Элоксатин: инструкция по применению. Форма выпуска, состав и упаковка

Оксалиплатин (цис-[оксалато (транс-1-1-1,2-диаминоциклогексано)-платина]) является противоопухолевым препаратом, относящимся к новому классу производных платины, в котором атом платины образует комплекс с оксалатом и 1,2-диаминоциклогексаном (DACH). Оксалиплатин является энантиомером цис-[оксало(транс-1-1-1.2-DАСН)платины].
Оксалиплатин обладает широким спектром как цитотоксичности in vitro, так и противоопухолевой активности in vivo в различных моделях опухолей, включая модели колоректального рака человека. Он также проявляет активность in vitro и in vivo на различных, устойчивых к цисплатину моделях. В комбинации с флуороурацилом (5-фторурацилом) наблюдалось синергическое цитотоксическое действие in vitro и in vivo .
Механизм действия оксалиплатина, даже если он изучен не полностью, подтверждает гипотезу о том, что биотрансформированные водные производные оксалиплатина взаимодействуют с ДНК путем образования меж- и внутритяжевых мостиков и подавляют таким образом синтез ДНК, что приводит к цитотоксичности и противоопухолевому эффекту.
Фармакокинетика отдельных активных метаболитов не установлена. Фармакокинетика ультрафильтрующейся платины, то есть всех форм неконъюгированной активной и неактивной платины в плазме крови после двухчасового вливания препарата в дозе 130 мг/м2 каждые 3 нед в течение 1-5 курсов такая:

Примечание: средние значения ППК0-48 и Сmax рассчитаны по 5-му циклу.
Средние значения ППК0-∞, объема распределения в равновесном состоянии и клиренса рассчитаны по 1-му циклу.
Периоды полувыведения рассчитаны как средние значения для всех циклов с использованием компартментного анализа.
В конце двухчасового вливания 15% введенной платины находится в системном кровообращении, а остальные 85% быстро распределяются в тканях или выводятся с мочой. Необратимое связывание с эритроцитами и белками плазмы крови приводит к полупериодам существования платины в этих матриксах, близким к продолжительности периода естественного оборота эритроцитов и альбумина сыворотки крови. Не отмечают кумуляции препарата в ультрафильтрате плазмы крови как при применении 85 мг/м2 каждые 2 нед, так и при применении 130 мг/м2 каждые 3 нед; равновесное состояние достигается в этом матриксе при первом курсе. Показатели у разных больных и у одного и того же больного отличаются незначительно.
Биотрансформация in vitro является результатом неэнзиматической деградации и не наблюдается опосредованного цитохромом Р450 метаболизма диаминоциклогексанового (DACH) кольца.
Оксалиплатин подвергается значительной биотрансформации в организме больных и неизмененный препарат не выявляется в ультрафильтрате плазмы крови к концу двухчасового вливания. В более поздний период в системном кровотоке выявляли отдельные цитотоксические продукты биотрансформации, включая монохлоро-, дихлоро- и диаквопроизводные DACH-платины, наряду с некоторыми неактивными конъюгатами.
Платина выводится преимущественно с мочой в течение первых 48 ч после введения. К 5-му дню около 54% всей дозы выявляют в моче и менее 3% — в кале. Значительное снижение клиренса (с 17,6±2,18 л/ч до 9,95±1,91 л/ч) наблюдается при почечной недостаточности наряду со статистически значимым уменьшением объема распределения (от 330±40,9 до 241±36,1 л). Влияние тяжелой почечной недостаточности на клиренс платины не изучено.
В доклинических исследованиях было установлено, что оксалиплатин является мутагенным и кластогенным веществом в тест-системах млекопитающих и проявляет эмбриотоксическое действие у крыс. Вероятно оксалиплатин канцерогенен, однако исследования по канцерогенезу не проводились.

Показания к применению препарата Элоксатин

В комбинации с 5-фторурацилом и фолиновой кислотой рекомендуется для:

• адъювантной терапии колоректального рака III стадии (Dukes C) после полного удаления первичной опухоли;
• лечения метастазирующего колоректального рака.

Применение препарата Элоксатин

Элоксатин рекомендован для лечения только взрослых. Рекомендуемая доза оксалиплатина при назначении адъювантной терапии составляет 85 мг/м2 в /в, ту же дозу вводят повторно каждые 2 нед в течение 12 циклов (6 мес).
Рекомендуемая доза оксалиплатина при лечении метастазирующего колоректального рака составляет 85 мг/м2 в /в, которую вводят повторно каждые 2 нед.
Дозу Элоксатина следует корректировать в соответствии с индивидуальной переносимостью препарата пациентом (см. ).
Элоксатин следует назначать раньше, чем фторопиримидины.
Элоксатин обычно применяют в виде 2-6-часовых в/в инфузий в 250-500 мл 5% р-ра глюкозы в таком разведении, чтобы получить концентрацию препарата выше 0,2 мг/мл. Наиболее часто Элоксатин применяется в комбинации с 5-фторурацилом путем постоянной в/в инфузии. Для лечения, которое повторяется каждые 2 нед, рекомендуется режим дозирования в виде болюсного введения 5-фторурацила и непрерывной инфузии.
Пациенты группы риска
Больные с нарушенной функцией почек
Применение Элоксатина в лечении пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не изучалось (см. ).
У пациентов с умеренно выраженной почечной недостаточностью лечение можно начинать с обычной рекомендуемой дозы (см. ). Нет необходимости в коррекции дозы у больных с незначительным нарушением функции почек.
Больные с нарушенной функцией печени
Применение Элоксатина в лечении больных с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось. Не наблюдалось повышения острой токсичности Элоксатина у лиц с нарушенными результатами исходных функциональных печеночных проб. В ходе клинических исследований не проводилось коррекции доз для больных с измененными результатами функциональных печеночных проб.
Лица пожилого возраста
Не отмечали повышения токсичности Элоксатина при применении его в качестве монотерапии или в комбинации с 5-фторурацилом у больных в возрасте старше 65 лет. Специальной коррекции дозирования у лиц пожилого возраста не требуется.
Способ применения
Элоксатин применяется в виде в/в инфузии. Применение Элоксатина не требует прегидратации. Элоксатин, разбавленный в 250-500 мл 5% р-ра глюкозы для получения концентрации выше 0,2 мг/мл, вводят в периферическую или центральную вену на протяжении 2-6 ч, всегда до введения 5-фторурацила. При экстравазации введение Элоксатина следует немедленно прекратить.
Специальные указания
Нельзя применять инъекционные материалы, содержащие алюминий. Не применять препарат в неразбавленном виде. Не смешивать с другими р-рами, содержащими хлориды. Не смешивать и не применять одновременно с другими препаратами в одной инфузионной системе (в особенности с 5-фторурацилом, щелочными р-рами, трометамолом и средствами, которые содержат фолиновую кислоту и трометамол в качестве вспомогательного вещества). Элоксатин можно применять одновременно с фолиновой кислотой с помощью Y-образной инфузионной системы, с развилкой непосредственно перед местом введения. Препараты нельзя смешивать в одном флаконе. Фолиновую кислоту следует разбавлять изотоническими р-рами для инфузий, такими как 5% р-р глюкозы. Никогда не разбавлять фолиновую кислоту изотоническим р-ром натрия хлорида или щелочным р-ром. После введения Элоксатина систему нужно промыть. Применять только рекомендуемые растворители (см. ниже). Не применять приготовленный р-р с выпавшим осадком; его следует уничтожить соответственно требованиям относительно уничтожения токсических отходов (см. ниже).
Растворение препарата
Для растворения препарата применяют воду для инъекций или 5% р-р глюкозы.
Для флакона 50 мг: 10 мл растворителя добавляют во флакон для получения р-ра оксалиплатина с концентрацией 5 мг/мл.
Для флакона 100 мг: 20 мл растворителя добавляют во флакон для получения р-ра оксалиплатина с концентрацией 5 мг/мл.
По соображениям микробиологической чистоты и химической стабильности, свежеприготовленный р-р необходимо немедленно развести в 5% р-ре глюкозы. Перед применением р-ра проводят его визуальный контроль. Можно применять только прозрачный р-р без частиц. Неиспользованный р-р подлежит уничтожению.
Разведение перед инфузией
Отбирают необходимое количество снова приготовленного р-ра из флакона и разбавляют 5% р-ром глюкозы до 250-500 мл для получения концентрации более 0,2 мг/мл. Вводят в виде в/в инфузии. Физико-химическая стабильность р-ра для инфузии сохраняется на протяжении 24 ч при температуре 2-8 °С. С микробиологической точки зрения готовый р-р должен быть использован немедленно. Если р-р не введен непосредственно после приготовления, ответственность за соблюдение условий и времени хранения несет применяющий его специалист. Срок хранения не должен превышать 24 ч при температуре 2-8 °С, если разбавление происходило с соблюдением правил асептики, в контролируемых и стандартизированных условиях. Неиспользованный р-р необходимо уничтожить.
Инфузия
Применение Элоксатина не требует прегидратации. Элоксатин, разбавленный в 250-500 мл 5% р-ра глюкозы для получения концентрации больше 0,2 мг/мл, должен быть введен в периферическую или центральную вену на протяжении 2-6 ч. При появлении признаков экстравазации р-ра введение препарата следует немедленно прекратить. При применении Элоксатина в комбинации с 5-фторурацилом инфузия Элоксатина должна предшествовать введению 5-фторурацила.
Утилизация
Остатки препарата и все предметы, которые использовались для растворения, разбавления и введения Элоксатина, необходимо уничтожить в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, принимая во внимание действующие нормативные акты относительно удаления опасных отходов.

Противопоказания к применению препарата Элоксатин

Элоксатин противопоказан больным с повышенной чувствительностью к оксалиплатину в анамнезе, при миелосупрессии до начала первого курса (исходный уровень нейтрофильных гранулоцитов ≤2.109/л и/или тромбоцитов ≤100.109/л), периферической сенсорной нейропатии, сопровождающейся функциональными нарушениями до начала первого курса; при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин); период беременности и кормления грудью.

