне токсикоза в первом триместре, анемии. Роды срочные, самостоятельные. Масса тела при рождении 4 кг, длина 54 см. Закричал сразу, оценка по Апгар 8/9. К груди приложен на 1-е сут. БЦЖ в р/доме. На грудном вскармливании, прикормы по возрасту. Период новорожден-ности без особенностей. Психомоторное развитие соответствует возрасту. Привит по возрасту. Аллергоанамнез не отягощен. Наследственность не отягощена. Болеет ОРВИ редко.
Эпиданамнез: кашлял отец.
Анамнез заболевания: Ребенок заболел остро 9 дней назад. Заболевание началось с субфебрильной лихо-
радки, ринита, покашливания. Получал симптоматическую терапию, на фоне которой состояние улучшилось. Однако на 7-й день от начала заболевания вновь отмечался подъем температуры до 38 0С, усилился кашель. На 9-й день от начала заболевания появилось затрудненное дыхание.
При осмотре: состояние средней тяжести, симптомы интоксикации выражены умеренно. Лихорадка при осмотре, температура 37,8 °С, ЧД 46, ЧСС 130.
Кожа бледная, чистая. Цианоз носогубного треугольника, усиливающийся при беспокойстве. Слизистые чистые, гиперемия в зеве.
Выражена одышка экспираторного характера. В легких дыхание жесткое, проводится во все отделы. Выслушиваются хрипы сухие с обеих сторон, в нижних отделах легких влажные средне- и мелкопузырчатые. Тоны сердца приглушены.
Живот мягкий, печень, селезенка не увеличены.
Стул без патологических примесей, диурез адекватный.
Данные лабораторного обследования:
ОАК: Hb 120, эритроциты 4,2, лейкоциты 15, сегменто-ядерные нейтрофилы 37, палочкоядерные нейтрофилы 2, лимфоциты 49, моноциты 10, эозинофилы 2, СОЭ 16 мм/час.
По данным общего анализа мочи, патологии не выявлено
По данным биохимического анализа крови, все показатели (К, Ыа, Са, Р, общий белок, билирубин, АЛТ, АСТ, мочевина) в пределах возрастной нормы.
Определяется инфильтративная тень в области верхней доли правого легкого. Легочный сосудистый рисунок обогащен с обеих сторон с выраженным интерстициаль-ным компонентом.
Поставлен предварительный диагноз «Острое респираторное заболевание. Обструктивный бронхит, средне-тяжелое течение. ДН11. Правосторонняя пневмония».
Бактериальные лизаты способствуют восстановлению естественной защиты дыхательных путей за счет усиления реакций врожденного и приобретенного иммунитета против наиболее распространенных респираторных патогенов
При серологическом исследовании сыворотки крови были выявлены антитела класса М к MikopLasma Pneumonia, превышающие допустимую норму (1:400).
Наличие инфильтративной тени в области верхней доли правого легкого и лабораторно выявленная мико-плазменная инфекция позволили предположить участие в этиологии данного заболевания смешанной кокковой и микоплазменной флоры.
Была назначена следующая терапия:
Ингаляции сальбутамола 3 р/сут через небулайзер.
Спирамицин в дозе 1 500 млн МЕ/10 кг/сут, т. е. 3 млн МЕ в сутки в 2 приема.
Назначенная этиотропная терапия спирамицином была продолжена до 7 дней.
Рисунок 1. Rg грудной клетки ребенка, Илья М., 5 лет (при поступлении) ^^^^ 1
Через 3 дня терапии отмечалась положительная рентгенологическая динамика. Уменьшение интенсивности и размера инфильтрата. Сохраняется обогащение, сосудистый рисунок обогащен с обеих сторон.
С первого для АБ-терапии был назначен бактериальный лизат Бронхо-Ваксом по 1 капсуле 1 раз в день с целью иммуностимуляции.