Побочные эффекты препарата Элоксатин

Система кроветворения
Элоксатин, который вводили в виде монотерапии в дозе 85 мг/м2 каждые 2 нед, вызывал наибольшее количество случаев гемотоксичности. Наблюдались анемия, нейтропения , тромбоцитопения ; случаи гематологической токсичности 3-й или 4-й степени тяжести отмечали редко.
При комбинации Элоксатина с 5-фторурацилом и фолиновой кислотой частота развития нейтропении и тромбоцитопении выше по сравнению с применением только 5-фторурацила и фолиновой кислоты.
Пищеварительная система
При применении в качестве средства монотерапии (85 мг/м2 каждые 2 нед) оксалиплатин вызывает умеренную тошноту, рвоту, анорексию, диарею и боль в животе, обычно нетяжелые.
Рекомендуется профилактическое или лечебное применение антиэметических средств. При совместном применении Элоксатина с 5-фторурацилом (в сочетании с фолиновой кислотой или без нее) частота и тяжесть диареи и мукозита значительно повышаются по сравнению с применением 5-фторурацила/фолиновой кислоты.
В единичных случаях развивался колит, включая диарею, вызванную Clostridium difficile.
Тяжелая диарея и/или рвота могут вызывать дегидратацию, гипокалиемию, метаболический ацидоз и повреждение почек, особенно при комбинации Элоксатина с 5-фторурацилом.
При лечении Элоксатином часто отмечают повышение активности печеночных ферментов 1-2-й степени. В рандомизированных исследованиях по сравнению комбинации 5-фторурацила и фолиновой кислоты с комбинацией 5-фторурацила, фолиновой кислоты и Элоксатина частота повышения уровня печеночных ферментов 3-4-й степени была сопоставима в обеих группах.
Нервная система
Нейротоксичность Элоксатина является дозолимитирующей и в основном проявляется развитием периферических сенсорных нейропатий, характеризующихся дизестезией и/или парестезией конечностей, сопровождающейся или не сопровождающейся судорогами, часто вызываемыми холодом. Эти симптомы отмечены у 85-95% больных, получающих лечение. Продолжительность этих симптомов, которые обычно регрессируют или исчезают между курсами лечения, увеличивается с увеличением числа курсов.
Появление боли и/или функциональных нарушений является показанием к коррекции дозы в зависимости от продолжительности симптомов или даже к отмене препарата (в зависимости от их продолжительности).
Функциональные нарушения (затруднение выполнения точных движений) являются возможным следствием сенсорного нарушения. Риск возникновения функциональных нарушений для кумулятивной дозы около 800 мг/м2 (то есть 10 курсов) составляет 10-20% или меньше. Обычно неврологические симптомы регрессируют после прекращения лечения.
В процессе лечения Элоксатином отмечали развитие острых нейросенсорных симптомов, которые обычно возникали на протяжении нескольких часов после введения препарата, часто — под влиянием холода. Они включали преходящую парестезию, дизестезию, гипестезию или острый синдром гортанно-глоточной дизестезии. Частота последнего составляет 1-2%. Этот синдром характеризуется субъективными ощущениями дисфагии и диспноэ без объективных клинических признаков респираторного дистресса (цианоз и гипоксия) или спазмом гортани, или бронхоспазмом (без стридорозного дыхания). Также возможны спазм жевательных мышц, дизестезия языка, дизартрия и ощущение сдавления в грудной клетке. Хотя в таких случаях применяли антигистаминные и бронхорасширяющие препараты, симптомы быстро исчезали даже без всякого вмешательства. Пролонгирование инфузии в последующих курсах лечения помогает снизить частоту проявления этого синдрома.
При лечении Элоксатином отмечались такие неврологические симптомы, как дизартрия, потеря глубокого сухожильного рефлекса и симптом Лермитта. В единичных случаях развивался неврит зрительного нерва .
Аллергические реакции
Бронхоспазм, ангионевротический отек, гипотензия и анафилактический шок редко наблюдались при монотерапии Элоксатином и часто — при его применении в комбинации с 5-фторурацилом и фолиновой кислотой.
Прочие
Клинически значимое ототоксическое действие отмечалось менее чем у 1% больных, получавших лечение Элоксатином; редко описаны случаи глухоты. Нарушение функции почек отмечено примерно у 3% больных, при этом 3-4-я степень таких нарушений — у 1% больных.
Очень часто наблюдались случаи лихорадки — как изолированная лихорадка иммунологического типа, так и лихорадка инфекционного генеза (с нейтропенией или без).
Отмечены единичные случаи иммуноаллергической гемолитической анемии и тромбоцитопении .
Редко сообщалось об острой интерстициальной пневмонии и легочном фиброзе.
Умеренно выраженную алопецию отмечали у 2% больных, получавших лечение Элоксатином в качестве монотерапии; комбинация Элоксатина с флуороурацилом не повышала частоту алопеции, наблюдавшейся при лечении только 5-фторурацилом.
Экстравазация может вызывать местные боль и воспаление, иногда тяжелые, и развитие осложнений, особенно при инфузии Элоксатина через периферическую вену.
Снижение остроты зрения после применения Элоксатина отмечено менее чем у 1% больных.

Особые указания по применению препарата Элоксатин

Элоксатин следует применять только в специализированных онкологических отделениях под контролем квалифицированного врача-онколога, имеющего опыт проведения химиотерапии.
Элоксатин не является нефротоксическим средством, однако в связи с ограниченностью информации относительно безопасности и переносимости препарата у больных с нарушениями функции почек средней степени тяжести применять препарат следует только после тщательного взвешивания соотношения польза/риск для больного. В таком случае функцию почек следует регулярно контролировать, а дозы препарата при необходимости корригировать.
Больных с аллергическими реакциями на другие соединения платины в анамнезе нужно наблюдать для выявления проявлений аллергии. В случае реакции на Элоксатин, подобной анафилактической, инфузию препарата нужно немедленно прекратить и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Повторное применение Элоксатина таким больным противопоказано.
В случае экстравазации препарата инфузию следует немедленно прекратить и назначить местное симптоматическое лечение.
Следует регулярно контролировать проявления неврологической токсичности Элоксатина, особенно если применяется в комбинации с препаратами, обладающими нейротоксичностью. Перед началом каждого введения, а затем периодически нужно проводить неврологическое обследование.
Больным, у которых в ходе инфузии или на протяжении нескольких часов после нее развивается острая гортанно-глоточная парестезия (см. ), следующие введения Элоксатина необходимо проводить через 6 ч.
В зависимости от продолжительности и тяжести неврологических симптомов (парестезия, дизестезия) рекомендации относительно коррекции дозы Элоксатина такие: если симптомы сохраняются более 7 дней и сопровождаются болью, следующая доза Элоксатина должна быть снижена с 85 до 65 мг/м2; если парестезия без функциональных нарушений сохраняется до следующего цикла, доза Элоксатина должна быть снижена с 85 до 65 мг/м2; если парестезия с функциональными нарушениями сохраняется до следующего цикла, Элоксатин необходимо отменить; если эти симптомы исчезают после отмены Элоксатина, можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.
Желудочно-кишечная токсичность Элоксатина, которая проявляется тошнотой и рвотой, требует применения антиэметических средств с профилактической и/или лечебной целью (см. ).
Тяжелый понос/рвота могут привести к обезвоживанию, паралитической непроходимости кишечника, обструкции кишечника, гипокалиемии, метаболическому ацидозу и нарушению функции почек, особенно при комбинированном применении Элоксатина с 5-фторурацилом.
В случае развития гематологических нарушений ( ≤1,5.109/л и/или количество тромбоцитов ≤50.109/л) не назначают следующий курс до нормализации лабораторных параметров. Анализ крови следует проводить до начала лечения и перед каждым следующим курсом.
Больного необходимо проинформировать о возможности развития диареи, рвоты, а также нейтропении после применения Элоксатина и 5-фторурацила, чтобы он мог немедленно обратиться к врачу.
Если Элоксатин комбинируют с 5-фторурацилом (с фолиновой кислотой или без нее), в связи с токсичностью 5-фторурацила обычно рекомендуется коррекция его дозы.
При диарее 4-й степени (по классификации ВОЗ), нейтропении 3-4-й степени (количество нейтрофильных гранулоцитов ≤1. 109/л) или тромбоцитопении 3-4-й степени (количество тромбоцитов ≤50. 109/л) доза Элоксатина должна быть снижена с 85 до 65мг/м2, в дополнение к снижению дозы 5-фторурацила.
При возникновении таких респираторных симптомов, как непродуктивный кашель, диспноэ, хрипы, легочные инфильтраты на рентгенограмме, необходимо прекратить лечение Элоксатином до исключения интерстициального пневмонита с использованием дополнительных обследований (см. ).
Работа с препаратом и приготовление р-ра Элоксатина медицинским персоналом требует соблюдения необходимых мер предосторожности, обычных при использовании потенциально токсических веществ. Приготовление инъекционных р-ров цитотоксических препаратов должен проводить только специально обученный персонал, знакомый с используемым веществом, в условиях, которые гарантируют его защиту и защиту окружающей среды. Приготовление р-ров следует проводить в специально отведенном для этой цели помещении. В этом помещении запрещается курить, пить или есть. Персонал должен использовать защитную одежду, включая халат с длинными рукавами, защитную маску, шапочку, а также защитные очки, стерильные одноразовые перчатки, защитные покрытия для рабочей поверхности, контейнеры и пакеты для сбора отходов. Испражнения и рвотные массы больных следует обрабатывать с осторожностью. Не допускать к работе с препаратом беременных. Загрязненные отходы собирают в помеченные соответствующим образом жесткие контейнеры и уничтожают путем сжигания. При попадании концентрата Элоксатина, его р-ра или р-ра для вливания на кожу или слизистую оболочку его следует немедленно и тщательно смыть водой.
В настоящее время нет данных о безопасности применения Элоксатина в период беременности. На основании экспериментальных данных Элоксатин в рекомендуемой терапевтической дозе, вероятно, может вызывать гибель или нарушение развития плода, следовательно, применение Элоксатина в период беременности не рекомендуется. Назначение препарата возможно только после подробного информирования пациентки о риске для плода и при получении ее согласия. Не изучалось проникновение препарата в грудное молоко. В период лечения Элоксатином кормление грудью противопоказано.

Взаимодействия препарата Элоксатин

У больных, получавших однократную дозу 85 мг/м2 Э локсатина непосредственно до применения 5-фторурацила, не наблюдалось изменения фармакологических эффектов 5-фторурацила.
При связывании Элоксатина с белками in vitro не наблюдалось существенного замещения следующими препаратами: эритромицин, салицилаты, гранисетрон, паклитаксел, вальпроат натрия.

Передозировка препарата Элоксатин, симптомы и лечение

Специфического антидота нет. При передозировке можно ожидать усиления выраженности побочных эффектов. Следует осуществлять гематологический контроль одновременно с симптоматическим лечением других проявлений интоксикации.

Условия хранения препарата Элоксатин

В оригинальной упаковке при температуре до 30 °С. Растворенный препарат в оригинальном флаконе следует хранить не более 24 ч при температуре 2-8 °С.

Список аптек, где можно купить Элоксатин:

• Санкт-Петербург

Оксалиплатин является противоопухолевым препаратом, относящимся к новому классу производных платины, в котором атом платины образует комплекс с оксалатом и 1,2-диаминоциклогексаном (DACH). Оксалиплатин является единственным энантиомером, цис-[оксалато(транс-1-1-1,2- DАСН)-платиной].

Оксалиплатин проявляет широкий спектр как цитотоксичности in vitro, так и противоопухолевой активности in vivo в различных моделях опухолей, включая колоректальный рак человека. Он также проявляет активность in vitro и in vivo на различных, устойчивых к цисплатину культурах клеток. В комбинации с 5- фторурацилом наблюдалось синергическое цитотоксическое действие in vitro и in vivo.

Изучение механизма действия оксалиплатина, даже если он еще не полностью понят, подтверждает гипотезу о том, что биотрансформированные, гидратированные производные оксалиплатина взаимодействуют с ДНК путем образования меж- и внутри-тяжевых мостиков и подавляют синтез ДНК, что ведет к цитотоксичности и противоопухолевому эффекту.

В рамках трех клин ических исследований была продемонстрирована эффективность оксалиплатина (85 мг/м 2 каждые 2 недели) в комбинации 5-фторурацилом и фолиновой кислотой у больных с метастазирующим колоректальным раком

в рамках исследования EFC2962 было проведено сравнительное исследование (III Фаза) терапии первого выбора, в котором пациенты были рандомизированы на две терапевтические группы - только 5-фторурацил/фолиновая кислота (LV5FU2) и комбинация 5-фторурацил/фолиновая кислота/оксалиплатин (FOLFOX4).

В рамках исследования EFC4584 было проведено сравнительное исследование (III Фаза) с участием больных, ранее получавших противоопухолевое лечение комбинацией иринотекана (СРТ-11) и 5-фторурацила/фолиновой кислоты и невосприимчивых к нему, в котором они были рандомизированы на три терапевтические группы: только 5-фторурацил/фолиновая кислота (LV5FU2),

только оксалоплатин и комбинация 5-фторурацил/фолиновая кислота/оксалиплатин (FOLFOX4)

В рамках исследования EFC2964 было проведено исследование (II Фаза) без контрольной группы с участием больных, ранее получавших противоопухолевое лечение только 5-фторурацилом/фолиновой кислотой и невосприимчивых к нему, в котором они получали лечение комбинацией 5-фторурацил/фолиновая кислота/оксалиплатин (FOLFOX4).

Два рандомизированных исследования (EFC2962 - с участием больных, получавших терапию первого выбора, EFC4584 с участием больных, ранее леченных противоопухолевыми препаратами) продемонстрировали достоверно более высокую степень ответа на терапию и более длинный период выживания без прогрессирования заболевания (PFS)/ время до начала прогрессирования заболевания (ТТР) при сравнении с результатами лечения только 5-фторурацилом/фолиновой кислотой.

Среди больных, ранее получавших противоопухолевые препараты (EFC4584), у которых были симптомы заболевания в начале испытания, достоверная положительная динамика симптомов, связанных с основным заболеванием, наблюдалась у большего числа пациентов в группе, получавшей оксалиплатин с 5-FU/ фолиновой кислотой, чем в группе, получавшей лечение только 5-FU/ фолиновой кислотой (27,7% по сравнению с 14,6% р=0,0033).

У больных, ранее не получавших противоопухолевые препараты, не было достоверного различия между двумя терапевтическими группами относительно качества жизни. Однако

количество баллов по оценочной шкале качества жизни, в основном, было выше в контрольной группе по показателям общего состояния здоровья и болей, а в группе оксалиплатина - ниже по показателям тошноты/рвоты.

В схеме адъювантного применения препарата в сравнительном испытании третьей фазы MOSAIC (EFC3313) было рандомизовано 2246 больных (899 на стадии II / В2 по Дьюку и 1347 на стадии III (С по Дьюку) после полной резекции первичной опухоли рака толстой кишки для получения только 5-FU/ фолиновой кислоты (LV5FU2, N=1123; В2/С = 448/675) или комбинации оксалиплатина и 5-FU/ фолиновой кислоты (FOLFOX4, N=1123; В2/С = 451/672).

Общее выживание (анализ ITT)

К моменту проведения анализа трехлетнего выживания без прогрессирования болезни, что являлось первичным критерием в испытании MOSAIC, 85,1% больных были живы в группе FOLFOX4, тогда как в группе LV5FU2 этот процент составлял лишь 83,8%. Переведя эти цифры в общее снижение риска смертности, получаем 10% в пользу FOLFOX4, что не достигает порога статистической достоверности (отношение рисков = 0,90). Цифры составляли 92,2% по сравнению с 92,4% в подгруппе больных на стадии II (В2 по Дьюку) (отношение рисков = 1,01) и 80,4% по сравнению с 78,1% на стадии III (С по Дьюку)

(отношение рисков = 0,87) в группах FOLFOX4 и LV5FU2 соответственно.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства различных активных метаболитов не установлены. Фармакокинетика ультрафильтрованной платины, то есть всех форм неконъюгированной активной и неактивной платины в плазме после 2-часового введения препарата в дозе 130 мг/м 2 , каждые три недели в течение 1-5 курсов, а также в дозе 85 мг/м 2 , каждые две недели в течение 1-3 курсов.

В конце 2-часового введения 15% введенной платины находится в системном кровообращении, а остальные 85% быстро распределяются по тканям или выводятся с мочой. Необратимое связывание с эритроцитами и плазмой приводит к полупериодам существования в этих средах, близким к естественному обороту эритроцитов и альбумина сыворотки. Не наблюдается значительной кумуляции препарата в ультрафильтрованной плазме ни при схеме 85 мг/м 2 каждые две недели, ни при схеме 130 мг/м 2 каждые три недели, а состояние равновесия достигается в ней уже при первом цикле; меж- и внутри- пациентные различия в общем, низки.

Биотрансформация in vitro является результатом неферментной деградации, и не наблюдается опосредованного цитохромом Р450 метаболизма диаминоциклогексанового (DACH) кольца.

В организме человека оксалиплатин подвергается экстенсивной биотрансформации и исходный препарат не выявляется в ультрафильтрате плазмы к концу двухчасового вливания. Некоторые цитотоксические метаболиты, такие как монохлоро-, дихлоро и двухводная- DACH - платина, были идентифицированы в системном кровообращении, вместе с рядом неактивных конъюгатов в более поздние моменты.

Платина выводится в первую очередь с мочой, в основном в течение первых 48 часов после введения.

К пятому дню около 54% всей дозы обнаруживается в моче и менее 3% - в кале.

Было проведено исследование влияния почечной недостаточности на системную экспозицию оксалиплатина у пациентов с разной степенью нарушения почечной функции. Оксалиплатин использовался в дозе 85 мг/м 2 в контрольной группе с нормальной функцией почек (КлКр > 80 мл/мин, п = 12) и у пациентов с легкой (КлКр = 50- 80 мл/мин, п = 13) и умеренной (КлКр = 30 - 49 мл/мин, п = 11) недостаточностью, а также в дозе 65 мг/м 2 у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КлКр < 30 мл/мин, п = 5).

Медиана экспозиции препарата составляла V, 4, 6 и 3 цикла соответственно, ФК данные в 1 цикле были получены у 11, 13, 10 и 4 пациентов соответственно. В (небольшой) группе пациентов с тяжелой почечной недостаточностью в ультрафильтрате плазмы (УФП) наблюдалось повышение AUC платины и отношения AUC/доза, а также снижение общего и почечного клиренса и объема распределения в состоянии равновесной концентрации (Vss) при увеличении степени тяжести почечной дисфункции: точечные оценки (90 % ДИ) расчетных средних соотношений в сравнении с пациентами с нормальной почечной функцией для отношения AUC/доза составляли 1,36 (1,08, 1,71), 2,34 (1,82, 3,01) и 4,81 (3,49, 6,64) соответственно для пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью.

Выведение оксалиплатина в значительной степени коррелировало с клиренсом креатинина. Общий УФП клиренс платины составлял 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) и 0,21 (0,15, 0,29), a Vss - 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91) и 0,27 (0,20, 0,36) для пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью соответственно. Общий УФП клиренс платины в группах легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточности по сравнению с группой с нормальной почечной функцией был снижен соответственно на 26 %, 57 % и 79 %.

Почечный клиренс платины из УФП в группах легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточности по сравнению с группой с нормальной почечной функцией снижался соответственно на 30 %, 65 % и 84 %. Отмечалось удлинение периода полувыведения платины из УФП в бета-фазе при повышении степени тяжести нарушения почечной функции, главным образом в группе тяжелой почечной недостаточности. Несмотря на небольшое количество пациентов в группе с тяжелым нарушением функции почек, эти данные весьма актуальны для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и их следует принимать во внимание при назначении оксалиплатина пациентам с нарушением почечной функции (см. разделы Дозировка и способ применения, Противопоказания и Специальные предупреждения и предосторожности применения).