После курса АБ-терапии (7 дней) была продолжена терапия бактериальным лизатом Бронхо-Ваксомом детский до 10 дней с последующими рекомендациями продолжить 2 цикла 10-дневной терапии Бронхо-Ваксомом по 1 капсуле 1 раз в день, с интервалами между циклами 20 дней.
Клиническое выздоровление сочеталось с нормализацией уровня антител класса 1дМ и С. Заключение по истории болезни
Данный клинический случай интересен тем, что ОРЗ смешанной этиологии - бактериально-мико-плазменной, изначально имеющее клинику острой респираторной вирусной инфекции, со всеми характерными симптомами (субфебрильная лихорадка, ринит, покашливание) в дальнейшем (на 9-е сут. от начала заболевания) привело к развитию осложнения в виде острой бронхиальной обструкции и пневмонии. Данные клинического осмотра, дополненные лабораторными (лейкоцитоз в общем анализе крови, положительные титры антител к микоплазменной инфекции при серологическом исследовании) и инструментальными исследованиями (инфильтративные изменения в легких больше характерные для кокковой флоры, на фоне усиление интерстициального рисунка легких, которое характерно для микоплазменной инфекции) позволили поставить полный диагноз «Острое респираторное заболевание вирусно-бактериаль-но-микоплазменной этиологии. Правосторонняя верхнедолевая пневмония. Обструктивный бронхит, средне-тяжелое течение». Назначенная этио-патогенетическая терапия способствовала быстрому выздоровлению.
Рисунок 2. Rg грудной клетки ребенка, Илья М., 5 лет (через 3 дня терапии)
Таким образом, можно сделать вывод о том, что назначение антибактериальной терапии в сочетании с Бронхо-Ваксомом показало свою высокую активность в отношении ряда грамположительных кокков (стрептококков и пневмококков), внутриклеточных возбудителей. Данная терапия позволила совместить антибактериальный эффект с иммуномодулирующим, что способствовало выздоровлению и предотвращению реци-
ЛИТЕРАТУРА
1. Альбицкий В.Ю., Баранов А.А. Часто болеющие дети. Клинико- социальные аспекты. Пути оздорвления: межвуз. сб. науч. тр. Сарат. гос. ун-т; Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 2006: 183.
2. Caers G. Recurrent infections of the upper respiratory tract: their medical treatment. Acta-Otorhinolaryngology-Belgium, 2003, 47(2): 221-229.
3. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика. Научно-практическая программа, 2002.
4. Учайкин В.Ф. Руководство по инфекционным болезням у детей. М.: Гэотар Медицина, 2002: 824.
5. Коровина Н.А., Заплатников А.Л. Респираторный микоплазмоз у детей. РМЖ, 2002, 45(13-14): 560-561.
6. Савенкова М.С. Хламидийная и микоплазменная инфекции в практике педиатра. Консилиум Медикум. Приложение №1, 2005: 10-15.
7. Самсыгина Г.А. Антибиотики в лечении острых бронхитов у детей. Лечащий врач, 2001, 1: 12-15.
8. Таточенко В.К. Антибиотики при бактериальных заболеваниях дыхательных путей у детей. Респираторные заболевания в педиатрической практике, 2002, 1: 1-3.
9. Rogala B, Gluck J, Mazur B. Do the molecules CD26 and lymphocytes activation gene-3 differentiate between type 1 and 2 T cell response. J Investig Allergol Clin Immunol., 2012, 1(3): 198-203.
10. Таточенко В.К., Шамансурова Э.А. Серологическая и клиническая характеристика респираторного хламидиоза у детей первых месяцев жизни. Актуальная микробиология и клинические проблемы хламидийной инфекции, М. 1990.
11. Запруднов А.М., Мазанкова Л.Н. Хламидийная инфекция у детей: диагностика, лечение, профилактика. Российский вестник перинато-логии и педиатрии, 2002, 3: 46-48.
12. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. М., АстраФармСервис, 2006: 345.