Преклинические данные по безопасности

Целевыми органами, определенными у видов, используемых для доклинических испытаний (мыши, крысы, собаки и/или обезьяны), в экспериментах по введению однократной и повторных доз, являются: костный мозг, желудочно-кишечная система, почки, яички, нервная система и сердце. Токсичность в отношении целевых органов у животных, за исключением кардиотоксичности, была аналогична той, что наблюдалась с другими соединениями платины и прочими цитотоксическими препаратами, взаимодействующими с ДНК и используемыми для лечения рака у человека.

Действие на сердце, проявляющееся в электрофизиологических аномалиях с летальной фибрилляцией желудочков, наблюдалось только у собак. Кардиотоксичность считают специфической для этого вида животных, не только потому, что она была отмечена только у собак, но также и потому, что дозы, летальные для собак (150 мг/м 2), хорошо переносятся человеком. Преклинические исследования, проведенные на сенсорных нейронах крыс, указывают на то, что острые нейросенсорные симптомы, вызываемые оксалиплатином, могут быть связаны с воздействием на натриевые каналы, зависящие от напряжения.

Показано, что оксалиплатин является мутагенным и кластогенным в тест-системах млекопитающих и проявляет эмбриотоксичность у крыс. Вероятно, оксалиплатин канцерогенен, однако эксперименты по канцерогенезу не проводились.

Показания к применению

Оксалиплатин, в комбинации с 5-фторурацилом и фолиновой кислотой, показан для:

адъювантного лечения колоректального рака на III стадии (С по Дьюку) после полной

резекции первичной опухоли

лечения метастазирующего колоректального рака.

Противопоказания

Оксалиплатин противопоказан:

Пациентам с известной аллергией к оксалиплатину в анамнезе,

При грудном вскармливании,

при миелосупрессии (число нейтрофилов <2х10 9 /л и/или число тромбоцитов <100х10 9 /л) до начала первого курса лечения,

При периферической сенсорной нейропатии с функциональными нарушениями до начала первого курса лечения.

При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин).

Беременность и период лактации

При использовании у беременных смотри раздел «Беременность и лактация».

Влняние на репродуктивную функцию

В доклинических исследованиях у оксалиплатина наблюдались генотоксические эффекты. Мужчинам, получающим лечение оксалиплатином, не рекомендуется заводить детей во время лечения и в течение 6 месяцев после его окончания. Также перед началом лечения рекомендуется провести консервацию спермы, поскольку оксалиплатин может приводить к необратимым эффектам на репродуктивную функцию.

Женщинам во время лечения оксалиплатином следует избегать беременности и использовать эффективные методы контрацепции (см. Беременность и лактация).

В настоящее время нет доступной информации о безопасности применения оксалиплатина у беременных женщин. На основании доклинических данных, оксалиплатин, вероятно, летален и/или тератогенен для человеческого плода в рекомендованной терапевтической дозе. Соответственно, оксалиплатин не рекомендуется использовать во время беременности и у женщин детородного возраста, не использующих средства контрацепции. Возможность применения может взвешиваться только после особого информирования больной о риске для плода и с ее согласия.

Во время лечения, а также в течение последующих 4 месяцев для женщин и 6 месяцев для мужчин необходимо использовать надлежащие средства контрацепции.

Не изучалось проникновение препарата в грудное молоко. Кормление грудью противопоказано во время лечения оксалиплатином.

Оксалиплатин может оказывать антифертильный эффект (см. Специальные предупреждения и предосторожности применения).

Способ применения и дозы

Дозировка

ТОЛЬКО ДЛЯ ВЗРОСЛЫХ

Рекомендованная доза оксалиплатина при адъювантном лечении составляет 85 мг/м внутривенно, повторяемая каждые две недели в течение 12 циклов (6 месяцев). Рекомендованная доза оксалиплатина при лечении метастазирующего колоректального рака составляет 85 мг/м 2 внутривенно, повторяемая каждые две недели.

Дозировка должна устанавливаться в соответствии с переносимостью (см. Специальные предупреждения и предосторожности применения).

Оксалиплатин следует всегда применять перед фторопиримидинами.

Оксалиплатин обычно применяется в виде 2-6 часовых внутривенных инфузий в 250-500 мл 5 % раствора глюкозы, таким образом, чтобы концентрация была в диапазоне 0,2-0,70 мг/мл; 0,70 мг/мл является максимальной концентрацией в клинической практике для дозы оксалиплатина 85 мг/м 2 .

Чаще всего оксалиплатин применяют в комбинации с 5-фторурацилом в непрерывной инфузии. Для повторяемого каждые две недели лечения применяли режим дозировки, состоящий из болюса 5-фторурацила и непрерывной инфузии.

Особые группы больных:

Больные с нарушенной функцией почек:

Оксалиплатин не должен применятся у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (см. Противопоказания и Фармакокинетика).

У пациентов с умеренным нарушением функции почек лечение следует начинать с рекомендованной дозы оксалиплатина 85 мг/м 2 (см. Специальные предупреждения и предосторожности применения и Фармакокинетика). Для больных со слабым нарушением деятельности почек нет необходимости в коррекции дозы.

Больные с нарушенной функцией печени:

В исследовании I фазы, включавшем пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, частота и тяжесть желчно-печеночных нарушений, по-видимому, была связана с прогрессированием заболевания и ухудшением исходной дисфункции печени. В ходе клинической разработки не проводили изменений дозировки у больных с нарушениями функции печени.

Пожилые больные:

Не было обнаружено усиления токсичности оксалиплатина при применении его как средства монотерапии или в комбинации с 5-фторурацилом у больных старше 65 лет. Следовательно, коррекции дозировки у пожилых не требуется.

Педиатрические больные:

Значимые показания к применению оксалиплатина у детей отсутствуют. Эффективность оксалиплатина как монопрепарата у педиатрических пациентов с солидными опухолями не была установлена (см. Фармакодинамика)

Метод применения

Оксалиплатин применяется в виде внутривенной инфузии.

Применение оксалиплатина не требует гипергидрации.

Оксалиплатин, разбавленный 250-500 мл 5% раствора глюкозы для получения концентрации не ниже 0,2 мг/мл, следует вводить или в периферическую вену или в центральную венозную систему вливания в течение 2-6 часов, и всегда до 5-фторурацила

В случае транссудации, введение оксалиплатина следует немедленно прекратить.

Обращение с препаратом:

Оксалиплатин следует разбавлять пере л применением. Для разбавления концентрата должны применяться только 5 % раствор люкозы (см. Метод применения, инструкции по обращению).

Побочное действие

Наиболее частыми побочными эффектами оксалиплатина при применении его в комбинации с 5-фторурацилом/фолиновой кислотой были желудочно-кишечные (диарея, тошнота, рвота и мукозит), гематологические (нейтропения, тромбоцитопения) и неврологические (острая и кумулятивная периферическая сенсорная нейропатия). В общем, эти побочные явления были более частыми и более тяжелыми при применении комбинации оксалиплатина с 5- фторурацилом/фолиновой кислотой, чем при применении только 5-фторурацила/фолиновой кислоты.

Частота, указанная в таблице ниже, взята из клинических испытаний при схемах лечения метастазирующего рака и адъювантного лечения после резекции первичной опухоли (включавших 416 и 1108 больных соответственно в группах комбинации оксалиплатина с 5- фторурацилом/фолиновой кислотой), а также из постмаркетингового опыта.

Частота побочных реакций, указанных в таблице ниже, определялась с помощью следующих критериев: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (< 1/10000), включая отдельные сообщения.

Очень часто аллергии/аллергические реакции возникали преимущественно при проведении инфузии и иногда имели летальный исход. К частым аллергическим реакциям относятся кожные высыпания, в частности, крапивница, конъюктивит и ринит. К частым анафилактическим реакциям или анафилактоидным реакциям относятся бронхоспазм, ангионевротический отек, гипотензия, ощущение боли в груди и анафилактический шок.

Очень часто наблюдается повышение температуры тела, озноб (дрожание), как инфекционного происхождения (с появлением фебрильной нейтропении или без), так и, возможно, иммунологического происхождения.

Имеются сообщения о реакции в месте инъекции, включая боль в месте инъекции, покраснение, отек и тромбоз. Транссудация может приводить к местным болям и воспалению, которые могут иметь высокую степень тяжести и приводить к осложнениям, включая некроз, особенно при инфузии оксалиплатина в периферическую вену (см. Специальные предупреждения и предосторожности применения).

Нарушения со стороны нервной системы

Дозовые ограничения обусловлены неврологической токсичностью оксалиплатина. Неврологические нарушения проявляются периферической сенсорной нейропатией, характеризующейся дизестезией и/или парестезией конечностей с судорогами или без них, которые часто провоцируются холодом. Эти симптомы встречаются у до 95% больных, получающих лечение. Продолжительность симптомов, обычно регрессирующих между курсами лечения, увеличивается с числом курсов.

Появление боли или функциональных нарушений требует корректировки дозы или даже отмены препарата, в зависимости от продолжительности симптомов (см. Специальные предупреждения и предосторожности применения).

Функциональные нарушения, которые представляют собой трудности в выполнении точных движений, являются возможными последствиями сенсорного повреждения. Риск функциональных нарушений для кумулированной дозы около 850 мг/м 2 (10 курсов) составляет около 10%, достигая 20% в случае кумулированной дозы 1020 мг/м 2 (12 курсов).

В большинстве случаев неврологические симптомы улучшаются или совсем проходят после прекращения лечения. При адъювантном лечении рака толстой кишки спустя 6 месяцев после окончания лечения у 87% больных не было симптомов или они были слабы. По результатам 3-хгодичного наблюдения примерно у 3% больных наблюдались или устойчивые локализованные парестезии умеренной интенсивности (2,3%) или парестезии, влияющие на функциональную активность (0,5%).

В ходе лечения оксалиплатином отмечали острые нейросенсорные симптомы (см. Преклинические данные по безопасности). Обычно они начинаются в течение нескольких часов после введения препарата и часто происходят под воздействием холода. Обычно наблюдаются транзиторная парестезия, дизестезия и гипестезия. Острый синдром фаринголарингеальной дизестезии встречается у 1-2% пациентов и характеризуется субъективными ощущениями дисфагии или одышки/чувства удушья, без объективных признаков респираторного дистресса (без цианоз или гипоксии), или ларингоспазма или бронхоспазма (без стридора или одышки). Хотя антигистаминные препараты и бронхолитики обычно вводились в таких случаях, симптомы быстро претерпевали обратное развитие даже при отсутствии лечения. Наблюдали также спазм челюсти, дизестезию языка, дизартрию и ощущение давления в грудной клетке. Хотя в таких случаях применяли антигистамины и бронходилаторы, симптомы обычно быстро обратимы и в отсутствие вмешательства. Удлинение времени вливания в последующих циклах помогает уменьшить частоту этого синдрома (см. «Специальные предупреждения и предосторожности применения»). В редких случаях отмечались другие симптомы, которые включали спазм челюсти / мышечные спазмы / непроизвольные сокращения мышц / мышечные судороги / миоклонические судороги / нарушение координации / нарушение походки / атаксию / нарушения равновесия / чувство стеснения в груди и горле / дискомфорт / боль. Кроме того, могут отмечаться дисфункции черепного нерва, которые могут быть следствием указанных выше явлений или развиваться самостоятельно, в частности, опущение века, диплопия, афония / дисфония / хрипота, иногда описываемая как паралич голосовых связок.

аномальные ощущения на языке или дизартрия, иногда описываемая как афазия, тригеминальная невралгия / лицевая боль / глазная боль, снижение остроты зрения, нарушения полей зрения.

Другие неврологические симптомы, такие как дизартрия, потеря глубоких сухожильных рефлексов и симптом Лермитта часто регистрировались в связи с лечением оксалиплатином. Описано несколько случаев оптического неврита.

Реакции из пострегистрационного опыта применения с неизвестной частотой Судороги

Тяжелый понос и/или рвота может приводить к обезвоживанию, паралитической непроходимости кишечника, закупорке кишечника, гипокалиемии, метаболическому ацидозу и нарушению функции почек, особенно при комбинировании оксалиплатина с 5-FU (см. Специальные предупреждения и предосторожности применения).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень редкие (<1/10,000):

Синусоидальный окклюзионный синдром печени, известный также как вено­окклюзионная болезнь печени, или патологические проявления, связанные с этим заболеванием печени, включая пелиозный гепатит, узелковую регенеративную гиперплазию, перисинусоидальный фиброз. Клинические проявления могут включать портальную гипертензию и/или повышение уровня трансаминаз.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Очень редкие (<1/10,000):

Острый некроз трубочек, острый интерстициальный нефрит и острая почечная недостаточность.

Передозировка

Антидот оксалиплатина неизвестен. В случае передозировки можно ожидать усиления побочных эффектов. Следует проводить контроль гематологических показателей и симптоматическое лечение.

Несовместимости

Данный препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением указанных в разделе «Инструкция по обращению/применению.

НЕ СМЕШИВАТЬ со щелочными препаратами или растворами, в частности 5- фторурацилом, препаратами фолиновой кислоты, содержащими трометамол в качестве наполнителя, и другими лекарственными средствами с солями трометамола. Щелочные препараты или растворы негативно влияют на стабильность оксалиплатина.

НЕ РАЗВОДИТЬ оксалиплатин физиологическим раствором или другими растворами, содержащими ионы хлора (в том числе хлоридом кальция, калия и натрия).

НЕ СМЕШИВАТЬ с другими препаратами в одном флаконе или системе вливания (см. Инструкции по одновременному применению с фолиновой кислотой).

НЕ ИСПОЛЬЗОВАТЬ оборудование для внутривенного вливания, содержащее алюминий.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

У больных, получавших однократную дозу 85 мг/м 2 оксалиплатина непосредственно перед применением 5-FU, не наблюдали изменений в уровне экспозиции 5-FU.

Не наблюдалось существенного изменения связывания оксалиплатина с белками in vitro при применении со следующими соединениями: эритромицин, салицилаты, гранисетрон, паклитаксел, вальпроат натрия.

Особенности применения

Нарушение функиии почек

Следует проводить тщательный мониторинг пациентов с легким или средней тяжести нарушением функции почек на случай возникновения побочных реакций, а так же регулировать дозу в соответствии со степенью токсичности (см. Фармакокинетика).

Реакиии гиперчувствительности

Пациентов с аллергическими реакциями на другие соединения платины в анамнезе следует строго контролировать на наличие аллергических симптомов. В случае реакции, подобной анафилактической, вливание следует немедленно прервать и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Новые попытки применения оксалиплатина у таких пациентов противопоказаны.

В случае транссудации вливание следует немедленно прекратить и начать обычное местное симптоматическое лечение.

Неврологические симптомы

Неврологическая токсичность оксалиплатина должна строго контролироваться, особенно, если препарат комбинируется с препаратами, обладающими неврологической токсичностью. Перед началом каждого введения, а затем периодически следует проводить неврологическое обследование.

Больным, у которых в ходе вливания или в течение нескольких часов после двухчасового вливания развивается острая гортанно-глоточная дизестезия (см. Побочные действия), следующее вливание оксалиплатина следует проводить в течение шести часов.

Если симптомы продолжаются более, чем семь дней и болезненны, последующая доза оксалиплатина должна быть снижена с 85 до 65 мг/м 2 (метастатическая схема) или 75 мг/м 2 (схема адъювантного лечения).

Если парестезия без функциональных нарушений сохраняется до следующего цикла, последующая доза оксалиплатина должна быть снижена с 85 до 65 мг/м 2 (метастатическая схема) или 75 мг/м (схема адъювантного лечения).

Если парестезия с функциональными нарушениями сохраняется до следующего цикла, оксалиплатин должен быть отменен.

Если эти симптомы улучшаются после отмены оксалиплатина, можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.

Больных следует проинформировать о возможности устойчивых симптомов периферической сенсорной нейропатии после окончания курса лечения. Локализованные умеренные парестезии, которые могут препятствовать функциональной активности, могут присутствовать до 3 лет после окончания лечения по схеме адъювантного применения препарата.

Синдром поздней обратимой лейкоэниефалопатии (СПОЛ)

У пациентов, получавших оксалиплатин в сочетании с химиотерапией, регистрировались случаи синдрома поздней обратимой лейкоэнцефалопатии. СПОЛ - это редкое обратимое быстро прогрессирующее неврологическое состояние, которое может сопровождаться припадками, гипертензией, головной болью, спутанностью сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими нарушениями (см. Побочные действия). Диагноз СПОЛ ставится на основании визуализации мозга, предпочтительно МРТ (магнитно-резонансная томография).

Тошнота, рвота, диарея, дегидратация и гематологические изменения Желудочно-кишечная

токсичность оксалиплатина, которая проявляется как тошнота и рвота, предопределяет применение антиэметиков, как профилактической и/или лечебной меры (см. Побочные действия).

Тяжелый понос и/или рвота может приводить к обезвоживанию, паралитической непроходимости кишечника, закупорке кишечника, гипокалиемии, метаболическому ацидозу и нарушению функции почек, особенно при комбинировании оксалиплатина с 5- фторурацилом.

В случае гематологических нарушений (число нейтрофилов <1,5х10 9 /л и/или число тромбоцитов <50x10 9 /л) задерживают назначение следующего курса до возвращения гематологических показателей к приемлемым значениям. Анализ крови с дифференциальным определением лейкоцитов должен проводиться до начала лечения и перед каждым следующим курсом.

Больных следует корректно проинформировать о возможности поноса/рвоты, мукозита/стоматита, а также нейтропении, после применения оксалиплатина и 5- фторурацила, таким образом, чтобы они могли срочно обратиться к лечащему врачу за необходимым лечением.

Если наблюдается мукозит/стоматит, сопровождающийся или не сопровождающийся нейтропенией, то следует задержать назначение следующего курса до восстановления после мукозита/стоматита, по крайней мере, до 1 степени и/или увеличения числа нейтрофилов до значений, превышающих 1,5х10 9 /л.

Если оксалиплатин комбинируется с 5-фторурацилом (с фолиновой кислотой или без нее), в связи с токсичностью 5-фторурацила обычно рекомендуется корректировка его дозы.

При поносе 4 степени (ВОЗ), нейтропении 3-4 степени (нейтрофилов <1х10 9 /л) или тромбоцитопении 3-4 степени (число тромбоцитов <50x10 9 /л) доза оксалиплатина должна быть снижена с 85 до 65 мг/м 2 (метастатическая схема) или 75 мг/м 2 (схема адъювантного лечения), в дополнение к снижению дозы 5-фторурацила.

Легочные нарушения

В случае необъяснимых респираторных симптомов, таких как сухой кашель, диспноэ, влажные хрипы или легочный инфильтрат, подтвержденный радиологическими методами диагностики, прием оксалиплатина должен быть прекращен до выяснения причин легочных нарушений и исключения вероятности интерстициального заболевания легких (см. Побочные действия).

Печеночные нарушения н

В случае аномальных результатов тестов печеночной функции ил и портальной гипертензии, не связанных с метастазами в печени, следует рассмотреть вероятность очень редких лекарственных сосудистых нарушений печени.

НЕ ПРИМЕНЯТЬ инъекционные материалы, содержащие алюминий.

НЕ ПРИМЕНЯТЬ неразбавленным.

НЕ РАЗБАВЛЯТЬ растворами, содержащими хлориды.

НЕ СМЕШИВАТЬ и НЕ ПРИМЕНЯТЬ одновременно с любыми другими препаратами в одной системе вливания или в одну и ту же инфузионную линию.

НЕ СМЕШИВАТЬ со щелочными препаратами и растворами, в частности 5- фторурацилом, препаратами фолиниевой кислоты, содержащими трометамол в качестве наполнителя и другими препаратами с солями трометамола. Щелочные препараты или растворы негативно влияют на стабильность оксалиплатина. Оксалиплатин может применяться одновременно с фолиновой кислотой с помощью Y-образной системы вливания, с развилкой непосредственно перед местом введения, так как препараты нельзя смешивать в одном флаконе.

Эти два препарата не должны быть объединены в одном инфузионном пакете. Фолиновая кислота не должна содержать трометамол в качестве наполнителя и должна быть разбавлена только с помощью изотонического 5% раствора глюкозы. Запрещается разводить фолиновую кислоту щелочными растворами или растворами хлорида натрия или другими хлорсодержащими растворами.

После введения оксалиплатина систему следует промыть.

Концентрат для приготовление раствора для внутривенного введения

Разведение перед внутривенным введением

Отбирают необходимое количество концентрата из флакона и разбавляют 5% раствором глюкозы до 250 - 500 мл для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл. Вводят во внутривенной инфузии.

Перед использованием проводят визуальный контроль. Использовать только

прозрачный раствор без частиц.

Препарат для однократного применения. Неиспользованный раствор должен быть уничтожен.

НИКОГДА не используйте раствор хлорида натрия для растворения или разведения препарата.

Вливание

Применение оксалиплатина не требует предварительной гидратации.

Оксалиплатин, разведенный в 250-500 мл 5% раствора глюкозы, для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл, должен быть влит или в периферическую вену или в центральную венозную систему в течение 2-6 часов. Если оксалиплатин применяется в комбинации с 5-фторурацилом, вливание оксалиплатина должно предшествовать введению 5-фторурацила. После введения оксалиплатина промыть линию, а затем ввести 5-фторурацил.

Меры предосторожности

Исследования по оценке влияния оксалиплатина на способность управлять автотранспортом и механизмами не проводились. Тем не менее, лечение оксалиплатином может приводить к повышению риска головокружения, тошноты и рвоты и других неврологических симптомов, которые влияют на скорость реакции и чувство равновесия, а потому способно оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и использовать механизмы.

Нарушение зрения, в частности, временная потеря зрения (обратимая после отмены терапии) может повлиять на способность пациента управлять автомобилем и другими механизмами. Поэтому пациенты должны быть предупреждены о потенциальном влиянии этих побочных реакций на способность к вождению или управлению механизмами.

Форма выпуска

По 10 мл концентрата во флаконе из прозрачного стекла, тип I с номинальным объемом 15 мл, укупоренным пробкой диаметром 20 мм из темно-серого бромбутилового эластомера с алюминиевой обкаткой диаметром 20 мм типа flip- off® зеленого цвета. Флакон помещен в ячейковую упаковку, запаянную пленкой из ПЭВД. Ячейковая упаковка помещена в картонную коробку вместе с инструкцией по медицинскому применению препарата.

По 20 мл концентрата во флаконе из прозрачного стекла, тип I с номинальным объемом 20 мл, укупоренным пробкой диаметром 20 мм из темно-серого бромбутилового эластомера с алюминиевой обкаткой диаметром 20 мм типа flip- off® синего цвета. Флакон помещен в ячейковую упаковку, запаянную пленкой из ПЭВД. Ячейковая упаковка помещена в картонную коробку вместе с инструкцией по медицинскому применению препарата.

Условия хранения

Список Б.

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать!

Срок годности

Не использовать после истечения срока годности!

Физико-химическая стабильность раствора для вливания, разбавленного 5%-ным раствором глюкозы, сохраняется в течение 48 часов при температуре 2-8°С или 24 часа при температуре 25°С.

С микробиологической точки зрения, раствор должен быть использован немедленно. Если раствор не был использован немедленно, условия и срок хранения до применения находятся под ответственностью применяющего его сотрудника, но срок хранения не должен превышать 24 часа при температуре 2-8°С, если разбавление происходило не при асептических, контролированных и валидированных условиях.

Инструкция по медицинскому применению препарата

Описание фармакологического действия

Показания к применению

Адъювантная терапия рака толстой кишки III стадии (С по Дьюку) после радикальной резекции первичной опухоли в комбинации с 5-фторурацилом/фолиниевой кислотой;

Диссеминированный колоректальный рак в виде монотерапии или комбинированной терапии с 5-фторурацилом/фолиниевой кислотой;

Рак яичников (в качестве 2-й линии терапии).

Форма выпуска

концентрат для приготовления раствора для инфузий 5 мг/мл; флакон (флакончик) стеклянный 10 мл, упаковка контурная ячейковая 1, пачка картонная 1;
концентрат для приготовления раствора для инфузий 5 мг/мл; флакон (флакончик) стеклянный 20 мл, упаковка контурная ячейковая 1, пачка картонная 1;
концентрат для приготовления раствора для инфузий 5 мг/мл; флакон (флакончик) стеклянный 40 мл, упаковка контурная ячейковая 1, пачка картонная 1;
Состав
Концентрат для приготовления раствора для инфузий 1 фл.
оксалиплатин 50 мг,100 мг,200 мг
вспомогательные вещества: вода для инъекций
во флаконах стеклянных по 10, 20 или 40 мл (концентрация 5 мг/мл); в упаковках контурных ячейковых 1 флакон; в пачке картонной 1 упаковка.

Фармакодинамика

Противоопухолевый препарат, производное платины, в молекулярной структуре которого атом платины образует комплекс с оксалатом и 1,2-диаминоциклогексаном. Элоксатин® обладает широким спектром цитотоксического действия, а также проявляет активность in vitro и in vivo на различных моделях опухолей, устойчивых к цисплатину.

Изучение механизма действия оксалиплатина подтверждает гипотезу о том, что биотрансформированные водные производные оксалиплатина взаимодействуя с ДНК путем образования меж- и внутритяжевых мостиков подавляют синтез ДНК, этим обусловлена цитотоксичность препарата и противоопухолевый эффект.

В комбинации с 5-фторурацилом наблюдается синергизм цитотоксического действия.

Фармакокинетика

Распределение и метаболизм

In vivo оксалиплатин активно биотрансформируется и не выявляется в плазме уже к концу 2-часового введения в дозе 85 мг/м2, при этом 15% введенной дозы находится в крови, а остальные 85% быстро распределяются по тканям (или выводятся с мочой). Платина связывается с альбумином плазмы.

Выведение

Выводится с мочой в течение первых 48 ч. К пятому дню около 54% всей дозы обнаруживается в моче и менее 3% - в кале.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Значительное снижение клиренса с 17.55±2.18 л/ч до 9.95±1.91 л/ч наблюдалось при почечной недостаточности вместе со статистически значимым уменьшением Vd с 330±40.9 до 241±36.1 л. Влияние тяжелой почечной недостаточности на клиренс платины не изучено.

Использование во время беременности

Элоксатин® противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины и мужчины детородного возраста на фоне применения препарата должны использовать надежные методы контрацепции.

Использование при нарушением функции почек

Данных по применению препарата у больных с тяжелой степенью нарушения функции почек нет. Препарат противопоказан при выраженных нарушениях функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).

В связи с ограниченностью данных в отношении безопасности и переносимости препарата у больных с умеренной степенью нарушения функции почек, перед применением оксалиплатина следует взвесить соотношение пользы и риска для больного. Терапия у данной категории больных может быть начата с рекомендованной дозы, под тщательным контролем функции почек. При легкой степени нарушения функции почек коррекция дозы оксалиплатина не требуется.

Другие особые случаи при приеме

Регулярно (1 раз в неделю), а также перед каждым введением Элоксатина следует проводить исследование показателей функции печени.

Противопоказания к применению

Миелосупрессия (число нейтрофилов - периферическая сенсорная невропатия с функциональными нарушениями до начала первого курса терапии;
- выраженные нарушения функции почек (КК - беременность;
- лактация (грудное вскармливание);
- повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Побочные действия

Определение частоты побочных реакций: очень часто (>1/10), часто (>1/100, 1/1000, 1/10 000,
Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения; часто - фебрильная нейтропения (включая 3-4 степень), сепсис на фоне нейтропении; редко - гемолитическая анемия, иммунная тромбоцитопения, гемолитический уремический синдром.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, стоматит, мукозит, боли в области желудка, запор, потеря аппетита, повышение уровня ЩФ, активности печеночных ферментов, содержания билирубина, ЛДГ; часто - диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, икота, желудочно-кишечное кровотечение; иногда - кишечная непроходимость; редко - колит, включая случаи псевдомембранозного колита.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто – периферическая сенсорная невропатия, нарушения чувствительности, головная боль, астения; часто - головокружение, менингизм, депрессия, бессонница; иногда - повышенная нервозность; редко - дизартрия. Нейротоксичность является дозолимитирующим фактором. Часто симптомы сенсорной невропатии провоцируются холодом. Длительность этих симптомов, которые обычно купируются в промежутке между курсами, увеличивается в зависимости от суммарной дозы оксалиплатина. Функциональные нарушения в виде затруднения выполнения точных движений являются возможными последствиями сенсорного повреждения. Риск функциональных нарушений при суммарной дозе около 850 мг/м2 (10 циклов) составляет около 10%, достигая 20% в случае суммарной дозы 1020 мг/м2 (12 циклов). После прекращения лечения в большинстве случаев степень тяжести неврологических симптомов уменьшается или они полностью купируются. У 3% больных через 3 года после окончания лечения наблюдались или устойчивые локальные парестезии умеренной интенсивности (2.3%), или парестезии, влияющие на функциональную активность (0.5%).

На фоне лечения оксалиплатином отмечены острые нейросенсорные проявления, которые обычно возникали в течение нескольких часов после введения препарата и чаще всего провоцировались воздействием холода. Они характеризовались преходящей парестезией, дизестезией или гипестезией, редко (1-2%) - острым синдромом гортанно-глоточной дизестезии. Последний проявлялся субъективным чувством дисфагии и одышки без объективных признаков респираторного дистресс-синдрома (цианоза или гипоксии), или же спазмом гортани, или бронхоспазмом (без стридора или свистящего дыхания). Также наблюдались такие явления, как спазм мышц челюсти, дизестезия языка, дизартрия и ощущение давления в грудной клетке. Обычно эти симптомы быстро купировались как без применения медикаментозной терапии, так и при введении антигистаминных и бронхолитических средств. Увеличение продолжительности инфузии при последующих циклах терапии оксалиплатином позволяет уменьшить частоту этого синдрома.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боли в спине; часто - артралгия, боли в костях.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель, одышка; часто - ринит, инфекции верхних дыхательных путей; редко - фиброз легких.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - боли за грудиной, носовые кровотечения, тромбофлебит глубоких вен, тромбоэмболия легочных артерий, артериальная гипертензия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - гематурия, дизурия; очень редко - острый канальцевый некроз, острый интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.

Дерматологические реакции: очень часто - алопеция, кожные высыпания; часто - шелушение кожи ладоней и стоп, эритематозные высыпания, повышенная потливость, нарушения со стороны ногтей.

Со стороны органов зрения и слуха: часто - конъюнктивит, нарушения зрения; редко - транзиторное снижение остроты зрения, выпадение полей зрения, снижение слуха, неврит слухового нерва, глухота.

Аллергические реакции: редко (при применении в виде монотерапии) или часто (в комбинации с 5-фторурацилом +/- кальция фолинат) могут наблюдаться бронхоспазм, ангионевротический отек, артериальная гипотензия, анафилактический шок. Часто отмечались случаи таких аллергических проявлений, как сыпь (в особенности крапивница), конъюнктивит или ринит.

Местные реакции: при экстравазации препарата - боль и воспалительные реакции в месте введения.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - гипокалиемия, нарушения содержания натрия и глюкозы в сыворотке крови; часто - повышение уровня креатинина.

Прочие: очень часто - повышение температуры тела, повышенная усталость, увеличение массы тела, нарушения вкуса.

Способ применения и дозы

Элоксатин® назначают только взрослым в виде в/в инфузий в течение 2-6 ч.

Гипергидратация при применении оксалиплатина не требуется. Если оксалиплатин применяется в комбинации с 5-фторурацилом, инфузия оксалиплатина должна предшествовать введению 5-фторурацила.

Для адъювантной терапии рака толстой кишки препарат вводят в дозе из расчета 85 мг/м2 1 раз в 2 недели в течение 12 циклов (6 мес).

Для лечения диссеминированного колоректального рака – из расчета 85 мг/м2 1 раз в 2 недели в виде монотерапии или в комбинации с 5-фторурацилом.

Для лечения рака яичников - по 85 мг/м2 1 раз в 2 недели в виде монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами.

Повторные введения оксалиплатина производят только при количестве нейтрофилов >1500/мкл и тромбоцитов >50 000/мкл.

При гематологических нарушениях (количество нейтрофилов
При развитии диареи 4 степени токсичности (по шкале ВОЗ), нейтропении 3-4 степени (количество нейтрофилов
Больным, у которых в ходе инфузий или в течение нескольких часов после 2-часовой инфузий развивается острая гортанно-глоточная дизестезия, следующую инфузию оксалиплатина следует проводить в течение 6 ч.

При появлении боли (как признака нейротоксичности) продолжительностью более чем 7 дней, последующая доза оксалиплатина должна быть снижена с 85 мг/м2 до 65 мг/м2 при терапии диссеминированного колоректального рака и рака яичников; и до 75 мг/м2 при адъювантной терапии колоректального рака.

При парестезии без функциональных нарушений, сохраняющейся до следующего цикла, последующая доза оксалиплатина должна быть снижена с 85 мг/м2 до 65 мг/м2 при терапии диссеминированного колоректального рака и рака яичников; и до 75 мг/м2 при адъювантной терапии колоректального рака.

При парестезии с функциональными нарушениями, сохраняющейся до следующего цикла, оксалиплатин должен быть отменен; при уменьшении выраженности симптомов нейротоксичности после отмены оксалиплатина можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.

При развитии стоматита и/или мукозитов 2 и более степени токсичности лечение оксалиплатином должно быть приостановлено до их купирования или снижения проявлений токсичности до 1 степени.

Данных по применению препарата у больных с тяжелой степенью нарушения функции почек нет. В связи с ограниченностью данных в отношении безопасности и переносимости препарата у больных с умеренной степенью нарушения функции почек, перед применением оксалиплатина следует взвесить соотношение пользы и риска для больного. Терапия у данной категории больных может быть начата с рекомендованной дозы, под тщательным контролем функции почек. При легкой степени нарушения функции почек коррекция дозы оксалиплатина не требуется.

Изменения режима дозирования у больных с печеночной недостаточностью легкой или умеренной степенью тяжести не требуется. Данных по применению оксалиплатина у больных с тяжелыми нарушениями функции печени нет.

Профиль безопасности оксалиплатина как средства монотерпии или при комбинации с 5-фторурацилом у пациентов в возрасте старше 65 лет аналогичен тому, который наблюдается у более молодых пациентов.

Правила приготовления и введения раствора

При приготовлении и при введении Элоксатина нельзя использовать иглы и другое оборудование, содержащие алюминий.

Не растворять и не разбавлять 0.9% раствором натрия хлорида и не смешивать с другими солевыми (щелочными) растворами или растворами, содержащими хлориды.

Для приготовления инфузионного раствора концентрат Элоксатина разбавляют в 250-500 мл 5% раствора декстрозы для получения концентрации не менее 0.2 мг/мл. Раствор для инфузий рекомендуется использовать сразу после приготовления. Инфузионный раствор остается стабильным в течение 24 ч при температуре от 2° до 8°С.

Раствор с признаками выпадения осадка подлежит уничтожению. Использовать можно только прозрачный раствор.

Раствор оксалиплатина не следует смешивать в одной и той же инфузионной системе с другими препаратами в особенности с 5-фторурацилом и кальция фолинатом. Препарат нельзя вводить неразбавленным.

Передозировка

Симптомы: в случае передозировки возможно усиление описанных побочных эффектов.

Лечение: тщательный контроль состояния пациента (в т.ч. гематологический контроль); проводят симптоматическую терапию. Антидот неизвестен.

Взаимодействия с другими препаратами

Cущественного изменения связывания оксалиплатина с белками плазмы крови in vitro при одновременном применении с эритромицином, салицилатами, гранисетроном, паклитакселом, натрия вальпроатом не отмечалось.

Фармацевтическое взаимодействие

Препарат несовместим с 0.9% раствором натрия хлорида и другими солевыми (щелочными) растворами или растворами, содержащими хлориды.

При взаимодействии с алюминием возможно образование осадка и снижение активности оксалиплатина.

Особые указания при приеме

Элоксатин® должен применяться только в специализированных отделениях онкологии и под наблюдением квалифицированного врача-онколога. Во время лечения оксалиплатином требуется постоянно контролировать состояние пациента для выявления возможных токсических эффектов.

Регулярно (1 раз в неделю), а также перед каждым введением Элоксатина следует проводить исследование периферической крови, показателей функции печени и почек.

Перед началом каждого введения и в ходе лечения следует проводить неврологическое обследование для выявления возможных симптомов нейротоксичности.

Пациентов следует проинформировать о возможности устойчивых симптомов периферической сенсорной невропатии после окончания курса лечения. Локальные умеренные парестезии с функциональными нарушениями могут держаться до 3 лет после окончания лечения по схеме адъювантного применения препарата.

При появлении респираторных симптомов (сухой кашель, диспноэ, хрипы или выявление легочных инфильтратов при рентгенологическом исследовании), лечение оксалиплатином следует приостановить до исключения наличия интерстициального пневмонита.

Такие симптомы как дегидратация, паралитический илеус, непроходимость кишечника, гипокалиемия, метаболический ацидоз и почечная недостаточность могут быть обусловлены выраженной диареей или рвотой, особенно при применении оксалиплатина в комбинации с 5-фторурацилом.

Больных с аллергическими реакциями на другие соединения платины в анамнезе следует контролировать на наличие аллергических симптомов. В случае реакции на оксалиплатин, подобной анафилактической, инфузию следует немедленно прервать и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Дальнейшее применение оксалиплатина в случае развития аллергических реакций противопоказано.

При экстравазации инфузию следует немедленно прекратить и начать местное симптоматическое лечение. Оставшуюся дозу препарата следует ввести в другую вену.

При использовании препарата должны соблюдаться все обычные инструкции, принятые для применения цитотоксических препаратов. При попадании порошка Элоксатина, его концентрата или раствора для инфузии на кожу или слизистые оболочки, следует немедленно и тщательно смыть его водой.

Условия хранения

Список Б.: В защищенном от света месте, при температуре не выше 30 °C. Не замораживать.

Срок годности

Принадлежность к ATX-классификации:

** Справочник лекарств предназначен исключительно для ознакомительных целей. Для получения более полной информации просим Вас обращаться к аннотации производителя. Не занимайтесь самолечением; перед началом применения препарата Элоксатин Вы должны обратиться к врачу. EUROLAB не несет ответственности за последствия, вызванные использованием размещенной на портале информации. Любая информация на сайте не заменяет консультации врача и не может служить гарантией положительного эффекта лекарственного средства.

Вас интересует препарат Элоксатин? Вы хотите узнать более детальную информацию или же Вам необходим осмотр врача? Или же Вам необходим осмотр? Вы можете записаться на прием к доктору – клиника Euro lab всегда к Вашим услугам! Лучшие врачи осмотрят Вас, проконсультируют, окажут необходимую помощь и поставят диагноз. Вы также можете вызвать врача на дом . Клиника Euro lab открыта для Вас круглосуточно.

** Внимание! Информация, представленная в данном справочнике лекарств, предназначена для медицинских специалистов и не должна являться основанием для самолечения. Описание препарата Элоксатин приведено для ознакомления и не предназначено для назначения лечения без участия врача. Пациентам необходима консультация специалиста!

Если Вас интересуют еще какие-нибудь лекарственные средства и медикаменты, их описания и инструкции по применению, информация о составе и форме выпуска, показания к применению и побочные эффекты, способы применения, цены и отзывы о лекарственных препаратах или же у Вас есть какие-либо другие вопросы и предложения – напишите нам , мы обязательно постараемся Вам помочь.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий - 1 фл. оксалиплатин - 50 мг - 100 мг - 200 мг вспомогательные вещества: вода для инъекций во флаконах стеклянных по 10, 20 или 40 мл (концентрация 5 мг/мл); в упаковках контурных ячейковых 1 флакон; в пачке картонной 1 упаковка.

Показания к применению Элоксатин

адъювантная терапия колоректального рака III стадии (C по Дьюку) после радикальной резекции первичной опухоли, в комбинации с 5-фторурацилом/фолиниевой кислотой; диссеминированный колоректальный рак в качестве монотерапии или комбинированной терапии в комбинации с 5-фторурацилом/фолиниевой кислотой; рак яичников в качестве 2-й линии терапии.

Противопоказания к применению Элоксатин

повышенная чувствительность к оксалиплатину или другим составным частям препарата; миелосупрессия (число нейтрофилов

Элоксатин Применение при беременности и детям

Противопоказано при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Лекарственное взаимодействие

Существенного изменения связывания оксалиплатина с белками плазмы in vitro при одновременном применении с эритромицином, салицилатами, гранисетроном, паклитакселом и вальпроатом натрия не наблюдалось. При взаимодействии с алюминием возможно образование осадка и снижение активности оксалиплатина. Фармацевтически не совместим с 0,9% раствором натрия хлорида и другими солевыми (щелочными) растворами или растворами, содержащими хлориды.

Дозировка Элоксатин

В/в капельно в виде 2-6-часовых инфузий (оксалиплатин применяется только у взрослых). Гипергидратации при применении оксалиплатина не требуется. Если оксалиплатин применяется в комбинации с 5-фторурацилом, инфузия оксалиплатина должна предшествовать введению 5-фторурацила. Адъювантная терапия колоректального рака: по 85 мг/м2 1 раз в 2 нед в течение 12 циклов (6 мес). Лечение диссеминированного колоректального рака: по 85 мг/м2 1 раз в 2 нед в качестве монотерапии или в комбинации с 5-фторурацилом. Лечение рака яичников: по 85 мг/м2 1 раз в 2 нед в качестве монотерапии или в комбинации c другими химиотерапевтическими препаратами. Повторные введения оксалиплатина производят только при количестве нейтрофилов >1500/мкл и тромбоцитов >50000/мкл. Рекомендации по коррекции дозы и режима введения оксалиплатина. В случае гематологических нарушений (количество нейтрофилов

ЭЛОКСАТИН® (ELOXATINE®) oxaliplatin Представительство:САНОФИ-АВЕНТИС Владелец регистрационного удостоверения:SANOFI-WINTHROP INDUSTRIE, код ATX: L01XA03

Форма выпуска, состав и упаковка

Порошок для приготовления раствора для инфузий в виде лиофилизированного порошка или лепешки белого или почти белого цвета.

1 фл. оксалиплатин 50 мг -"- 100 мг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат.

Флаконы бесцветного стекла (1) - пачки картонные.

Клинико-фармакологическая группа:

Противоопухолевый препарат

Регистрационные №№:

• порошок д/пригот. р-ра д/инф. 50 мг: фл. 1 шт. - П №014616/01-2002, 17.12.02
• порошок д/пригот. р-ра д/инф. 100 мг: фл. 1 шт. - П №014616/01-2002, 17.12.02

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат, производное платины, в молекулярной структуре которого атом платины образует комплекс с оксалатом и 1,2-диаминоциклогексаном. Элоксатин проявляет широкий спектр цитотоксического действия., а также проявляет активность in vitro и in vivo на различных моделях опухолей , устойчивых к цисплатину.

Механизм действия обусловлен взаимодействием Элоксатина с ДНК путем образования меж- и внутриспиральных мостиков и подавлением синтеза ДНК.

Фармакокинетика

Распределение и метаболизм

In vivo оксалиплатин активно биотрансформируется и не выявляется в плазме уже к концу 2-часового введения в дозе 85 мг/м2, при этом 15% введенной дозы находится в крови, а остальные 85% быстро распределяются по тканям (или выводятся с мочой). Платина связывается с альбумином плазмы.

Выведение

Выводится с мочой в течение первых 48 ч. К пятому дню около 54% всей дозы обнаруживается в моче и менее 3% - в кале.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Значительное снижение клиренса с 17.55±2.18 л/ч до 9.95±1.91 л/ч наблюдалось при почечной недостаточности вместе со статистически значимым уменьшением Vd с 330±40.9 до 241±36.1 л. Влияние тяжелой почечной недостаточности на клиренс платины не изучено.

Показания

Адъювантная терапия колоректального рака III стадии (С по Дьюку) после радикальной резекции первичной опухоли в комбинации с 5-фторурацилом/фолиниевой кислотой;

Диссеминированный колоректальный рак в виде монотерапии или комбинированной терапии в комбинации с 5-фторурацилом/фолиниевой кислотой;

Рак яичников (в качестве второй линии терапии).

Режим дозирования

Элоксатин назначают только взрослым в виде в/в инфузий в течение 2-6 ч.

Гипергидратация при применении оксалиплатина не требуется. Если оксалиплатин применяется в комбинации с 5-фторурацилом, инфузия оксалиплатина должна предшествовать введению 5-фторурацила.

Для адъювантной терапии колоректального рака препарат вводят в дозе из расчета 85 мг/м2 1 раз в 2 недели в течение 12 циклов (6 мес).

Для лечения диссеминированного колоректалъного рака - из расчета 85 мг/ м2 1 раз в 2 недели в виде монотерапии или в комбинации с 5-фторурацилом.

Для лечения рака яичников - по 85 мг/м2 1 раз в 2 недели в виде монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами.

Повторные введения оксалиплатина производят только при количестве нейтрофилов >1500/мкл и тромбоцитов >50000/мкл.

При гематологических нарушениях (количество нейтрофилов <1500/мкл и/или тромбоцитов <50000/мкл) проведение следующего курса откладывают до восстановления лабораторных показателей.

При развитии диареи 4 степени токсичности (по шкале ВОЗ), нейтропении 3-4 степени (количество нейтрофилов <1000/мкл), тромбоцитопении 3-4 степени (количество тромбоцитов <50000/мкл) доза оксалиплатина при последующих введениях должна быть снижена с 85 мг/м2 до 65 мг/м2 при терапии диссеминированного колоректального рака и рака яичников; и до 75 мг/м2 при адъювантной терапии колоректального рака в дополнение к обычному снижению дозы 5-фторурацила в случае их комбинированного применения.

Больным, у которых в ходе инфузий или в течение нескольких часов после 2-часовой инфузий развивается острая гортанно-глоточная дизестезия, следующую инфузию оксалиплатина следует проводить в течение 6 ч.

При появлении боли (как признака нейротоксичности) продолжительностью более чем 7 дней, последующая доза оксалиплатина должна быть снижена с 85 мг/м2 до 65 мг/м2 при терапии диссеминированного колоректального рака и рака яичников; и до 75 мг/м2 при адъювантной терапии колоректального рака.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - боли за грудиной, тромбофлебит глубоких вен, тромбоэмболия легочных артерий.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - гематурия, дизурия.

Дерматологические реакции: очень часто - алопеция , кожные высыпания; часто - шелушение кожи ладоней и стоп, эритематозные высыпания, повышенная потливость , нарушения со стороны ногтей.

Со стороны органов зрения и слуха: часто - конъюктивит, нарушения зрения; редко - транзиторное снижение остроты зрения, выпадение полей зрения, снижение слуха, неврит слухового нерва

Аллергические реакции: редко (при применении в виде монотерапии) или часто (в комбинации с 5-фторурацилом +/- кальция фолинат) могут наблюдаться бронхоспазм, ангионевротический отек , артериальная гипотензия, анафилактический шок. Часто отмечались случаи таких аллергических проявлений, как сыпь (в особенности крапивница), конъюнктивит или ринит.

Местные реакции: при экстравазации препарата - боль и воспалительные реакции в месте введения.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - гипокалиемия, нарушения содержания натрия и глюкозы в сыворотке крови; часто - повышение уровня креатинина.

Прочие: очень часто - повышение температуры тела, повышенная усталость, повышение массы тела, нарушения вкуса.

Противопоказания

Миелосупрессия до начала первого курса терапии при уровне нейтрофилов менее 2000/мкл и/или тромбоцитов менее 100 000/мкл;

Периферическая сенсорная невропатия до начала первого курса терапии;

Выраженные нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);

Беременность;

Лактация (грудное вскармливание);

Повышенная чувствительность к оксалиплатину.

Беременность и лактация

Элоксатин противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины и мужчины детородного возраста на фоне применения препарата должны использовать надежные методы контрацепции.

Особые указания

Элоксатин должен применяться только в специализированных отделениях онкологии и под наблюдением квалифицированного врача-онколога.

Регулярно (1 раз в неделю), а также перед каждым введением Элоксатина следует проводить исследование периферической крови, показателей функции печени и почек. При гематологических нарушениях (лейкоциты менее 2000/мкл или тромбоциты менее 50 000/мкл) назначение следующего курса задерживают до восстановления показателей.

Перед началом каждого введения и в ходе лечения следует проводить неврологическое обследование.

При появлении респираторных симптомов (сухой кашель, диспноэ, хрипы или выявление легочных инфильтратов при рентгенологическом исследовании), лечение оксалиплатином следует приостановить до исключения наличия интерстициального пневмонита.

Такие симптомы как дегидратация, паралитический илеус, непроходимость кишечника, гипокалиемия, метаболический ацидоз и почечная недостаточность могут быть обусловлены выраженной диареей или рвотой, особенно при применении оксалиплатина в комбинации с 5-фторурацилом.

Больных с аллергическими реакциями на другие соединения платины в анамнезе следует контролировать на наличие аллергических симптомов. В случае реакции на оксалиплатин, подобной анафилактической, инфузию следует немедленно прервать и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Дальнейшее применение оксалиплатина в случае развития аллергических реакций противопоказано.

При экстравазации инфузию следует немедленно прекратить и начать местное симптоматическое лечение. Оставшуюся дозу препарата следует ввести в другую вену.

При использовании препарата должны соблюдаться все обычные инструкции, принятые для применения цитотоксических препаратов. При попадании порошка Элоксатина, его концентрата или раствора для инфузии на кожу или слизистые оболочки, следует немедленно и тщательно смыть его водой.

Передозировка

Симптомы: в случае передозировки возможно усиление описанных побочных эффектов.

Лечение: тщательный контроль состояния пациента (в т.ч. гематологический контроль); проводят симптоматическую терапию. Антидот неизвестен.

Лекарственное взаимодействие

Cущественного изменения связывания оксалиплатина с белками плазмы крови при одновременном применении с эритромицином, салицилатами, гранисетроном, паклитакселом, натрия вальпроатом не отмечалось.